維生素D3類(lèi)似物治療白癜風(fēng)分子生物學(xué)機(jī)制及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

閔一果 黃永華

維生素D3類(lèi)似物治療白癜風(fēng)分子生物學(xué)機(jī)制及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

閔一果①黃永華②

維生素D3活性代謝產(chǎn)物1，25(OH)2D3及其類(lèi)似物通過(guò)維生素D受體(VDR)發(fā)揮對(duì)表皮黑素單位的保護(hù)作用。近年來(lái)研究表明，維生素D3類(lèi)似物單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用紫外線或皮質(zhì)類(lèi)固醇激素可以提高白癜風(fēng)皮損的復(fù)色。因此，進(jìn)一步了解維生素D3類(lèi)似物在白癜風(fēng)復(fù)色中的作用機(jī)制，研制新的、高效的維生素D3類(lèi)似物，對(duì)白癜風(fēng)的治療具有重要意義。

維生素D3； 白癜風(fēng)； 分子生物學(xué)

白癜風(fēng)是皮膚科常見(jiàn)的一種獲得性色素脫失性皮膚病。發(fā)病率約為0.1%~2%，其發(fā)病率無(wú)性別差異。確切的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，可能與遺傳、神經(jīng)、精神、自身免疫等多種因素有關(guān)。目前，白癜風(fēng)的治療尚無(wú)特效療法，個(gè)體對(duì)不同療法的療效差異很大，往往療程較長(zhǎng)且易出現(xiàn)不良反應(yīng)。近年來(lái)，有不少研究表明應(yīng)用維生素D3類(lèi)似物如卡泊三醇、他卡西醇在白癜風(fēng)復(fù)色中取得了較好的療效?，F(xiàn)將維生素D3類(lèi)似物治療白癜風(fēng)的研究現(xiàn)狀總結(jié)如下。

1 維生素D受體及其功能單位

維生素D3類(lèi)似物通過(guò)維生素D受體(VDR)調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的功能。維生素D受體可分為細(xì)胞核受體和細(xì)胞膜受體，屬于類(lèi)固醇激素/甲狀腺受體超家族的成員[1]。維生素D3及其類(lèi)似物可與細(xì)胞內(nèi)維生素D受體結(jié)合發(fā)揮基因效應(yīng)[2]：與VDRE(維生素D反應(yīng)元件)結(jié)合上調(diào)某些基因的表達(dá)，如骨鈣蛋白、RANKL基因；與nVDRE(負(fù)調(diào)節(jié)維生素D反應(yīng)元件)結(jié)合下調(diào)某些基因的表達(dá)，如甲狀旁腺素(PTH)和甲狀旁腺相關(guān)蛋白(PTHrP)。亦可通過(guò)與膜維生素D受體結(jié)合快速激活Ca2+通道、蛋白酶C、絲裂原活化蛋白激酶通路等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮非基因調(diào)節(jié)機(jī)制[3]。在分子水平上，1，25(OH)2D3及其合成類(lèi)似物主要靠轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)協(xié)調(diào)各種細(xì)胞的功能，該過(guò)程依賴VDR的存在。

2 維生素D3類(lèi)似物治療白癜風(fēng)的分子生物學(xué)機(jī)制

早期有學(xué)者報(bào)道2例銀屑病患者在采用局部外用卡泊三醇聯(lián)合光療后出現(xiàn)色素沉著現(xiàn)象，此現(xiàn)象給了臨床皮膚科醫(yī)師重要的提示，維生素D3可能與黑色素合成有關(guān)。早期有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，維生素D3化合物對(duì)于動(dòng)物和人的正常黑素細(xì)胞及黑素瘤細(xì)胞都具有促進(jìn)分化并刺激酪氨酸酶活化的作用。有研究表明，維生素D3作用于體外培養(yǎng)的正常人黑素細(xì)胞，可促進(jìn)其增殖、使酪氨酸酶活性和黑素含量增加，并且能使DBA/2J小鼠耳廓表皮的多巴陽(yáng)性黑素細(xì)胞增多且與低劑量UVB有協(xié)同效應(yīng)[4]。早期有研究發(fā)現(xiàn)，用含維生素D3的飼料喂養(yǎng)的大鼠相比缺乏維生素D3的大鼠，經(jīng)0.1 J/cm2，290~320 nm的UV照射后，皮膚酪氨酸酶活性顯著增高。1，25(OH)2D3可以刺激大鼠NCC-/melb4細(xì)胞系(由神經(jīng)嵴細(xì)胞分化而來(lái)的不成熟的黑素細(xì)胞)的分化和成熟，提示維生素D3有調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的成熟及促進(jìn)黑素生成的作用。Watabe等[5]研究也發(fā)現(xiàn)，1，25(OH)2D3可以誘導(dǎo)小鼠前黑素細(xì)胞的分化，并刺激內(nèi)皮素B受體的表達(dá)。目前研究認(rèn)為，維生素D3主要靠調(diào)節(jié)內(nèi)皮素3(ET-3)和干細(xì)胞因子(SCF)及其受體c-kit蛋白，即SCF/c-kit信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)調(diào)節(jié)黑色素的生成[6]。VDR配體可以影響樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)的成熟及分化、遷移、抑制T細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)以及一些炎癥因子的表達(dá)，從而抑制白癜風(fēng)皮損處異常的免疫反應(yīng)。Yamanaka等[7]研究發(fā)現(xiàn)，1，25(OH)2D3和他卡西醇可以通過(guò)抑制T細(xì)胞皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原CLA的表達(dá)而抑制皮膚CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。有研究證實(shí)1，25(OH)2D3可以抑制DCs的分化、成熟及活化，減少I(mǎi)L-12的產(chǎn)生，提高IL-10的水平，這些最終都可影響T細(xì)胞的活化。有學(xué)者證明白癜風(fēng)皮損區(qū)黑素細(xì)胞存在鈣離子吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。維生素D3可以調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞、人角質(zhì)形成細(xì)胞、肝細(xì)胞和小鼠B16黑色素瘤細(xì)胞的鈣通量，增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平[2]。另外，一項(xiàng)對(duì)HaCaT角質(zhì)形成細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究表明，1，25(OH)2D3具有保護(hù)細(xì)胞抵抗H2O2產(chǎn)生的細(xì)胞毒性和紫外線造成細(xì)胞損傷的作用，由此可以推測(cè)維生素D3類(lèi)似物使白癜風(fēng)皮損復(fù)色的機(jī)制之一是其抗氧化的特性及其調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ROS水平。

3 維生素D3類(lèi)似物治療白癜風(fēng)的臨床應(yīng)用

3.1 維生素D3類(lèi)似物單一療法 Ameen等[8]對(duì)26例白癜風(fēng)患者皮損處局部外用卡泊三醇軟膏(50 μg/g)，2次/d，有4例患者同時(shí)每周3次接受PUVA治療，當(dāng)原皮損處已完全出現(xiàn)色素沉著以及使用3個(gè)月后無(wú)任何色素沉著者均停止用藥，結(jié)果包括面部在內(nèi)的所有皮損用藥后耐受性均良好，無(wú)明顯副作用，療效較好。由此作者提出，外用卡泊三醇可作為泛發(fā)型或?qū)UVA及糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差的白癜風(fēng)患者的一線治療方法。有學(xué)者用卡泊三醇軟膏治療18例年齡<12歲的局限性兒童白癜風(fēng)患者，經(jīng)過(guò)4~6個(gè)月治療，有效率達(dá)77.8%。作者認(rèn)為卡泊三醇對(duì)于治療兒童白癜風(fēng)與皮質(zhì)類(lèi)固醇激素和PUVA相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)。然而，有學(xué)者分別采用氯倍他索軟膏和卡泊三醇軟膏治療局限性白癜風(fēng)患者(<10%受累體表面積)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯倍他索治療組較卡泊三醇組可更有效減輕皮損。雖然結(jié)果更傾向于氯倍他索軟膏單一療法，但是他們的研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，與長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、繼發(fā)感染等副作用相比，卡泊三醇具有更好的耐受性，可以長(zhǎng)期使用。目前，外用維生素D3類(lèi)似物單一療法唯一被報(bào)道的副作用是皮膚刺激反應(yīng)[6]。

3.2 維生素D3類(lèi)似物聯(lián)合PUVA Ermis等[9]對(duì)27例成人泛發(fā)型白癜風(fēng)患者進(jìn)行了隨機(jī)雙盲自身對(duì)照研究，選擇大小及部位相似的對(duì)稱性皮損，分別外用卡泊三醇(50 μg/g)和安慰劑，1 h后照射PUVA，2次/周，共治療兩個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡泊三醇聯(lián)合PUVA在治療初期有效率達(dá)81%，治療結(jié)束時(shí)有效率為63%，明顯高于安慰劑組的7%和15%，并且在聯(lián)合卡泊三醇后，可以縮短PUVA的照射時(shí)間和劑量，從而減少PUVA長(zhǎng)期照射后引起的副作用。Yalcin等[10]采用0.005%卡泊三醇軟膏2次/d聯(lián)合PUVA 3次/周治療21例單獨(dú)應(yīng)用PUVA治療有抵抗的成人泛發(fā)型白癜風(fēng)患者，經(jīng)過(guò)5個(gè)月的治療，29%的患者所有皮損部位復(fù)色均達(dá)到可接受的美容效果，并且副作用溫和可耐受。然而，亦有與之相反的結(jié)論認(rèn)為，卡泊三醇聯(lián)合PUVA在治療兒童及成人泛發(fā)型白癜風(fēng)患者與單一應(yīng)用PUVA相比，在治療結(jié)束時(shí)療效無(wú)顯著性差異。

3.3 維生素D3類(lèi)似物聯(lián)合NB-UVB 目前，NB-UVB已部分替代PUVA治療白癜風(fēng)等皮膚病。與PUVA相比，NBUVB有毒性小、無(wú)光接觸變態(tài)反應(yīng)、長(zhǎng)期照射無(wú)光過(guò)度角化、色素恢復(fù)比較一致等優(yōu)點(diǎn)。國(guó)外有報(bào)道證實(shí)，卡泊三醇聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)比單獨(dú)應(yīng)用NB-BUV更安全有效，并且起效更快，花費(fèi)更少。Goktas等[11]對(duì)24例泛發(fā)型白癜風(fēng)患者進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究，患者雙側(cè)肢體均照射N(xiāo)BUVB 3次/周，右側(cè)肢體聯(lián)合卡泊三醇軟膏2次/d外涂，經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療后，卡泊三醇聯(lián)合NB-UVB治療的平均反應(yīng)率為(51.0±19.6)%，明顯高于單獨(dú)照射N(xiāo)U-UVB的平均反應(yīng)率(39.0±18.9%)；聯(lián)合療法中NB-UVB累積劑量中位數(shù)為6345 mJ/cm2，顯著少于單獨(dú)照射N(xiāo)B-UVB的累積劑量中位數(shù)8867.5 mJ/cm2。同樣，Leone等[12]采用NB-UVB聯(lián)合他卡西醇軟膏外涂治療32例泛發(fā)型白癜風(fēng)患者，發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合療法比起單獨(dú)應(yīng)用NB-UBV，可顯著提高白癜風(fēng)皮損的復(fù)色范圍。然而，Hartmann等[13]對(duì)比了NB-UVB、BB-UVB及卡泊三醇的療效，發(fā)現(xiàn)NB-UVB效果優(yōu)于BB-UVB，但是不管單獨(dú)應(yīng)用NB-UVB還是同時(shí)聯(lián)合卡泊三醇，療效都無(wú)顯著性差異。

3.4 維生素D3類(lèi)似物聯(lián)合308-nm準(zhǔn)分子激光 308 nm準(zhǔn)分子激光即為氯化氙(XeCL)準(zhǔn)分子激光，它與311-nm NB-UVB在波長(zhǎng)上很相近，但光學(xué)特性明顯不同。前者具有單色性、相干性、方向性及高亮度，后者則不具備這些特征。308-nm準(zhǔn)分子激光采用光斑治療，可選擇高效性的治療白斑，特別是小面積和不規(guī)則形狀的白斑，增加病變部位治療劑量，避免損傷周?chē)恼Ｆつw，從而削弱了紫外線在表皮的累積效應(yīng)，在一定程度上降低了光療的不良反應(yīng)(如光老化、皮膚腫瘤的危險(xiǎn)性)。目前認(rèn)為準(zhǔn)分子激光較NB-UVB更為有效，而且復(fù)色速度更快[14]。Lu-Yan等[15]選擇對(duì)稱性皮損進(jìn)行了一項(xiàng)單盲臨床對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)選擇一側(cè)外用他卡西醇軟膏，另一側(cè)使用安慰劑，所有皮損1次/周照射308-nm準(zhǔn)分子激光，治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)他卡西醇聯(lián)合308-nm準(zhǔn)分子激光組完全復(fù)色率為25.7%，顯著高于安慰劑組的5.7%，但總有效率無(wú)顯著性差異。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)外用他卡西醇聯(lián)合療法組可以顯著降低激光的總劑量和皮損最初復(fù)色激發(fā)曝光量。與Lu-Yan等不同，Goldinger等[16]采用308-nm準(zhǔn)分子激光3次/周聯(lián)合卡泊三醇2次/d治療泛發(fā)型白癜風(fēng)，結(jié)果顯示這種聯(lián)合療法對(duì)于提高療效無(wú)顯著作用。

3.5 維生素D3類(lèi)似物聯(lián)合自然日光 Katayama等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)，受試者為成人泛發(fā)型白癜風(fēng)患者，其中大多數(shù)對(duì)之前的PUVA或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有抵抗。治療方法采用每天局部應(yīng)用他卡西醇軟膏外涂，并在1 d內(nèi)進(jìn)行自然日光照射30 min，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，發(fā)現(xiàn)40%的患者獲得了相當(dāng)不錯(cuò)的臨床治療反應(yīng)，并且病程<5年的患者臨床效果較病程>5年者更為顯著。同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)他卡西醇聯(lián)合日光照射可以引起體外培養(yǎng)黑素細(xì)胞的c-kit mRNA表達(dá)上調(diào)。同樣，Sarma等[18]報(bào)道卡泊三醇聯(lián)合自然日光照射治療兒童白癜風(fēng)患者亦取得令人鼓舞的療效，并且可以使那些先前外用糖皮質(zhì)激素治療有抵抗的兒童患者的總有效治療面積平均提高41.57%。

3.6 維生素D3類(lèi)似物聯(lián)合皮質(zhì)類(lèi)固醇激素 Travis等[19]使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素聯(lián)合卡泊三烯治療12例兒童白癜風(fēng)患者，清晨局部外用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素藥膏，晚上外涂卡泊三烯軟膏，經(jīng)治療后有83%的患者獲得顯著療效，其中有4例患者先前是單獨(dú)外用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素類(lèi)藥物治療無(wú)效的。其中眼瞼部位和面部皮膚效果最好，所有的患者都未產(chǎn)生明顯副作用。Kumaran等[20]采用倍他米松聯(lián)合卡泊三醇治療局限型白癜風(fēng)患者(<5%受累體表面積)，雖然研究發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)合療法與單獨(dú)應(yīng)用兩者在最后皮損的復(fù)色面積中無(wú)顯著性差異，但卻證實(shí)了這種聯(lián)合療法與單獨(dú)應(yīng)用兩種藥物相比，具有起效更快，療效更穩(wěn)定及副作用更少的優(yōu)點(diǎn)。

近年來(lái)，維生素D3類(lèi)似物與白癜風(fēng)皮損復(fù)色機(jī)制的相關(guān)研究已取得較大進(jìn)展。然而，雖然有數(shù)據(jù)表明維生素D3對(duì)人和動(dòng)物的黑素細(xì)胞具有促進(jìn)黑素生成及調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用，但是目前仍沒(méi)有一致的證據(jù)來(lái)支持維生素D3類(lèi)似物治療白癜風(fēng)具有顯著療效。因此，進(jìn)一步探討白癜風(fēng)黑色素恢復(fù)的機(jī)制以及維生素D3類(lèi)似物聯(lián)合不同形式的UV和皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療白癜風(fēng)的獨(dú)立機(jī)制和協(xié)同效應(yīng)將為治療提供新的視野。此外，研制新的、高效的維生素D3類(lèi)似物，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)的優(yōu)化設(shè)計(jì)對(duì)于更深入地探討維生素D3類(lèi)似物對(duì)白癜風(fēng)的治療也具有重要意義。

[1] Uitterlinden A G， Fang Y， Van Meurs J B， et al. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms[J]. Gene，2004，338(2):143-156.

[2] Birlea S A， Costin G E， Norris D A. Cellular and molecular mechanisms involved in the action of vitamin D analogs targeting vitiligo depigmentation[J]. Curr Drug Targets，2008，9(4):345-359.

[3] Brown A J. Mechanisms for the selective actions of vitamin D analogues[J]. CurrPharm Des，2000，6(7):701-716.

[4] Goldinger S M， Dummer R， Schmid P，et al. Combination of 308-nm xenon chloride excimer laser and topical calcipotriol in vitiligo[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol，2007，21(4):504-508.

[5] Watabe H， Soma Y， Kawa Y， et al. Differentiation of murine melanocyte precursors induced by 1，25-dihydroxyvitamin D3is associated with the stimulation of endothelin B receptor expression[J]. Invest Dermatol，2002，119(3):583-589.

[6] Birlea S A， Costin G E， Norris D A. New insights on therapy with vitamin D analogs targeting the intracellular pathways that control repigmentation in human vitiligo[J]. Med Res Rev，2009，29(3):514-546.

[7] Yamanaka K I， Kakeda M， Kitagawa H， et al. 1，24-Dihydroxyvitamin D(3) (tacalcitol) prevents skin T-cell infiltration[J]. Br J Dermatol，2010，16(6):1206-1215.

[8] Ameen M， Exarchou V， Chu A C. Topical calcipotriol as monotherapy and in combination with psoralen plus ultraviolet A in the treatment of vitiligo[J]. Br J Dermatol，2001，145(3):476-479.

[9] Ermis O， Alpsoy E， Cetin L， et al. Is the efficacy of psoralen plus ultraviolet A therapy for vitiligo enhanced by concurrent topical calcipotriol A placebo-controlled double-blind study[J]. Br J Dermatol，2001，145(1):472-475.

[10] Yalcin B， Sahin S， Bukulmez G， et al. Experience with calcipotriol as adjunctive treatment for vitiligo in patients who do not respond to PUVA alone: A preliminary study[J]. J Am Acad Dermatol，2001，44(1):634-637.

[11] Goktas E O， Aydin F， Senturk N， et al. Combination of narrow band UVB and topical calcipotriol for the treatment of vitiligo[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol，2006，20(1):553-557.

[12] Leone G， Pacifico A， Iacovelli P， et al. Tacalcitol and narrow-band phototherapy in patients with vitiligo[J]. Clin Exp Dermatol，2006，31(1):200-205.

[13] Hartmann A， Lurz C， Hamm H，et al. Narrow-band UVB 311 nm vs. broadband UVB therapy in combination with topical calcipotriol vs. placebo in vitiligo[J]. Int J Dermatol，2005，44(1):736-742.

[14] Casacci M， Thomas P， Pacifico A， et al. Comparison between 308-nm monochromatic excimer light and narrowband UVB phototherapy(311-313 nm) in the treatment of vitiligo-a multicentre controlled study[J]. Eur Acad Dermatol Venereol，2007，21(7):956-963.

[15] Lu-Yan T， Wen-Wen F， Lei-Hong X， et al. Topical tacalcitol and 308-nm monochromatic excimer light: A synergistic combination for the treatment of vitiligo[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed，2006，22(1):310-314.

[16] Goldinger S M， Dummer R， Schmid P， et al. Combination of 308-nm xenon chloride excimer laser and topical calcipotriol in vitiligo[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol，2007，21(1):504-508.

[17] Katayama I， Ashida M， Maeda A， et al. Open trial of topical tacalcitol [1 alpha 24(OH)2D3] and solar irradiation for vitiligo vulgaris: Upregulation of c-Kit mRNA by cultured melanocytes[J]. Eur J Dermatol，2003，13(1):372-376.

[18] Sarma N， Singh A K. Topical calcipotriol in childhood vitiligo: An Indian experience[J]. Int J Dermatol，2004，43(1):856-859.

[19] Travis L， Silverberg N B. Calcipotriene and corticosteroid combination therapy for vitiligo[J]. Pediatr Dermatol，2004，21(1):495-498.

[20] Kumaran M S， Kaur I， Kumar B. Effect of topical calcipotriol，betamethasone dipropionate and their combination in the treatment of localized vitiligo[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol，2006，20(1):269-273.

The Molecular Biology Mechanism and Application status of Vitamin D3Analogs for The Treatment of Vitiligo

/MIN Yi-guo， HUANG Yong-hua.

The active metabolite of vitamin D3[1，25(OH)2D3] and its analogs exert protective roles through its receptor (VDR). A number of studies have recently reported that the treatment with vitamin D compounds or their combination with ultraviolet light or corticosteroids enhances repigmentation in vitiligo. Therefore， to further understand the mechanism of vitamin D3analogs in repigmentation of vitiligo， design a new and highperformance vitamin D3analogs may be substantially beneficial for the effective treatment of vitiligo.

Vitamin D3; Vitiligo; Molecular biology

Kiang Wu Hospital， Macau 000， China

//Medical Innovation of China，2012，9(24):162-164

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.103

①澳門(mén)鏡湖醫(yī)院 澳門(mén) 000

②暨南大學(xué)第四附屬醫(yī)院

黃永華

2012-06-19) (本文編輯：郎威)