甲狀腺功能亢進癥藥物治療研究進展

湯錦萍

甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)是常見的內分泌疾病，主要由Graves病引起，以20～50歲中青年女性多見。治療甲亢的主要方法包括抗甲狀腺藥物、131I及手術治療。這3種治療方法各存在不足：甲亢藥物治療療程長，緩解率低；131I治療可能出現(xiàn)永久性甲減[1]；手術治療如治療不充分可致甲亢持續(xù)存在或復發(fā)，反之則可出現(xiàn)甲減。因此，在選擇治療方法時要充分考慮上述方法的適應證、禁忌證及相關因素的影響，并對治療前后進行評估，綜合考慮選擇適當?shù)闹委煼椒ā?/p>

藥物治療仍是當前治療甲亢的最基本方法。常用抗甲狀腺藥物主要有硫脲類和咪唑類兩類。硫脲類包括甲硫氧嘧啶(MTU)及丙硫氧嘧啶(PTU)，后者包括甲巰咪唑(MMI，亦稱他巴唑)和卡比馬唑(CMZ，亦稱甲亢平)，其中以MMI、PTU和CMZ在臨床中較為常用。CMZ的作用效果與不良反應與MMI相似，主要是因為其在體內主要通過水解游離出MMI而發(fā)揮作用。

1 作用機制

1.1 抗甲狀腺作用 抗甲狀腺藥物可抑制甲狀腺激素的合成，但對已經合成的甲狀腺激素無影響。甲狀腺過氧化酶(TPO)的催化作用在甲狀腺激素的生物合成過程中具有非常重要作用?？辜谞钕偎幬镏饕ㄟ^抑制甲狀腺內的過氧化酶系統(tǒng)，阻斷濃集在甲狀腺的離子碘氧化成活性碘，從而使酪氨酸不能被碘化，同時阻礙碘化酪氨酸的縮合繼而抑制T4和T3的合成，發(fā)揮抗甲狀腺作用。

1.2 免疫抑制作用 抗甲狀腺藥物具有免疫抑制作用，可抑制免疫球蛋白的合成，使得甲狀腺刺激性免疫球蛋白(TSI)下降。有研究發(fā)現(xiàn)，予抗甲狀腺藥物治療過程中，患者可溶性Ⅰ類組織相容性抗原(sHLA)、可溶性IL-2受體及TSH受體抗體(TRAb)等水平下降。另有研究表明，抗甲狀腺藥物可抑制甲狀腺細胞MHCI類分子和Ⅱ類的表達及γ-干擾素(IFN-γ)的合成[2]，而甲狀腺細胞MCHI類分子和Ⅱ類分子參與Graves病的發(fā)生發(fā)展。

2 臨床應用

2.1 適應證 甲亢的內科治療：甲狀腺輕至中度腫大患者；20歲以下的青少年、孕婦、老年等不宜手術者；甲狀腺次全切除術后復發(fā)不宜行131I治療者；并發(fā)甲狀腺炎的甲亢患者；甲亢手術術前準備；甲狀腺危象的輔助治療及131I治療的輔助治療。阮茂美等[3]對美國甲狀腺學會和臨床內分泌醫(yī)師學會聯(lián)合發(fā)表的2011版的《甲亢和其他病因甲狀腺毒癥診治指南》進行解讀時，指出以下患者優(yōu)先考慮予藥物治療：女性患者、甲狀腺輕度腫大、病情較輕、TRAb陰性或滴度低下的甲亢患者。對于存在粒細胞缺乏及肝功能損害則是抗甲狀腺藥物治療的禁忌證。

2.2 藥物治療劑量及療程 治療過程可分3個階段：初始、減量和維持階段。既往對于初始治療時主張應給大劑量，即所謂“阻斷-替代方案”，認為大劑量可對甲狀腺激素合成產生最大的抑制效應，同時可發(fā)揮免疫抑制作用，從而減少復發(fā)的發(fā)生[4]，主張PTU 300～450 mg/d或MMI 30～45 mg/d至癥狀緩解后，逐漸減量，每2～4周左右減藥1次，每次減少PTU 50～100 mg或MMI 5～10 mg，直至維持最小量PTU 50 mg/d或MII 5 mg/d左右，維持1～1.5年，總療程一般1.5～2年[5]。有研究指出，療程為12～18個月的抗甲狀腺藥物治療緩解率僅為20%～30%。另有研究卻顯示，緩解率與進一步延長抗甲狀腺治療時間無明顯相關性，延長治療時間并不能提高緩解率。

最新版美國《甲亢和其他病因甲狀腺毒癥診治指南》中初始治療劑量與既往不同，指出因“阻斷-替代法”致不良反應發(fā)生率增加，故推薦采用劑量滴定法，即初始階段，予MMI 10～20 mg/d，直至甲狀腺功能正常后以5～10 mg/d維持治療；PTU 50～150 mg/次，3次/d，至臨床表現(xiàn)和甲狀腺功能正常后以50 mg/次，每日2～3次維持治療，療程亦為1～1.5年。因此方法尚缺乏多中心、大樣本的雙盲對照研究，因此，根據我國現(xiàn)狀建議采用經典方案較為穩(wěn)妥[6]。

2.3 不良反應 抗甲狀腺藥物不良反應包括一般反應，多為胃腸道反應，尚有頭痛、關節(jié)痛和眩暈；過敏反應，皮疹、發(fā)熱、蕁麻疹等輕度過敏反應常見，嚴重可出現(xiàn)剝脫性皮炎；粒細胞缺乏癥，其中粒細胞缺乏是最嚴重的反應，發(fā)生率為0.3%～0.6%；甲狀腺腫和甲狀腺功能減退，為用藥劑量過大所致[7]。

副作用是影響抗甲狀腺藥物緩解率的因素之一，發(fā)生率為3%～12%，以MTU發(fā)生率較高。王青平等[8]對640例口服抗甲狀腺藥物治療的Graves病患者藥物治療過程中不良反應臨床觀察顯示，抗甲狀腺藥物總的不良反應發(fā)生率為5%，不良反應主要出現(xiàn)在開始治療前3個月(65.5%)；不良反應以皮膚反應(皮疹、蕁麻疹、瘙癢)最常見，其次為白細胞減少和肝功能損害，發(fā)生率分別為56.3%、50%、46.9%；同時發(fā)現(xiàn)不良反應的發(fā)生與患者的年齡、性別無關，與初診還是復發(fā)無關[9]。

在抗甲狀腺藥物治療期間，如有輕微的皮膚反應可不必停藥，可加用抗組胺藥，但如病情嚴重則應停藥改用131I或手術治療[10]；在治療前應常規(guī)行肝功能檢查，如發(fā)生肝功能損害應停藥并予保肝治療；在診療過程中，一旦發(fā)生咽痛及發(fā)熱等表現(xiàn)應警惕粒細胞缺乏發(fā)生可能，應立即就診檢查，如外周血白細胞低于3.0×109/L以下，中性粒細胞數(shù)低于1.5×109/L則停用抗甲狀腺藥物，并予粒細胞集落刺激因子及廣譜抗生素，如停藥及時一般可以恢復，有時需用糖皮質激素治療[11]；嚴格掌握劑量可減少甲狀腺腫及甲狀腺功能減退等情況發(fā)生概率，一旦出現(xiàn)，及時停藥可自愈，必要時可予替代治療。鑒于抗甲狀腺藥物之間可能存在交叉反應，如在治療過程中發(fā)生嚴重不良反應，禁止藥物進行互換治療。

2.4 停藥指征 予抗甲狀腺藥物維持治療1～1.5年，甲亢癥狀完全緩解、甲狀腺腫消失，甲狀腺功能持續(xù)穩(wěn)定；TSAb轉為陰性；T3抑制試驗恢復正常可考慮停藥[12-15]。

綜上所述，甲狀腺功能亢進癥的藥物治療是一個系統(tǒng)的治療，需堅持長期用藥，治療過程中嚴格掌握藥物的適應證及禁忌證；監(jiān)測藥物不良反應及甲狀腺功能，進行藥物的調整，停藥前進行各項指標的評價對于有效控制甲亢，提高緩解率及減少復發(fā)率有重要的意義。

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