痤瘡的藥物治療進(jìn)展

安 琪 王秋楓 李 雪 王 穎

1.總參通信訓(xùn)練基地門診部，河北宣化 075100；2.第二炮兵總醫(yī)院皮膚科，北京 100088

痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚疾病，特別是痤瘡臨床好發(fā)病于青春期，它將影響到個人外貌及其自尊，甚至引發(fā)心理疾病，導(dǎo)致生活亞健康狀態(tài)。痤瘡發(fā)病率很高，研究發(fā)現(xiàn)其普遍發(fā)生在16～19歲的男孩和14～17歲的女孩中。雖然痤瘡影響的大多數(shù)是青少年，但它在成人中仍然普遍存在，比如在20～30歲范圍內(nèi)占40%～50%，甚至報道稱10%～20%的40歲以上人亦患有痤瘡[1]。

1 病因

痤瘡的發(fā)病主要與雄激素、皮脂分泌增加、痤瘡丙酸桿菌感染和毛囊皮脂腺開口處過度角化等四大原因相關(guān)，部分病例的發(fā)生還與免疫、遺傳和內(nèi)分泌障礙，甚至心理因素等有關(guān)。

2 發(fā)病機(jī)制

目前對于痤瘡發(fā)病機(jī)制的了解還在不斷深入，除了因皮脂腺分泌過多而堵塞毛囊，從而導(dǎo)致由游離脂肪酸引發(fā)的炎癥反應(yīng)外，近來生物分子和臨床的研究還發(fā)現(xiàn)痤瘡治療的潛在新目標(biāo)，如Toll樣受體、痤瘡相關(guān)的細(xì)胞因子和飲食因素等[2]。

2.1 皮脂腺在痤瘡形成中的作用

痤瘡的發(fā)生與皮脂腺功能旺盛有關(guān)，特別是青春期的男孩，而雄激素則可以刺激皮脂腺更多分泌[3]。分泌的皮脂通常是一種混合的脂類，包含蠟、膽固醇、角鯊烯以及游離和酯形式的三酰甘油，通過它們皮膚可以發(fā)揮天然屏障的作用。然而異常水平的激素對皮脂腺分泌產(chǎn)生的影響是值得注意的，它將導(dǎo)致皮脂成分改變比如亞油酸含量減少[4]。由于平衡被打破，皮膚受損的天然免疫屏障需要通過增加表皮正常寄生的菌群數(shù)量來維持穩(wěn)定。

2.2 痤瘡丙酸桿菌在痤瘡形成中的作用

痤瘡丙酸桿菌引發(fā)面部皮脂腺功能異常，特別是水溶性的脂類三酰甘油分泌增加是造成炎癥反應(yīng)增強(qiáng)的因素之一。痤瘡丙酸桿菌還可通過T細(xì)胞促進(jìn)具有合成Toll樣受體（TLRs）作用的熱休克蛋白，并激活角質(zhì)細(xì)胞和皮脂腺細(xì)胞中的CD4+中性粒細(xì)胞表達(dá)。由于痤瘡丙酸桿菌的定植，其可持續(xù)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和其他炎性化合物，如干擾素（IFN）γ、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等[5]。皮脂腺細(xì)胞中的白細(xì)胞介素可導(dǎo)致形成微型粉刺，并激活TLRs誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。而異常角化或毛囊中缺乏亞油酸也可促進(jìn)痤瘡丙酸桿菌的生長，痤瘡丙酸桿菌反過來又可刺激炎性細(xì)胞因子/趨化因子在皮脂腺細(xì)胞中產(chǎn)生并引發(fā)慢性炎癥性病變[6]。

2.3 活性氧自由基在痤瘡形成中的作用

除了因生物體新陳代謝和受紫外線照射外，活性氧自由基（ROS）也可由過度增殖的痤瘡丙酸桿菌產(chǎn)生[7]。雖然活ROS在皮膚中執(zhí)行屏障痤瘡丙酸桿菌的作用，但生成過多就會激活中性粒細(xì)胞浸潤并影響到皮膚狀況[8]。ROS包括單態(tài)氧、羥自由基、過氧化氫、超氧陰離子自由基、過氧化脂質(zhì)和一氧化氮（NO）等，在炎癥性痤瘡以及組織損傷中發(fā)揮了重要作用。ROS激發(fā)了細(xì)胞核因子κB（NF-κB）的形成，同時促進(jìn)了TNF的形成且進(jìn)而激活了T淋巴細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞。隨后，細(xì)胞因子如 IL、TNF、IFN-γ、脂多糖（LPS）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）和前列腺素（PG）等合成并被釋放[9]。

總之，皮膚炎癥是由CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，經(jīng)由TLRs調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞浸潤產(chǎn)生的ROS引起的，而蛋白酶則導(dǎo)致分泌皮脂的腺體細(xì)胞壁破裂。結(jié)果導(dǎo)致了皮脂成分的改變，尤其是亞油酸的含量，引起皮膚過度角化和正常脫屑的減少。隨后， 被釋放的炎性細(xì)胞因子， 如 IL、TNF、LPS、TGF、PG、IFN-γ、NF-κB和GM-CSF等共同相互作用，而進(jìn)一步發(fā)展成為痤瘡和炎性病變。

3 外用藥物

3.1 維A酸類及其衍生物

順式維A酸、維生素A醋酸酯等可影響皮脂腺細(xì)胞的分化和增殖，抑制皮脂腺分泌并維持上皮細(xì)胞正常角化。這些維生素A類衍生物能夠抑制TLR的表達(dá)，并阻止白細(xì)胞介素和干擾素的生成，同時有抑制CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞浸潤的作用[10]。因此，維A酸類藥物也可用來治療痤瘡，尤其可消除皮脂腺堵塞，同時減少痤瘡丙酸桿菌的菌群數(shù)量。但是局部應(yīng)用常規(guī)劑量的維A酸抗炎便可引起不良反應(yīng)，最常見的副作用是對皮膚的刺激，包括干燥、紅斑、刺痛、瘙癢等。目前，合成的第三代維A酸類藥物是阿達(dá)帕林，同樣具有消除皮脂腺堵塞和抗炎作用。它以霜、凝膠和軟膏的形式廣泛應(yīng)用，同時較第一代維A酸類安全有效且副作用小。而另一種維A酸類藥物他扎羅汀也已面世，藥物在與皮膚接觸后可迅速轉(zhuǎn)化為其活性形式他扎羅汀酸而發(fā)揮作用。但與其他維生素A類衍生物相比，他扎羅汀對非炎性皮損效果更好[11]。事實(shí)上對于大多數(shù)輕度至中度痤瘡治療以及維持鞏固，維A酸類藥物應(yīng)作為一線治療藥物。

3.2 過氧化苯甲酰

過氧化苯甲酰是一種特異性的微生物抑制劑，尤其對于痤瘡丙酸桿菌和金黃色葡萄球菌具有高度選擇性，且被廣泛應(yīng)用于以凝膠形式為代表的各類藥物中。由于此藥為過氧化物，外用后可通過產(chǎn)生ROS緩慢釋放出新生態(tài)氧和苯甲酸，來抑制毛囊皮脂腺內(nèi)的微生物并殺滅痤瘡丙酸桿菌，從而改善炎性和非炎性皮損的狀況。但由于此藥刺激性大，使用受到了限制。最近研究表明，當(dāng)過氧化苯甲酰和阿達(dá)帕林一同使用時，可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)而不增加它們的副作用[12]。

3.3 水楊酸

水楊酸是一種溫和的角質(zhì)剝脫劑和抗炎劑，它不但能夠抑制PG的合成，并且可以消除各種原因造成的皮脂腺堵塞，特別是乙醇制劑造成的堵塞。最新臨床試驗(yàn)表明，水楊酸制劑的療效較過氧化苯甲酰為佳，同時與維A酸相比作用溫和刺激性小[13]。當(dāng)過氧化苯甲酰結(jié)合水楊酸使用時，二者作用機(jī)制雖不同但可增強(qiáng)療效，因此水楊酸除了作為一種潔面產(chǎn)品外，還發(fā)現(xiàn)使用水楊酸進(jìn)行表皮化學(xué)剝脫時能顯著減少粉刺的發(fā)生。

3.4 壬二酸

壬二酸不但能減少皮膚表面、毛囊及皮脂腺內(nèi)的菌群數(shù)量，尤其是對痤瘡丙酸桿菌有抑制作用，它還可以促進(jìn)表皮正常角化和抗炎。此外，壬二酸還具有溶解粉刺和美白皮膚的功效。除了單一應(yīng)用壬二酸治療外，尚可與其他治療痤瘡的藥物一起使用，尤其是與過氧化苯甲酰一起使用時可增強(qiáng)療效[14]。此外，壬二酸較其他治療痤瘡的藥物安全性高，刺激性小且?guī)缀鯚o光敏性反應(yīng)，而目前尚無痤瘡丙酸桿菌對壬二酸耐藥的報道。

3.5 抗生素

紅霉素、氯霉素或克林霉素，可用酒精或丙二醇配制成適宜濃度的外用藥，但應(yīng)注意抗生素耐藥性的問題，即應(yīng)慎重使用抗生素[15]。過氧化苯甲酰與克林霉素或紅霉素的二聯(lián)療法比單一用藥更有效，不但能有效抑制痤瘡丙酸桿菌生長，還可有效降低抗生素耐藥的風(fēng)險[16]。外用抗生素與外用維A酸類藥物一樣，可引起皮膚局部紅腫、干燥脫皮和瘙癢等癥狀。

4 內(nèi)用藥物

4.1 維生素

4.1.1 維生素B 維生素B3或煙酸胺，被廣泛地應(yīng)用于痤瘡的治療，其作用機(jī)制與維生素A類相似，即在炎癥的早期階段就可抑制痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞中的NF-κB產(chǎn)生IL-8。此外，煙酰胺還被認(rèn)為可以抑制白細(xì)胞中的過氧化物酶，恢復(fù)受損皮膚的屏障功能，同時加強(qiáng)皮脂地合成而減少經(jīng)皮膚丟失水分[17]。因此，煙酰胺被視為治療炎性痤瘡的最新維生素。

4.1.2 維生素C 抗壞血酸或維生素C，在痤瘡治療過程中被人們發(fā)現(xiàn)具清除自由基并終止炎癥反應(yīng)的特性，但因其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定從而影響了治療效果。目前，經(jīng)過分子結(jié)構(gòu)修改的抗壞血酸磷酸酯鈉，實(shí)現(xiàn)了化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能上的穩(wěn)定，并在與維A酸類聯(lián)合治療時可顯著緩解痤瘡的炎癥情況。

4.1.3 異維A酸 異維A酸一般用于治療嚴(yán)重的結(jié)節(jié)性、囊腫性、聚合性痤瘡。因此，除了抑制痤瘡丙酸桿菌的生長外，它還可顯著減少皮脂分泌，控制異常角化和形成黑頭粉刺。異維A酸雖然能有效地治療嚴(yán)重的痤瘡，但其顯著的副作用包括唇炎、脫屑、鼻衄，皮膚感染金黃色葡萄球菌、肌痛、高脂血癥以及假性腦瘤等的風(fēng)險增加，限制了它的應(yīng)用范圍。另外，異維A酸具有致畸作用，育齡期男女服藥期間應(yīng)避孕，停藥1年后方可懷孕。目前，對其是否導(dǎo)致炎癥性腸病[18]還存在著爭議。

4.2 抗生素

與外用抗生素相比，口服抗生素具有起效快和有效性高的特點(diǎn)，但問題是抗生素耐藥性的風(fēng)險也隨之顯著提高。此外，許多患者在治療痤瘡前就已經(jīng)產(chǎn)生了耐藥，這說明菌株耐藥是通過人與人的接觸而傳播地。為了減少全身用藥或聯(lián)合用藥導(dǎo)致抗生素耐藥性的產(chǎn)生，患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下服藥并盡量減少同抗生素的接觸，從而減少抗生素的耐藥。

4.2.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素既可局部給藥，又可口服用于嚴(yán)重的粉刺和痤瘡。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素、克林霉素等，具有抗氧化和抗炎的活性。然而，痤瘡丙酸桿菌耐藥以及造成胃腸道刺激和陰道念珠菌感染的問題十分突出，尤其是發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可相互作用造成光敏性反應(yīng)[19]。阿奇霉素雖然經(jīng)過了化學(xué)結(jié)構(gòu)上修改，減輕了胃腸道反應(yīng)，但它被發(fā)現(xiàn)可在母乳中積累。

4.2.2 四環(huán)素類抗生素 另一種被廣泛用于治療痤瘡的抗生素是四環(huán)素。四環(huán)素類藥物具有抗炎活性，并抑制PG的合成和NO合成酶的表達(dá)。而四環(huán)素類藥物的副作用與大環(huán)內(nèi)酯類相似，最常見的副作用包括頭暈、眩暈、耳鳴、牙齒染色（四環(huán)素牙）等癥狀。雖然這些副作用在強(qiáng)力霉素和米諾環(huán)素中很少見，但仍需加強(qiáng)對這類抗生素的監(jiān)督使用[20]。

4.3 其他

除了上述治療措施外，如diane35（達(dá)英-35）、西咪替丁和螺內(nèi)酯等，具有輕度雄激素拮抗作用的荷爾蒙療法雖可造成不良反應(yīng)，但也已在臨床上使用于難治性痤瘡并取得良好的效果[21]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)痤瘡患者的血清鋅水平普遍降低，可通過補(bǔ)充適量鋅元素來治療和改善痤瘡的炎癥[22]。

痤瘡的治療是當(dāng)今皮膚科醫(yī)生所面臨的難題之一，而現(xiàn)有的治療方法體現(xiàn)出痤瘡發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和致病因素的多樣性。雖然維A酸結(jié)和抗微生物藥物治療痤瘡仍是當(dāng)今的標(biāo)準(zhǔn)療法，但隨著新技術(shù)的發(fā)展，我們可以更好地認(rèn)知痤瘡的致病因素和發(fā)病機(jī)制而采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行治療和預(yù)防。同時，來自于追求難治性痤瘡更好的療效、減少抗生素耐藥性的上升、降低藥物全身性副作用和患者個體化治療的呼聲越來愈高[23]。最近某些天然植物的提取物經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)成為治療痤瘡的藥物以及相關(guān)護(hù)理產(chǎn)品的前景廣闊，但其相關(guān)作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究和探索。因此，我們應(yīng)建立一個標(biāo)準(zhǔn)化的檢測程序來評估這些藥物的安全性、有效性以及其最佳適用劑量，這樣可避免各種不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

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