易損斑塊早期診斷的研究進(jìn)展

閻志良，馬麗景，謝歡，鮑桂英

石家莊第八醫(yī)院 功能科，河北石家莊 050081

0 前言

近年來，對易損動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（下稱“易損斑塊”）有了新的理解。認(rèn)識(shí)易損斑塊的內(nèi)在特性和破裂機(jī)制，對于早期檢測和處理易損斑塊、預(yù)防和治療血管急性事件（動(dòng)脈硬化血栓形成、血栓栓塞、閉塞）具有重要的意義?，F(xiàn)就易損斑塊的診斷進(jìn)展做一綜述，為臨床急性冠脈事件的早期診斷及積極預(yù)防提供幫助。

1 易損斑塊的概念及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 易損斑塊的概念及診斷標(biāo)準(zhǔn)

易損斑塊（Vulnerable Plaque）是指易于形成血栓或可能迅速進(jìn)展為罪犯病變的斑塊[1]，主要包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結(jié)節(jié)性病變。是引起急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）始動(dòng)的最重要環(huán)節(jié)。在引起ACS的易損斑塊中，斑塊破裂引起血栓形成占75%。這種易于破裂斑塊的組織病理特征為大的脂質(zhì)核心（占斑塊面積40%以上），表面有薄的纖維帽（<65μm），并有大量包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤，平滑肌細(xì)胞少，稱作薄纖維帽纖維斑塊（TCFA）[2]。另外，25%易于形成血栓的易損斑塊，在形成血栓時(shí)斑塊并不發(fā)生破裂，而是因斑塊表面糜爛、潰瘍、鈣化結(jié)節(jié)、斑塊內(nèi)出血等因素引起，這些斑塊表面可能因內(nèi)皮功能不全、炎癥或斑塊內(nèi)組織因子暴露等因素參與血栓形成。

1.2 易損斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn) [3]

① 活動(dòng)性炎癥（單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞間或T淋巴細(xì)胞浸潤）；② 薄纖維帽和大脂核；③ 內(nèi)皮脫落，表面有血小板聚集；④ 斑塊有裂隙；⑤ 狹窄>90%。

2 血清標(biāo)志物檢測

2.1 C-反應(yīng)蛋白（C Reactive Protein，CRP）

CRP作為炎癥過程中最具標(biāo)志性的因子，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中極具敏感性的檢測指標(biāo)。推薦高敏感性C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的ACS的炎性標(biāo)記物，作為預(yù)測斑塊不穩(wěn)定性的有效指標(biāo)。hs-CRP具有獨(dú)立的預(yù)測能力，與其他心肌損傷指標(biāo)如肌酸磷酸激酶（CK）或肌鈣蛋白（TnT、TnI）相結(jié)合可進(jìn)一步提高估測價(jià)值[4-5]。Tanaka等[6]報(bào)道：hs-CRP水平和斑塊破裂數(shù)目成正相關(guān)。在炎癥急性期，血清樣蛋白A（SAA）形成較大的較高密度的脂蛋白顆粒，可促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。當(dāng)SAA增高時(shí)，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，可使斑塊不穩(wěn)定。

2.2 金屬蛋白酶（MMP）和組織金屬蛋白酶抑制物（TIMP）

易損斑塊的脂質(zhì)中富含氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），能上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Members of Metalloproteinase，MMP-9）的表達(dá)，而降低巨噬細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1（Tissue Inhibitors of Metalloproteinases，TIMP-1）的表達(dá)，ox-LDL能促進(jìn)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的粥樣斑塊基質(zhì)降解，使斑塊易于破裂，其水平和ACS嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[7-8]。MMP可以消弱斑塊的纖維帽，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定。

2.3 白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素-6（IL-6）是一種多基因、多效應(yīng)的細(xì)胞因子，是誘導(dǎo)CRP表達(dá)的主要刺激因子，血液循環(huán)中的IL-6的水平和CRP的水平成正相關(guān)，而IL-8能導(dǎo)致粥樣斑塊基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）的失衡使斑塊不穩(wěn)定。

2.4 可溶性CD40和CD40L（sCD40和sCD40L）

CD40和CD40L的結(jié)合會(huì)激活血小板，促進(jìn)血小板和內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子，所以血清sCD40L水平可敏感反映血小板的激活狀態(tài)。

3 影像學(xué)檢查

3.1 X線血管造影

X線血管造影可以顯示管腔直徑、測量管腔狹窄程度，并且可以通過顯示血管內(nèi)表面不規(guī)則，推斷存在的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。但這種方法不能顯示管壁情況，因此無法提供粥樣斑塊成份的有關(guān)信息，比如纖維帽、脂核以及其他組織病理學(xué)特征。

3.2 冠脈內(nèi)鏡（Coronary Angioscopy）

通過Coronary Angioscopy可觀察到導(dǎo)致ACS的發(fā)病斑塊，有共同的外表，即黃色的不規(guī)則表面覆蓋著血栓。按斑塊顏色分為4個(gè)等級：0（白色）、1（淺黃）、2（黃色）、3（深黃）。通過計(jì)算黃色斑塊的數(shù)目、顏色等級，來預(yù)測AMI患者再發(fā)的危險(xiǎn)。

3.3 血管內(nèi)超聲（IVUS）和血管內(nèi)虛擬組織成像技術(shù)（IVUS-VH）

IVUS和IVUS-VH為目前臨床應(yīng)用最廣泛的斑塊檢測手段。通過IVUS射頻技術(shù)分析，可以區(qū)分內(nèi)膜、中膜和外膜，檢測脂質(zhì)池容積，并實(shí)時(shí)提供高分辨率的斑塊圖像。IVUS的不足之處在于其分辨率僅達(dá)100μm,難以發(fā)現(xiàn)纖維帽厚度小于70μm的易損斑塊。隨著三維彈性圖及三維內(nèi)膜硬度圖的發(fā)展，血管內(nèi)彈性圖成為評價(jià)斑塊組成和易損性的獨(dú)特工具[9]。IVUS還能精確計(jì)算斑塊的偏心指數(shù)和血管重構(gòu)指數(shù)。偏心指數(shù)即附壁斑塊厚度最小值和最大值的比值，小于0.5的偏心斑塊容易發(fā)生破裂[10]。血管的重構(gòu)指數(shù)即病變處血管外彈力膜面積（EEMA）/參考定位和遠(yuǎn)端EEMA的平均值之比，>1.05為正性重構(gòu)。研究表明，ACS患者發(fā)病血管多數(shù)存在正性重構(gòu)[11]。作為新型斑塊分析技術(shù)，VH-IVUS以血管內(nèi)超聲為基礎(chǔ)，對回聲中的頻譜信號進(jìn)行分析，通過識(shí)別不同組織的不同回聲頻率，對斑塊的組織成分進(jìn)行模擬顯像，從而對斑塊進(jìn)行更準(zhǔn)確地定性及定量分析。較灰階IVUS更精確，重復(fù)性好，更易于辨識(shí)斑塊性質(zhì),發(fā)現(xiàn)易損斑塊[12-13]。此外,VH-IVUS還能辨識(shí)血管不同病變部位的穩(wěn)定性，據(jù)此選擇適當(dāng)長度的支架，從嚴(yán)重狹窄病變遠(yuǎn)端穩(wěn)定的血管段覆蓋至嚴(yán)重狹窄病變的近端。

3.4 光學(xué)相干斷層成像（OCT）

OCT技術(shù)是采用低相干的近紅外光線從組織反射回來的不同光學(xué)特征進(jìn)行組織分析成像，成像速度快，OCT成像的最大優(yōu)勢在于它的高分辨率。到目前為止，它是最高分辨率的血管內(nèi)成像技術(shù)。OCT評價(jià)易損斑塊特征：低反射率的非均質(zhì)壞死核心覆以高反射率的薄層纖維帽，纖維帽可出現(xiàn)斷裂、漂浮，有時(shí)纖維帽斷裂處出現(xiàn)血栓形成[14]。新一代OCT成像采用激光作為光源，掃描速度更快，在幾秒內(nèi)可完成整根血管成像，不需要對血液進(jìn)行特殊處理，是識(shí)別易損斑塊最有前景的有創(chuàng)成像技術(shù)，相信不久的將來將會(huì)興起一股OCT評價(jià)易損斑塊的研究高潮。

3.5 冠狀動(dòng)脈多層CT（MSCT）

MSCT 屬于無創(chuàng)檢測方法，在臨床上更易被患者接受，目前已成為篩查冠狀動(dòng)脈疾病的重要手段。MSCT對冠狀動(dòng)脈斑塊和鈣化顯示良好，還能發(fā)現(xiàn)血管正性重構(gòu)。但CT值區(qū)分富含脂質(zhì)斑塊或纖維斑塊并不十分準(zhǔn)確。此外，MSCT空間分辨率不足，不能識(shí)別纖維帽和脂質(zhì)池，所以，MSCT識(shí)別易損斑塊的特異性不高。

3.6 磁共振成像MRI

MRI檢查不僅可以顯示血管狹窄程度、斑塊大小和潰瘍，還能提供斑塊成分、纖維帽厚度和血管壁特征等易損性指標(biāo)，已成為臨床識(shí)別易損斑塊最具有前景的輔助檢查[15]。大量研究表明，高分辨力MRI能夠辨別人類頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成份，比如纖維組織、脂質(zhì)或壞死的核心、鈣化、出血、血栓以及纖維帽的形態(tài)。MRI能夠識(shí)別人活體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊富含脂質(zhì)的壞死核心和最近的斑塊內(nèi)出血，同樣具有高度的特異性和敏感性。研究還證明高分辨力、多重對比加權(quán)像MRI能夠識(shí)別纖維帽的形態(tài)學(xué)特征，尤其能夠清晰顯示纖維帽的破裂，并且證實(shí)了這種情況與近期缺血性血管事件的發(fā)生有著密切聯(lián)系。

3.7 放射性核素掃描

目前，核醫(yī)學(xué)手段用于動(dòng)脈粥樣硬化檢測的資料已有不少。在與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生有關(guān)的分子及細(xì)胞的基礎(chǔ)上發(fā)展了很多放射示蹤劑；許多放射標(biāo)記（包括脂蛋白、單核細(xì)胞趨化因子-1、抗巨噬細(xì)胞免疫球蛋白、MMPs、平滑肌細(xì)胞以及內(nèi)皮粘附分子等）也在臨床試驗(yàn)中被評估。特殊的放射示蹤因子識(shí)別巨噬細(xì)胞的技術(shù)發(fā)展，使核素掃描在診斷易損斑塊上具有較強(qiáng)優(yōu)勢，它可以評價(jià)斑塊的結(jié)構(gòu)及細(xì)胞成分[16]。但核醫(yī)學(xué)方法中存在一些需要克服的缺陷，比如放射示蹤劑從血液循環(huán)中清除較慢、靶與背景對比較差等；解決的辦法為尋找清除較快的示蹤劑及利用計(jì)算機(jī)技術(shù)提高圖像質(zhì)量。

目前檢測手段很多，不同的檢測手段有不同的特性，相互之間可以互相彌補(bǔ)，才能達(dá)到理想的效果。

4 存在的問題和展望

誠然，心血管影像技術(shù)、血清學(xué)檢測技術(shù)發(fā)展迅猛，對冠脈易損斑塊的研究也在不斷深入，但目前仍缺乏單一的無創(chuàng)、簡便、準(zhǔn)確的檢測易損斑塊形態(tài)和功能的影像學(xué)診斷技術(shù)，更無法將易損斑塊的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)完全應(yīng)用于臨床。另外，需要說明的是，并非所有的易損斑塊都發(fā)生破裂，發(fā)生破裂的斑塊并非都導(dǎo)致臨床心血管事件。因此，單純根據(jù)易損斑塊并不能完全準(zhǔn)確地預(yù)測急性心血管事件，還必須考慮到其他因素的影響。根據(jù)易損斑塊、易損血液和易損心肌，綜合預(yù)測易損患者并進(jìn)行積極干預(yù)才能最終減少急性心血管事件。易損斑塊的形成和破損機(jī)制是復(fù)雜的、多因素的，必須深入研究和開發(fā)綜合預(yù)防和復(fù)合治療的措施和方法，研發(fā)新的藥物；易損斑塊的形成是逐步的，漸進(jìn)的和反復(fù)加重的，穩(wěn)定性斑塊和不穩(wěn)定性斑塊是交替發(fā)展的，斑塊一旦形成就很難消退。

綜上所述，易損斑塊是ACS發(fā)生的極高危因素，其形成、發(fā)展是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)參與復(fù)雜的過程。我們相信將上述方法綜合起來，最終能發(fā)現(xiàn)特異的、有效地識(shí)別方法。對于高危ACS人群早期有效地篩查出易損斑塊的存在，可以及時(shí)指導(dǎo)臨床早期干預(yù)，降低ACS的發(fā)生率和死亡率。但循征醫(yī)學(xué)證據(jù)尚待大樣本、多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)。

[1]Waxman S,Ishibashi F,Muller JE.Detection and Treatment of Vulnerable Plaques and Vulnerable Patients[J].Circulation,2006,114:2390-2411.

[2]Rioufol A,Finet G,Ginon I,et al.Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome[J].Circulation,2002,106:804-808.

[3]Naghavi M,Libby P,Falk E,et al.From vulnerable plaque to vulnerble patient: Acall for new definition and risk asseas ment atrategies:partI[J].Circulation,2003,108.1664-1672.

[4]Bufforn A,Biasucci LM,Liuzzo G,et al.Widespread coronary inflammation in unstable angina[J].N Engl J Med,2002,347:5-12.

[5]Biasucci LM,Liuzzo G,Grillo RL,et al.Elevated levels of Creactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability[J].Circulation,1999,99:855-860.

[6]Tanaka A,Shimada K,Sano T,et al.Multiple plaque rupture and Creactive protein in acutc myocardial infarctive[J].J Am Coll Cardiol,2005,45(10):1594-1599.

[7]Ehara S,Ueda M,Naruko T,et al.Elevated levels of oxidized low density lipoprotcin show a positive relationship with the severity of scute coronary syndromes[J].Circulation,2001,103(15):195-196.

[8]Moreau M,Brocheriou I,Petiti L,et al.Interleukin-8 mediates down regulation of tissue inhibitor of metalloproteinase-1expression incholesterol-loaded human macrophages:relevance to stability of atherosclerotic plaque[J].Circulation,1999,99(3):420-426.

[9]De Korte CL,Schaar JA,Mastik F,etal.Intravascular elastography:from bench to bedside[J].J Interv Cardiol,2003, 16(3):253-259.

[10]Umeno T,Yamagishi M,Tsulsui H,et al.Intravascular ultrasound evidence for importance of plaque distribution in the determination of regional vessel wall compliance[J].Heart Vessel,1997,(Suppl 12):182-184.

[11]Nakamura M,Nishikawa H,Mukai S,et al.Impact of coronary artery remodeling on clinical presenlation of coronary artery disease:an intravacular Ultrasound stady[J].J Am coll Curdiol,2001,37(1):63-69.

[12]Paw?owski T,Mintz GS,Kulawik T,et al.Virtual histology intravascular ultrasound evaluation of the left anterior descending coronary artery in patients with transient left ventricular ballooning syndrome[J].Kardiol Pol,2010,68:1093-1098.

[13]Rodriguez-Granillo GA,García-García HM,Valgimigli M,et al.In vivo relationship between compositional and mechanical imaging of coronary arteries.Insights from intravascular ultrasound radiofrequency data analysis[J].Am HeartJ,2006,151(5):1025.

[14]Kubo T,Ino Y,Tanimoto T,et al.Optical coherence tomography imaging in acute coronary syndromes[J].Cardiol Res Pract,2011,2011:312978.

[15]Honda M,Kitagwa N,Tsutsumi K,et al.Highrosolation magnetic resonance imaging for detection of carotid plaques[J].Nesurosurgery,2006,58(5):338.

[16]Vallabhajosula S,Fuster V.Atherosclerosis:imaging techniques and the evolving role of nuclear medicine[J].J Nucl Med,1997,38:1788-1796.