用不同劑型二甲雙胍治療2型糖尿病合并肺癌的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

薛 磊，湯 瑋

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院胸心二科，上海200003；2.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200003）

糖尿病是臨床的常見病、多發(fā)病，一旦確診，病人需要終身治療。隨著其發(fā)病率不斷上升，有關(guān)糖尿病醫(yī)療費(fèi)用的研究引起普遍關(guān)注。糖尿病衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，1994年全世界糖尿病的醫(yī)療費(fèi)用占衛(wèi)生保健總支出的2%～3%。2003年美國糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）宣稱，美國糖尿病病人的直接與間接醫(yī)療費(fèi)用達(dá)1 320億美元，其中直接費(fèi)用920億美元，間接費(fèi)用400億美元。目前癌癥的發(fā)病率和病死率也呈上升趨勢(shì)，已成為城市居民死亡率最高的疾病。糖尿病合并癌癥病人的治療費(fèi)用高昂，不但增加了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也對(duì)國家的醫(yī)療衛(wèi)生保障部門提出了嚴(yán)峻的考驗(yàn)。二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病的常用藥物，不僅能降血糖，而且可以調(diào)節(jié)血脂，改善病人對(duì)胰島素的敏感性。臨床調(diào)查結(jié)果表明，糖尿病病人服用二甲雙胍與肺癌的發(fā)生和預(yù)后存在密切關(guān)系，提示其可能是治療2型糖尿病合并肺癌的良好藥物［1，2］。二甲雙胍緩釋片（商品名 美噠靈）與二甲雙胍片（商品名 格華止）的療效和價(jià)格均有差異。本研究從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā)，以門診2型糖尿病合并肺癌病人為研究對(duì)象，對(duì)上述兩種藥物的成本－效果比進(jìn)行分析，以期為臨床安全、有效和經(jīng)濟(jì)用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 病例選擇 選擇2010年1月至2012年1月在第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診或隨訪的肺癌病人（包括非手術(shù)治療的病人和手術(shù)后半年以上的病人），樣本需滿足下述2型糖尿病診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照1999年WHO推薦的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，滿足以下任一條件者診斷為糖尿病。有糖尿病癥狀且空腹血糖（FBG）＞7.0mmol／L；有糖尿病癥狀且餐后2h血糖（PBG2h）≥11.1mmol／L；有糖尿病癥狀且隨機(jī)血糖≥11.1mmol／L；無糖尿病癥狀，兩次檢測(cè)FBG＞7.0mmol／L或PBG2h≥11.1mmol／L。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：初診或明確診斷、病程5年以內(nèi)的2型糖尿病病人；年齡35～70歲；采用飲食治療和運(yùn)動(dòng)治療血糖仍未達(dá)到良好控制；半年內(nèi)無酮癥或其他嚴(yán)重應(yīng)激情況發(fā)生；愿意簽署知情同意書。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，酮癥酸中毒，高滲性昏迷，心力衰竭，嚴(yán)重心率失常，腦血管意外或者嚴(yán)重肝、腎功能不全；1型糖尿病，特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病或需要胰島素治療的病人；合并精神疾病或無法配合治療者；妊娠或哺乳期婦女；有同類藥物過敏史；有酗酒或?yàn)E用藥物史；不愿簽署知情同意書，或研究者認(rèn)為不適合作為試驗(yàn)對(duì)象者。

1.2 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2010年版）》中的血糖控制目標(biāo)建議，以糖基化血紅蛋白A1c（HbA1c）的變化量為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，以FBG和PBG2h為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。理想療效：4.4mmol／L＜FBG≤6.1mmol／L，4.4mmol／L＜PBG2h≤8.0mmol／L，HbA1c≤6.5%；良好療效：6.1mmol／L＜FBG≤7.0mmol／L，8.0mmol／L＜PBG2h≤10.0mmol／L，6.5%＜HbA1c≤7.5%；較差療效：FBG＞7.0mmol／L，PBG2h＞10.0mmol／L，HbA1c＞7.5%；無效：用藥一個(gè)療程后病情無改善或加重。以理想療效加良好療效為治療有效。

1.3 治療方案 本試驗(yàn)方案經(jīng)第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，并經(jīng)病人知情同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例病人隨機(jī)分為兩組，每組30例。兩組病人的年齡、性別、FBG、PBG2h和HbAlc比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。A組和B組病人分別給予二甲雙胍緩釋片和二甲雙胍片治療。二甲雙胍片（商品名 格華止，0.85g／片，每盒20片，中美上海施貴寶制藥有限公司，37.3元／盒），初始劑量為1.7g／d，治療4周后血糖控制未達(dá)到良好療效者，劑量增加至2.55g／d。二甲雙胍緩釋片（商品名美噠靈，0.5g／片，每盒30片，上海信誼藥廠，16.5元／盒），初始劑量為2.0g／d，治療4周后血糖控制未達(dá)到良好療效者，劑量增加至2.5g／d。進(jìn)行為期12周的療效觀察，并做藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。資料收集采用編制好的調(diào)查表格進(jìn)行記錄，分別在治療第0、3、6、9、12周時(shí)記錄兩組病人的FBG、PBG2h和HbAlc值，核算隨訪期內(nèi)病人用于治療糖尿病的醫(yī)療費(fèi)用，進(jìn)行成本－效果比分析。

1.4 安全性指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)低血糖事件和藥品不良事件發(fā)生率，當(dāng)病人出現(xiàn)血糖值≤2.8mmol／L，或發(fā)生低血糖后單純進(jìn)餐不能緩解而需要就醫(yī)，即認(rèn)為是嚴(yán)重低血糖事件。統(tǒng)計(jì)胃腸道不適等藥品不良反應(yīng)（ADRs）發(fā)生率。

1.5 退出標(biāo)準(zhǔn) 符合以下條件的病例準(zhǔn)予退出試驗(yàn)：違反試驗(yàn)治療方案，反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，需要手術(shù)或胰島素治療，失訪或病人自己要求退出試驗(yàn)，缺乏療效或病人血糖過高（空腹血糖＞13.0mmol／L）。

1.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)及敏感度分析 本研究的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)采用成本－效果比分析，成本用貨幣單位表示。本研究入選的病例均為門診病人，無住院治療費(fèi)用，其他檢查化驗(yàn)費(fèi)用和就診路費(fèi)等成本基本等同，故治療成本只考慮藥物治療費(fèi)用。成本－效果比（C／E）＝藥物成本／糖尿病相關(guān)指標(biāo)下降比率。本研究以治療12周時(shí)FBG、PBG2h和HbAlc的下降百分比作為糖尿病相關(guān)指標(biāo)下降比率。敏感度分析采用假設(shè)藥品費(fèi)用可以下降10%，再次比較兩種藥物治療方案的成本－效果比，觀察是否對(duì)結(jié)果判斷產(chǎn)生影響。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用LSD－t檢驗(yàn)，以P＜0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血糖的比較 兩組糖尿病病人經(jīng)治療后，F(xiàn)BG和PBG2h較治療前均明顯下降（P＜0.05），說明兩組病人的治療均有效；組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組病人的降糖效果差異不大，結(jié)果見表1。

2.2 治療前后HbA1c的比較 兩組病人治療后的HbA1c較治療前均明顯下降（P＜0.05，P＜0.01），組間比較無顯著性差異，見表2。

表1 兩組病人治療前后空腹血糖和餐后2h血糖的比較Table 1 Comparison of fasting blood glucose and 2－h(huán)our postprandial blood glucose before and after treatment between the 2groups（n＝30，±s，ρB／mmol·L－1）

表1 兩組病人治療前后空腹血糖和餐后2h血糖的比較Table 1 Comparison of fasting blood glucose and 2－h(huán)our postprandial blood glucose before and after treatment between the 2groups（n＝30，±s，ρB／mmol·L－1）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，與本組治療前比較；a：A組病人給予二甲雙胍緩釋片；b：B組病人給予二甲雙胍片

組別空腹血糖治療前 治療3周 治療6周 治療9周 治療12周血糖治療前 治療3周 治療6周 治療9周 治療12周餐后2h A組a9.0±2.1 6.1±1.9＊5.6±2.2＊＊5.8±2.1＊＊5.9±2.1＊＊15.0±2.8 10.0±2.2＊8.2±2.1＊＊8.1±2.5＊＊7.8±2.6＊＊B組b 8.9±2.3 6.3±2.0＊5.2±2.0＊＊5.5±2.3＊＊5.6±2.2＊＊14.8±3.0 10.5±2.5＊8.3±1.7＊＊8.4±2.1＊＊8.0±2.8＊＊

表2 兩組病人治療前后糖化血紅蛋白A1c的比較Table 2 Comparison of glycosylated hemoglobin A1cbefore and after treatment between the 2groups（n＝30，±s，%）

表2 兩組病人治療前后糖化血紅蛋白A1c的比較Table 2 Comparison of glycosylated hemoglobin A1cbefore and after treatment between the 2groups（n＝30，±s，%）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，與本組治療前比較；a：A組病人給予二甲雙胍緩釋片；b：B組病人給予二甲雙胍片

組別 治療前 治療3周 治療6周 治療9周 治療12周A組a 8.9± 1.8 6.8± 2.1＊6.5± 2.2＊＊6.1± 2.4＊＊6.5± 1.9＊＊B組b 9.0± 1.7 6.3± 2.8＊＊6.4± 2.3＊＊6.3± 2.1＊＊6.4± 1.8＊＊

2.3 ADRs發(fā)生情況 兩組病人在治療過程中均未發(fā)生低血糖反應(yīng)和藥品不良事件，但出現(xiàn)了不同程度的惡心和腹瀉。A組出現(xiàn)輕度惡心1例，中度惡心2例，輕、中度腹瀉各2例。B組出現(xiàn)輕度惡心2例，中度惡心1例，輕、中度腹瀉各1例。B組ADRs發(fā)生率顯著低于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16.7%vs 23.3%，P＜0.01）。

2.4 成本－效果比分析 藥品成本按病人所用藥品的平均總費(fèi)用計(jì)算，藥品價(jià)格以2010年上海市場(chǎng)零售價(jià)計(jì)算。藥品成本＝日劑量／藥品規(guī)格×藥品單價(jià)×用藥天數(shù)。二甲雙胍緩釋片的成本計(jì)算式為：4／30×16.5×84＝184.8（元），二甲雙胍片的成本計(jì)算式為：2／20×37.3×84＝313.32（元）。兩組病人的成本－效果比分析結(jié)果見表3。由表3可見，兩組病人的療效基本相同，但二甲雙胍緩釋片的成本較二甲雙胍片更低。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來考慮，當(dāng)治療方案之間的效果相同或接近時(shí)，選擇成本較低的方案更合理。本研究結(jié)果提示二甲雙胍緩釋片治療成本－效果比優(yōu)于二甲雙胍片。

3 討 論

近年來，遺傳、環(huán)境及社會(huì)老齡化等因素導(dǎo)致糖尿病患病率急劇增加。約有17%的癌癥病人伴有糖尿病和血糖異常升高。2009年美國糖尿病協(xié)會(huì)和美國癌癥協(xié)會(huì)（American Cancer Society，ACS）聯(lián)合發(fā)布了糖尿病和癌癥相關(guān)性的共識(shí)報(bào)告，報(bào)告指出：糖尿病（主要是2型糖尿?。?huì)增加某些癌癥，如肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［4］。Lai等［5］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與肺癌的發(fā)病密切相關(guān)。流行病學(xué)資料顯示，高胰島素血癥和高血糖均會(huì)增加癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病還能影響某些癌癥的臨床預(yù)后，因此糖尿病治療是否增加癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)十分重要的臨床問題。盡管目前證據(jù)有限，但早期的證據(jù)提示，二甲雙胍有降低癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用，外源性胰島素則增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍是臨床常用的降糖藥物，可增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性及組織對(duì)葡萄糖的利用，抑制肝糖元異生和腸道攝取葡萄糖。除降糖作用外，二甲雙胍還具有抑制前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌等腫瘤細(xì)胞的作用，主要機(jī)制為作用于細(xì)胞周期，使細(xì)胞周期停滯，通過激活細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路使腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)［6］。

表3 兩組病人的成本－效果比分析比較Table 3 Comparison of the cost－effective ratio between patients in the 2groups

糖尿病和合并癌癥使治療費(fèi)用更加昂貴。本研究結(jié)果顯示，兩種藥物治療2型糖尿病的效果明顯，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二甲雙胍緩釋片的治療成本－效果比低于二甲雙胍片，說明二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病合并肺癌較二甲雙胍片成本更低，經(jīng)濟(jì)上更具優(yōu)勢(shì)。由于成本－效果比分析中某些參數(shù)具有潛在的偏倚，比如藥品價(jià)格的波動(dòng)，本研究定義藥品費(fèi)用分別下降10%，通過敏感性分析結(jié)果得到二甲雙胍緩釋片的治療成本－效果比仍低于二甲雙胍片。本研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍片治療的ADRs發(fā)生率相對(duì)較小。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，由于病人的個(gè)體差異和經(jīng)濟(jì)承受能力不同，致使選擇的治療藥物和治療方案也不盡相同。臨床醫(yī)師要綜合考慮病人的身體狀況、經(jīng)濟(jì)能力和用藥習(xí)慣，合理選擇藥物，做到安全、有效和經(jīng)濟(jì)用藥。

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