心肌肌鈣蛋白I測定在阿霉素應(yīng)用中的作用

何 萌,黃學(xué)梅,林一民

(重慶市腫瘤研究所臨床檢驗中心,重慶 400030)

心肌肌鈣蛋白I測定在阿霉素應(yīng)用中的作用

何 萌,黃學(xué)梅,林一民△

(重慶市腫瘤研究所臨床檢驗中心,重慶 400030)

目的探討心肌肌鈣蛋白I(cTnI)的測定在阿霉素應(yīng)用中的作用?方法 利用化學(xué)發(fā)光免疫法測定腫瘤患者使用阿霉素前后的血清cTnI的含量?結(jié)果阿霉素累積劑量在200mg以內(nèi)與使用前相比,cTnI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)?累積劑量大于200mg后,cTnI異常者明顯增加,與使用前相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)?結(jié)論應(yīng)定期檢測血清cTnI的含量以保證阿霉素用藥的安全性?

肌鈣蛋白I;多柔比星;化學(xué)發(fā)光測定法

阿霉素(doxorubicin,DOX)屬蒽醌類抗生素,由于其抗瘤譜廣,且對乏氧細胞也有效,故在腫瘤化學(xué)治療中占有重要地位,故臨床上常將其用于治療多種惡性腫瘤[1]?阿霉素由于其心臟毒性,臨床應(yīng)用的累積總量受到限制[2]?它的主要作用機制是直接嵌入脫氧核糖核酸(DNA)堿基對之間,干擾轉(zhuǎn)錄過程,阻止信使核糖核酸(mRNA)的形成而起到抗腫瘤作用?它既抑制DNA的合成又抑制RNA的合成[3],所以對細胞周期各階段均有作用,為細胞周期非特異性藥物?但本品對心肌有毒性,限制了其在臨床中的應(yīng)用?正確認識阿霉素對心臟的損傷,對最大限度提高療效?減少其不良反應(yīng)及指導(dǎo)臨床實踐具有重要價值?心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)是診斷心肌損傷的高度靈敏?高度特異的血清標志物?本組通過測定腫瘤患者應(yīng)用阿霉素前后cTnI的變化,旨在監(jiān)測腫瘤患者化療后心肌損傷情況,以指導(dǎo)臨床用藥?

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集本院2010年1月至2011年2月腫瘤患者352例,其中,乳腺癌150例,肺癌67例,淋巴瘤92例,直腸癌22例,骨癌21例,全部病例均由病理活檢確診?其中,男143例,女209例;年齡15～72歲,平均43.5歲?清晨抽取患者空腹靜脈血3.0mL,標本離心后吸取血清,立即送檢,2h內(nèi)檢測,避免溶血和脂血標本?

1.2 檢測方法 分別采集患者使用阿霉素前后兩次血清樣本進行cTnI分析?測定儀器為美國雅培公司生產(chǎn)的i2000全自動免疫化學(xué)發(fā)光分析儀,試劑為其原裝配套試劑,在有效期內(nèi)使用?參加重慶市和全國質(zhì)控,結(jié)果合格?采血管為B-D公司生產(chǎn)真空采血管?

1.3 參考值 試劑盒提供的正常參考值為:cTnI 0.012ng/mL,以大于正常值上限為異常?

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析?計量數(shù)據(jù)以±s表示,組間差異的顯著性用t檢驗,以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義?

2 結(jié) 果

使用阿霉素累積劑量在200mg以內(nèi)與使用前相比,cTnI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);而劑量在200mg以上,隨著使用劑量的逐漸增加,cTnI測定值也隨之增加,與用藥前比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);cTnI異常率隨著用藥劑量的增加顯著上升,當阿霉素劑量大于400mg時,異常率達100%?結(jié)果見表1?

表1 腫瘤患者使用阿霉素不同劑量與用藥前比較

3 討 論

肌鈣蛋白(troponin,Tn)為心肌收縮的結(jié)構(gòu)蛋白,肌鈣-原肌球蛋白復(fù)合物的一部分?Tn復(fù)合體由3種亞單位組成,分別為TnI?TnT和TnC,TnI是肌原纖維ATP酶的抑制性亞單位,TnT是與原肌球蛋白結(jié)合的亞單位,TnC是鈣離子結(jié)合的亞單位,分別以其各自的功能調(diào)節(jié)肌細胞的收縮[4]?TnI有3種亞型:快骨骼肌Tn?慢骨骼肌Tn及cTnI?cTnI以兩種形式存在于心肌細胞內(nèi),小部分(約3%)游離于胞漿中,為可溶性;大部分以結(jié)構(gòu)蛋白的形式固定于肌原纖維上,為不溶性?在心肌細胞膜完整的狀態(tài)下,cTnI不能透過細胞膜進入血液循環(huán),血液中cTnI的含量很低,當一些病變引起心肌細胞損傷時,cTnI迅速彌散入血,致使血液中的cTnI的含量迅速升高[5];而且其分子質(zhì)量小,比肌酸激酶(creatine kinase,CK)和乳酸脫氫酶更易通過破損的細胞膜而早期在血液中測得,敏感性高于肌酸激酶同工酶(MB isoenzyme of creatine kinas,CK-MB)[6]?對臨床早期診斷心肌細胞損傷有重要價值?

顯示阿霉素用量低于100mg?100～200mg,cTnI與用藥前相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,也就是說劑量在200mg以內(nèi)是相對安全的?雖然阿霉素用量在200～300mg,cTnI均值也在正常范圍內(nèi),但已有向上增高的趨勢,這就提醒臨床醫(yī)生在腫瘤治療效果不好需要加大阿霉素用藥劑量時,要嚴格監(jiān)控患者的心肌受損情況?隨著阿霉素劑量的逐漸增加,cTnI異常百分率也隨之升高,當阿霉素用量超過400mg時,cTnI異常率達100%,說明心肌受損的比例和嚴重程度也在增高,而且cTnI增加程度與阿霉素累積劑量呈正相關(guān)?

有研究表明,阿霉素所致心肌損傷與其產(chǎn)生的自由基有關(guān)[7]?因為阿霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)易于產(chǎn)生自由基和與細胞損傷有關(guān)的氧化反應(yīng)?阿霉素通過其半醌代謝產(chǎn)物產(chǎn)生超氧化陰離子和超氧化自由基,與鐵離子共同作用,導(dǎo)致心肌亞細胞結(jié)構(gòu)的各種改變,包括心肌纖維的緩慢丟失及心肌細胞胞漿中空泡形成等[8]?此外,阿霉素對心肌具有毒性作用,而心肌線粒體是阿霉素作用的最主要靶細胞器[9]?線粒體的腺苷三磷酸合酶是利用呼吸鏈電子傳遞產(chǎn)生的質(zhì)子跨膜轉(zhuǎn)運電位能以驅(qū)動從腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)和無機磷合成腺苷三磷酸(adenosine-triphosphate,ATP),腺苷三磷酸合酶是合成ATP的關(guān)鍵酶,阿霉素導(dǎo)致心肌線粒體的腺苷三磷酸合酶活性降低,使線粒體產(chǎn)生ATP減少,致心肌組織細胞能量供應(yīng)障礙,在阿霉素對心肌毒性損傷機制中起重要的作用[10]?阿霉素心臟毒性病理表現(xiàn)為心肌細胞融合?空泡樣變甚至壞死,臨床表現(xiàn)為充血性心力衰竭,一旦發(fā)生病死率可達33%～70%[11]?心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生與某些高危因素密切相關(guān),包括累積劑量?年齡?性別?用藥方案?先前放療?伴隨其他的化療和潛在的心臟疾病等?然而,近來也有研究報道,經(jīng)長期隨訪后發(fā)現(xiàn)只有阿霉素的累積劑量才是獨立的高危因素[12-13]?

所以,為了避免在應(yīng)用阿霉素過程中出現(xiàn)心臟毒性的不良反應(yīng),應(yīng)該定期監(jiān)測心肌的損傷情況,以指導(dǎo)臨床用藥;而cT-nI又是心肌損傷最靈敏?最特異的指標,通過對cTnT的測定以判斷用藥的安全性以及用藥劑量的調(diào)整有極其重要的臨床價值?

[1] Fang Z,Zhang C,He F.Protective effects of eplerenone on podocyte injury in adriamycin neohrooathy rats[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci,2011,31(3):329-334.

[2] 彭玉娜,譚獲,王穎超,等.阿霉素導(dǎo)致兔血清肌鈣蛋白T變化的實驗研究[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報,2007,13(16):13-15.

[3] 王新,李德華.阿霉素誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡機制的研究進展[J].中國實用醫(yī)藥,2010,5(7):247-249.

[4] 何并文,楊鵬舉,黃冰,等.阿霉素對圍麻醉期心肌肌鈣蛋白I和心肌超微結(jié)構(gòu)影響的實驗研究[J].中國癌癥雜志,2009,9(1):203-207.

[5] 孫紅.心肌肌鈣蛋白I與慢性心力衰竭的關(guān)系[J].職業(yè)與健康,2008,19:2095-2097.

[6] 馮品寧,劉敏,崔穎鵬,等.心肌肌鈣蛋白T?肌鈣蛋白I及CK-MB診斷急性心肌梗死臨床應(yīng)用價值的比較分析[J].中國實驗診斷學(xué),2008,12(10):1256-1258.

[7] Yang GM,Sun ST,Li SQ,et al.Effect of beta-carotene on adriamycin induced changes of expression of mRNA of superoxide dismutase and glutathione peroxidase in myocardial tissue of rats[J].Chin Pharmacol Bull,2006,22(4):465-470.

[8] 張懿瑋,李元建.阿霉素誘導(dǎo)心肌細胞死亡機制[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志,2011,31(2):129-134.

[9] 陽冠明,劉微,李樹全,等.S2甲基異硫脲對阿霉素致大鼠心肌線粒體腺苷三磷酸合酶活性改變的影響[J].中國藥理學(xué)通報,2009,25(1):116-119.

[10]Tokarska-Schlattner M,Zaugg M,Zuppinger C,et al.New insights into doxorubicin-induced cardiotoxiciy:the critical role of cellular energetics[J].J Mol Cell Cardiol,2006,41(3):389-405.

[11]曾曉春,張海峰,林葆菁,等.阿霉素致大鼠心力衰竭干預(yù)起點探討[J].嶺南心血管病雜志,2010,16(3):232-233.

[12]Herman EH,Zhang J,Lipshultz SE,et al.Correlation between serum levels of cardiac troponin and the severity of the chronic cardiomyopathy induced by doxorubicin[J].J Clin Oncol,1999,17(7):2237-2243.

[13]Kremer LC,van Dalen EC,Offringa M,et al.Anthracycline-induced clinical heart failure in a conhort of 607 children:Longterm follow-up study[J].J Clin Oncol,2001,19(1):191-196.

10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.026

B

1671-8348(2012)16-1629-02

△通訊作者,Tel:13677608556;E-mail:lym_0001@yahoo.cn?

2011-10-23

2011-12-30)

?臨床研究?