米非司酮在婦科領(lǐng)域的應(yīng)用

田 明綜述 韓麗暉審校

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院(100026)

米非司酮自1980年問世以來，已在國內(nèi)外婦產(chǎn)科得到了廣泛應(yīng)用，成為治療婦產(chǎn)科疾病的重要藥物之一。米非司酮是炔諾酮的衍生物，一種受體水平甾體類激素拮抗藥，與孕激素受體(PR)的結(jié)合力比孕酮強3～5倍［1］。近年研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮還可與下丘腦、垂體生殖調(diào)節(jié)區(qū)域神經(jīng)元PR結(jié)合，并以劑量依賴方式啟動下丘腦－垂體軸，大劑量時能同時作用于下丘腦和垂體，較小劑量時僅作用于垂體。在雌激素存在的情況下，它以劑量依賴方式作用于垂體，抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)誘導(dǎo)的黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌，進而抑制排卵。另外，它還可能通過促進卵巢抑制素分泌而抑制FSH分泌、抑制卵泡的發(fā)育和延遲排卵，降低雌、孕激素的表達［2］。上述理論為米非司酮對婦科激素依賴性疾病的治療提供了依據(jù)。本文將綜述米非司酮在婦科疾病中的臨床應(yīng)用。

1 異位妊娠

米非司酮主要作用于蛻膜及絨毛，抑制滋養(yǎng)細胞增殖，其抑制絨毛細胞增殖的作用強于對蛻膜組織的作用，它還誘導(dǎo)絨毛及蛻膜組織細胞凋亡，使其變性壞死，使LH分泌減少，黃體溶解，胚囊壞死而流產(chǎn)。大多數(shù)異位妊娠為輸卵管妊娠，米非司酮在終止妊娠的同時，還可避免手術(shù)對輸卵管組織的破壞，保持輸卵管的完整性。

近年來米非司酮單獨應(yīng)用或與甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)合治療異位妊娠的方法逐漸獲得認可。研究表明2種藥物配合應(yīng)用較單獨應(yīng)用MTX的有效率明顯提高，血β－h(huán)CG恢復(fù)正常時間明顯縮短，且不增加不良反應(yīng)。宋華東等［3］總結(jié)了1994～2005年的23篇MTX聯(lián)合米非司酮與單用MTX治療異位妊娠的隨機對照試驗文章，并進行meta分析。因文獻中MTX及米非司酮的每次應(yīng)用劑量不同，此研究只統(tǒng)計了各文獻總療程的總用量，對于用藥方法、用藥先后次序未做詳細分析。結(jié)果認為MTX聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠有效。但也發(fā)現(xiàn)目前納入文獻的質(zhì)量普遍較低，存在著樣本例數(shù)選擇不規(guī)范、隨機方法描述不清楚、試驗方案設(shè)計欠科學(xué)等不足之處。MTX聯(lián)合米非司酮的最佳劑量及最佳用藥途徑尚需要更加嚴格的實驗設(shè)計及大樣本的隨機對照試驗加以論證。目前常用的方法有:①MTX 50mg/m2肌內(nèi)注射，當(dāng)日口服米非司酮50mg，2次/d×3d;②米非司酮 150mg，1次/d×3d，第4天單次MTX 50mg/m2，分兩側(cè)臀部肌內(nèi)注射;③米非司酮 50mg，2 次/d，MTX 20mg/d ×5d，肌內(nèi)注射;④單獨應(yīng)用:血β－h(huán)CG≤2 000U/L時，米非司酮100～150mg，1次/d×3d;血β－h(huán)CG值為2 001～5 000 U/L 時，口服米非司酮150～200mg，1 次/d×3d［4］。

2 子宮肌瘤

孕激素是子宮肌瘤生長的重要因素，也是米非司酮治療子宮肌瘤的重要依據(jù)。米非司酮與PR結(jié)合，可使子宮肌層、肌瘤和子宮內(nèi)膜的血管生成明顯減少，子宮血管阻力增加，從而使子宮血流減少;同時能拮抗體內(nèi)孕激素刺激肌瘤組織中表皮生長因子(EGF)基因的表達，還可減少肌瘤中PR和雌激素受體，血清中雌、孕激素維持在卵泡期較低水平，從而使肌瘤組織中雌、孕激素效應(yīng)明顯降低，導(dǎo)致肌瘤體積縮小。米非司酮還可通過影響下丘腦－垂體－卵巢軸，使體內(nèi)激素水平下降，子宮內(nèi)膜變薄、萎縮，導(dǎo)致閉經(jīng)。

米非司酮可作為治療子宮肌瘤的常規(guī)用藥，也可在手術(shù)治療前后應(yīng)用以縮短手術(shù)時間，減少手術(shù)損傷，提高手術(shù)成功率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。目前我國所用方法如下:①常規(guī)治療或術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā):日服25mg、12．5mg、5mg 3種劑量，3個月為 1個療程。有文獻報道，米非司酮治療子宮肌瘤的效果與劑量關(guān)系不密切，每日口服米非司酮12．5mg可能是較為理想的治療劑量［5］。Eisinger 等［6］認為應(yīng)用2.5mg米非司酮6個月同樣能有效治療有癥狀的子宮肌瘤。潘雪梅［7］將70例子宮肌瘤患者隨機分成單獨手術(shù)組和聯(lián)合治療組，兩組均行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)，聯(lián)合治療組患者術(shù)后接受米非司酮25mg，1次/d，3～6個月治療。結(jié)果顯示3個月時聯(lián)合治療組血清雌二醇(E2)和孕激素水平明顯低于單獨手術(shù)組，而12個月時兩組無明顯差異，聯(lián)合治療組子宮肌瘤的復(fù)發(fā)率明顯低于單獨手術(shù)組。認為子宮肌瘤剔除術(shù)后服用米非司酮可以有效預(yù)防子宮肌瘤的復(fù)發(fā)。②術(shù)前短時間大劑量應(yīng)用米非司酮100mg/d×5d［8］。但應(yīng)注意米非司酮用藥期間能有效縮小肌瘤，發(fā)生閉經(jīng)，但停藥后肌瘤的體積會逐漸長大，大多數(shù)在停藥3個月時恢復(fù)到用藥前大小，極個別患者生長更快。陰道流血增多、貧血和其他癥狀也會復(fù)發(fā)。故對生育年齡婦女僅在準備手術(shù)前使用米非司酮治療子宮肌瘤。

3 子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)

EMS具有雌激素依賴性、復(fù)發(fā)性、侵襲性等特點。米非司酮除了能拮抗孕激素作用外，還可誘導(dǎo)體內(nèi)子宮內(nèi)膜組織凋亡，表現(xiàn)出抗增殖作用:它能抑制雌激素依賴的子宮內(nèi)膜增殖、有絲分裂活性及分泌活動，減少子宮內(nèi)膜的厚度及濕重;同時可以導(dǎo)致月經(jīng)量減少，甚至閉經(jīng)。

目前米非司酮用于EMS仍處于試驗性階段，其治療劑量、治療時間等一直沒有統(tǒng)一的標準及規(guī)范。近年米非司酮用于治療EMS的臨床研究較多，口服米非司酮 5mg/d、10mg/d、25mg/d、50mg/d、100mg/d，療程3～6個月都有研究，各劑量都能緩解EMS患者的痛經(jīng)，但副反應(yīng)發(fā)生比例隨劑量增加而加大［9］。國內(nèi)多主張米非司酮小劑量長期使用(10～25mg，3～6個月為一療程)，主要用于常規(guī)治療或術(shù)前、術(shù)后應(yīng)用［10］。周夏伶等［11］研究表明:EMS患者服藥前后基礎(chǔ)E2、FSH、LH值和FSH/LH無差異，提示服米非司酮10mg/d，連續(xù)3個月對EMS患者的卵巢儲備功能無明顯影響，對生育、月經(jīng)無不良影響。

由于EMS復(fù)發(fā)率高，故臨床需制訂完善的隨訪計劃?，F(xiàn)臨床尚缺乏小劑量米非司酮治療復(fù)發(fā)性EMS的大樣本及隨訪研究，其治療劑量、周期長短、不良反應(yīng)和遠期療效還有待進一步探討。Guo等［12］總結(jié)了中國過去11年中的104篇臨床研究，認為這些報道試驗方法重復(fù)，并且均在受試者知情同意、隨機性、方法選擇及數(shù)據(jù)分析方面存在缺陷，缺乏系統(tǒng)的多中心臨床研究，很難判斷米非司酮是否能夠真正有效地治療EMS。Mei等［13］在鼠模型上研究了新型米非司酮緩釋皮下埋植膠囊(mifepristone－loaded PCL/Pluronic F68 implant)用于長期治療EMS的效果，這種皮下埋植膠囊分別含有米非司酮3．05 ± 0．18mg(0.75cm)、6．06 ± 0．41mg(1．5cm)、11．87 ± 0．39 mg(3．0cm)，藥物可持續(xù)釋放并與時間呈線性關(guān)系。作者在鼠模型上埋植了1．5～9cm長的膠囊1～3個月，發(fā)現(xiàn)其對子宮內(nèi)膜的生長有明顯的抑制作用，但是12cm長的埋植劑與9cm的相比沒有更好的效果。這為米非司酮長期治療EMS提供了新的思路。

4 圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血

圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血多為無排卵性出血。圍絕經(jīng)期婦女由于卵巢功能衰退，只有卵泡發(fā)育而無排卵，子宮內(nèi)膜長期受雌激素影響，呈過度增生狀態(tài)，當(dāng)體內(nèi)雌激素水平波動時，部分子宮內(nèi)膜即發(fā)生脫落出血。由于子宮內(nèi)膜未能同步脫落，導(dǎo)致出血量多且不易自止。米非司酮能抑制下丘腦LHRH分泌和垂體FSH、LH釋放，在卵泡早期可直接抑制卵泡的發(fā)育，中期還可直接作用于卵巢顆粒細胞，促進其凋亡，增加閉鎖卵泡數(shù)，因此導(dǎo)致卵巢殘存卵泡的衰退，并抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育，造成閉經(jīng)。

近年來多篇文獻報道應(yīng)用米非司酮 12．5mg，1次/d，3～6個月治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血，具有止血、閉經(jīng)的良好臨床效果［14，15］。也有應(yīng)用米非司酮10mg，1次/d，6個月成功治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的報道［16］。延英［17］給予患者米非司酮12．5 mg/d、甲基睪丸酮10 mg/d口服，連服20d后停用10d，再開始新的療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其較單純應(yīng)用米非司酮進行治療的綜合效果更為明顯，安全性也較高。目前尚缺乏米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的臨床應(yīng)用規(guī)范。

5 多囊卵巢綜合征(PCOS)

PCOS是生育期婦女常見的生殖內(nèi)分泌疾病，主要表現(xiàn)為LH和(或)雄激素水平升高，導(dǎo)致患者持續(xù)無排卵。米非司酮是一種抗孕激素藥物，隨著近年來對其藥理機制研究的加深，發(fā)現(xiàn)對下丘腦－垂體系統(tǒng)有直接和(或)間接的抑制作用，可阻礙LH及雄激素的釋放，明顯降低LH及雄激素水平，推斷其對PCOS有一定治療價值，但國內(nèi)外報道較少。研究［18］以LH/FSH比值較高的PCOS患者為研究對象，觀察組先應(yīng)用米非司酮(12．5～25mg/d，1～3個月)，當(dāng)LH/FSH比值恢復(fù)或接近正常時，于月經(jīng)周期第5天開始服氯米芬50～100mg/d，連用5d，與對照組相比排卵率和成功受孕率均明顯增加，這為治療PCOS開辟了一條新的途徑。但米非司酮能否適用于高胰島素血癥和胰島素抵抗的患者尚需進一步研究。而Priyadarshani［19］給予處于動情周期的小鼠連續(xù)應(yīng)用20mg/kg米非司酮，從而建立了PCOS的動物模型，這似乎與米非司酮可治療PCOS的觀點矛盾，故尚需研究證實。

6 卵巢過度刺激綜合征(OHSS)

OHSS是控制超排卵過程中較常見且最嚴重的并發(fā)癥，主要的病理生理機制為血管通透性升高、體液外滲而導(dǎo)致的一系列癥狀和體征，嚴重者危及生命。孕激素被認為是可以提高血管通透性的一種因子，血小板活化因子(PAF)可能通過調(diào)節(jié)卵巢和腹膜的孕激素活性參與OHSS的發(fā)生。Gómez等［20］研究認為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是引起OHSS患者血管通透性增加的主要介質(zhì)，在OHSS的發(fā)病過程中起重要的整體調(diào)節(jié)作用，提示抗VEGF的治療可以有效防止OHSS的發(fā)生。

米非司酮對于OHSS的治療作用報道尚少，且仍處于動物實驗的基礎(chǔ)研究階段。Ohba等［21］利用米非司酮的抗孕激素作用，于鼠注射hCG 24 h后給予米非司酮，結(jié)果顯示給予2．5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg劑量的米非司酮均可降低卵巢的重量，使卵巢和腹膜的血管通透性減低。藺莉等［22］通過建立鼠OHSS模型，于鼠注射hCG后24h給予米非司酮5mg，可以降低OHSS模型鼠卵巢PAF的含量，繼而使卵巢的重量減輕、腹膜的血管通透性減低，OHSS癥狀減輕。有研究發(fā)現(xiàn)米非司酮能夠抑制子宮內(nèi)膜上皮細胞VEGF mRNA的表達。傅永倫等［23］使用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)5mg/kg和10mg/kg的米非司酮能夠降低OHSS大鼠卵巢組織VEGF mRNA的表達，這在基因轉(zhuǎn)錄水平證明了米非司酮對OHSS模型大鼠的作用。然而，20mg/kg的米非司酮卻對OHSS模型大鼠卵巢組織的VEGF mRNA表達沒有影響，表明米非司酮具有雙向作用，這可能與高濃度的米非司酮有逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素抑制VEGF分泌的作用有關(guān)。但也有相反的研究結(jié)果，即5mg/kg的米非司酮并不影響OHSS模型大鼠卵巢組織VEGF mRNA的表達。然而，雖然動物模型提示米非司酮可能防止OHSS的發(fā)生，但是關(guān)于米非司酮在臨床上應(yīng)用的安全問題值得注意。由于米非司酮具有抗胚胎著床、流產(chǎn)的作用，使其難以應(yīng)用于所有OHSS患者。但是，隨著胚胎冷凍技術(shù)的提高，冷凍胚胎移植周期逐漸增多，對于取消新鮮胚胎移植而行胚胎冷凍保存的早發(fā)型OHSS患者可能是一種可行的治療途徑。因此，米非司酮具有治療OHSS的作用而其有效劑量有待進一步研究，目前由于認為米非司酮可對胎兒產(chǎn)生不良影響，故不建議妊娠早期或生化妊娠合并OHSS者使用。

綜上所述，米非司酮在婦科領(lǐng)域的應(yīng)用十分廣泛，但在治療圍絕經(jīng)期功血、PCOS等方面的應(yīng)用仍處于探索階段，療效尚需進一步研究證實。此外，米非司酮對子宮內(nèi)膜的影響尚不明確［24］，并具有抗糖皮質(zhì)激素作用，因此建議應(yīng)用米非司酮3個月以上的患者定期隨訪，關(guān)注抗糖皮質(zhì)激素作用和腎上腺功能，療程結(jié)束后需常規(guī)行血皮質(zhì)醇測定和肝、腎、甲狀腺功能檢查，并采用陰道超聲檢查子宮內(nèi)膜形態(tài)，必要時行診斷性刮宮以提高治療的安全性，如有異常需繼續(xù)隨訪［25］。同時，筆者建議我國的相關(guān)臨床研究應(yīng)進一步完善，并盡量避免重復(fù)，從而為米非司酮在婦科領(lǐng)域的應(yīng)用提供更為真實可靠的資料。

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