老年胃癌的臨床特點(diǎn)及治療

趙 璐 趙愛光 (上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科，上海 200032)

老年胃癌的臨床特點(diǎn)及治療

趙 璐 趙愛光 (上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科，上海 200032)

胃癌;藥代動(dòng)力

由于老年胃癌患者的特殊生理、疾病特點(diǎn)及藥代動(dòng)力學(xué)特征，在制訂治療方案時(shí)進(jìn)行綜合評(píng)估。本文針對(duì)老年胃癌患者的臨床特點(diǎn)、常用細(xì)胞毒藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征及治療方案展開綜述。

1 年齡界定

WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)指出〔1〕，2010年中國(guó)60歲以上老年人口近1.6億，占總?cè)丝诘?2%，而全球范圍近7.4億，占總?cè)丝诘?1%。SEER數(shù)據(jù)顯示〔2〕，2009年全美惡性腫瘤新發(fā)病例1 479 350人，其中約25%為65～74歲，22%為75～84歲，約7.5%為大于85歲的患者。胃癌發(fā)生率在消化道惡性腫瘤中居第4位，發(fā)病率從65歲以后明顯升高，且隨著年齡的增加而增加。綜上，將65歲定為老年胃癌患者的年齡范圍亦不失偏頗。

2 臨床及病理特點(diǎn)

Zhao等〔3〕分析252名胃癌患者，其中老年患者(≥65歲)90名。老年組中男女比例為3.74∶1，非老年組則為1.84∶1，老年組中男性比例明顯升高(P=0.020)。老年組中賁門胃底癌最常見占36.7%，非老年組胃竇癌最常見占34.6%。而兩組間在細(xì)胞分化及病理類型方面無明顯差異。

Arai等〔4〕對(duì)994名老年(≥65歲)胃癌患者分為青老年組(65～74歲)356名，中老年組(75～84歲)512名及老老年組(≥85歲)126名。結(jié)果男性較女性患者所占比例較大，但隨著年齡增長(zhǎng)，男性所占比例逐漸減少，分別為66.1%、53.5%和50.8%。早期患者中分化型腺癌占89.6%，且隨著年齡增加所占比重逐漸增加，分別為83.3%、91.9%、和98.6%，而進(jìn)展期患者中細(xì)胞分化與年齡無明顯關(guān)系。

Kim等〔5〕將比較194名老年(≥70歲)胃癌患者與137名青年(≤36歲)患者，發(fā)現(xiàn)青年組中BorrmannⅣ型所占比例較老年組高，分別為19.0%和6.6%。老年患者中主要病理類型為管狀腺癌及乳頭狀腺癌等分化程度較好的細(xì)胞類型，而年輕組中印戒細(xì)胞癌等分化程度較差細(xì)胞類型更多見。

青年胃癌的發(fā)病率特別是＜40歲的患者中以女性居多，而老年胃癌患者則以男性為主。這與男性吸煙、飲酒等接觸外界致癌物增多的原因有關(guān)。胃癌的好發(fā)部位一般認(rèn)為依次為胃竇、賁門、胃體、全胃或大部分胃。而部分老年胃癌患者好發(fā)部位以賁門胃底多見，可能是由于老年人食管胃底平滑肌退行性變，下段食管括約肌張力低，導(dǎo)致胃-食管反流，刺激賁門區(qū)引起癌變同時(shí)伴胃癌腺區(qū)萎縮，交界區(qū)上移等原因造成。同時(shí)隨著年齡增加，分化良好型癌在老年患者中所占比例逐漸增加。

3 外科手術(shù)

迄今，外科手術(shù)切除是目前治療胃癌的首選方式。臨床醫(yī)生往往出于安全因素考慮而不推薦老年患者行外科治療。

Katai等〔6〕認(rèn)為老年(≥80歲)患者的行全胃切除術(shù)后90天死亡率明顯上升，尤其是合并有基礎(chǔ)疾病的患者。Sasako等〔7〕分析胃癌手術(shù)的危險(xiǎn)系數(shù)，指出≥65歲的患者行全胃切除后其住院死亡率及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率較行部分胃切除患者的危險(xiǎn)系數(shù)分別為2.15和3.25。

Eguchi等〔8〕認(rèn)為擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃對(duì)老年胃癌患者的5年生存期并沒有積極影響，相反術(shù)后死亡率會(huì)增加10倍。而Kubota等〔9〕則認(rèn)為老年患者行標(biāo)準(zhǔn)D2式淋巴結(jié)清掃能更好地控制局部病灶，且不會(huì)引起術(shù)后死亡率的增高。

相關(guān)數(shù)據(jù)表明胃癌術(shù)后死亡率的發(fā)生正呈逐年下降的趨勢(shì)，在日本以及遠(yuǎn)東等胃癌高發(fā)地區(qū)，胃癌根治術(shù)后患者5年生存率從 44%〔6〕～65%〔10〕不等。Gretschel等〔11〕將 363 名經(jīng)病理證實(shí)的胃癌患者分為＜60歲、60～75歲及＞75歲三組。三組患者術(shù)后1個(gè)月死亡率分別為0%、1%及8%。而在腫瘤復(fù)發(fā)率和5年生存率方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為35%、37%、27%和61%、53%、61%。

老年患者由于合并其他基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)上升，使根治性手術(shù)的可行性降低及術(shù)后死亡率的增加。但在術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率及術(shù)后5年生存期與年輕患者相似，因此年齡不應(yīng)作為拒絕外科手術(shù)的理由，在圍術(shù)期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，綜合考慮可能的危險(xiǎn)因素，選擇合適的手術(shù)方式及范圍。

4 藥代動(dòng)力學(xué)特征

4.1 影響核酸合成類藥物

影響5-氟尿嘧啶(5-Fu)的清除率，但女性患者的清除率明顯低于男性，且毒性增加。Chiara等〔13〕進(jìn)行的回顧性分析指出，老年(≥70歲)患者接受5-Fu/CF較年輕患者更易發(fā)生黏膜潰瘍，分別為19%和11%。

Fujita等〔14〕研究S-1在老年癌癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)，分為≥75歲10名和＜75歲53名。結(jié)果5-Fu的曲線下面積兩組分別為(8.78 ±2.3)和(9.76 ±3.7) μmol·L-1·h-1，替加氟的口腔清除率兩組分別為(1.82±1.3)和(2.80±1.1)L/h，而吉美嘧啶(CDHP)的平均曲線下面積老年組明顯較高為(10.4 ±2.5)vs(7.42 ±1.9) μmol·L-1·h-1。

4.2 直接作用于DNA結(jié)構(gòu)類藥物

的老年(≥70歲)患者進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加其腎毒性的發(fā)生率并沒有隨之增加。

Dees等〔16〕對(duì)44位女性進(jìn)行阿霉素和環(huán)磷酰胺的藥代動(dòng)力學(xué)分析，其中≥65歲患者17名，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿霉素和環(huán)磷酰胺的清除率及毒性與年齡無關(guān)。Swain等〔17〕進(jìn)行研究認(rèn)為年齡

Cubillo等〔15〕對(duì)使用順鉑

Milano等〔12〕研究認(rèn)為年齡并不是阿霉素相關(guān)性充血性心力衰竭(CHF)的危險(xiǎn)因素，與年輕患者相比老年患者在阿霉素累計(jì)劑量達(dá)400 mg/m2后，發(fā)生慢性心力衰竭(CHF)的風(fēng)險(xiǎn)更大。

4.3 作用于微管類藥物

Fidias等〔18〕對(duì)35位老年(≥70歲)患者予紫杉醇90 mg/m2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其藥代動(dòng)力學(xué)不隨年齡發(fā)生改變。而Somorenburg等〔19〕對(duì)23位患者進(jìn)行紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，其中老年組8名(≥70歲)，予紫杉醇80 mg/m2，年輕組15名(＜70歲)，予紫杉醇100 mg/m2。結(jié)果老年組非結(jié)合紫杉醇與結(jié)合紫杉醇的清除率明顯較低，與年輕患者相比，老年組的非結(jié)合紫杉醇清除率降低約50%。而老年組患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的情況與年輕患者相似。

Ten等〔20〕對(duì)51名患者進(jìn)行多西紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)研究，分為≥65歲(n=25)和＜65歲(n=26)，分別給予多西紫杉醇75 mg/m2，每3 w一次。結(jié)果顯示多西紫杉醇的平均清除率在兩組間沒有差異，分別為30.1和30.0 L/h。而老年患者出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱較青年組高，分別為63%vs.30%和10%vs.0%。盡管老年患者對(duì)多西紫杉醇的藥代動(dòng)力沒有改變，但毒性反應(yīng)增加。

4.4 作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶類藥物

Yamamoto等〔21〕進(jìn)行的UGT1A1Ⅰ/Ⅱ期臨床藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，分別于第1、8天給予37名老年患者(≥70歲)伊立替康100 mg/m2。結(jié)果提示主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘詾檠舆t性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少，而Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生與SN-38的曲線下面積密切相關(guān)。

目前絕大多數(shù)新藥臨床試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)中均排除老年患者，致使老年人群化療劑量與方案缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。相關(guān)前瞻性研究〔15～20〕證明，與青年患者相比各項(xiàng)器官功能正常的老年患者在紫杉烷類、鉑類等胃癌患者常用的細(xì)胞毒藥物的藥代動(dòng)力學(xué)方面沒有明顯差異。但老年患者由于胃排空時(shí)間延長(zhǎng)及腸蠕動(dòng)減慢、內(nèi)臟血流量的減少、消化酶分泌減少和黏膜萎縮、年齡增大或疾病引起的腎小球?yàn)V過率下降和藥物間可能引起的相互作用使其對(duì)化療藥物的代謝異常。同時(shí)因干細(xì)胞儲(chǔ)備減少，細(xì)胞損傷修復(fù)能力降低，體內(nèi)蛋白質(zhì)的丟失及脂肪堆積等由于齡增加相關(guān)引起的生理變化導(dǎo)致化療相關(guān)毒性增加。因此要結(jié)合老年患者的基礎(chǔ)身體情況適當(dāng)調(diào)整劑量。

5 內(nèi)科治療

以化療為主的綜合治療已成為中晚期胃癌的主要治療方法。與最佳支持治療相比，規(guī)范化療可在一定程度上緩解患者的臨床癥狀，并延長(zhǎng)生存期，從而達(dá)到姑息治療的作用。而目前國(guó)際上通用的化療方案僅適用于一般人群，是否適用于老年患者尚有待進(jìn)一步確證。

5.1 亞洲地區(qū)

首個(gè)關(guān)注65歲以上老年進(jìn)展期胃癌患者化療的有效性及耐受性的臨床試驗(yàn)由Choi等〔22〕在2006年的ASCO會(huì)議上提出。共24名患者，予奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu/CF方案(FOLFOX)。結(jié)果總有效率達(dá)50%，中位疾病進(jìn)展期及中位總生存期分別為5.4和7.4個(gè)月。提示奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu/CF方案治療老年轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胃癌具有良好的療效以及可耐受的毒性反應(yīng)。

Liu等〔23〕在中國(guó)進(jìn)行的改良 FOLFOX-4作為一線方案應(yīng)用與老年進(jìn)展期胃癌患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。共44名患者(≥65歲)入組。結(jié)果總有效率達(dá)53%，中位疾病進(jìn)展期及中位總生存期分別為6.5和10.0個(gè)月。提示改良FOLFOX-4方案對(duì)老年胃癌患者具有效性及良好的耐受性。

Dong等〔24〕對(duì)老年進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行卡培他濱/奧鉑(XELOX)方案的療效及安全行評(píng)價(jià)，共40名初治患者(≥70歲)，給予奧沙利鉑130 mg/m2d1聯(lián)合卡培他濱1 000 mg/m2d1～14。結(jié)果有效率為51.2%，中位疾病進(jìn)展期及總生存期分別為5.6和9.8個(gè)月。Ⅲ及Ⅳ不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少(13.6%)、腹瀉(13.6%)、血小板減少(11.4%)、手足綜合征(9.1%)、惡心嘔吐(4.5%)和貧血(2.3%)，無治療相關(guān)性死亡。

日本將S-1單藥或聯(lián)合順鉑在作為進(jìn)展期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Koizumi等〔25〕予33名老年(≥75歲)進(jìn)展期胃癌患者S-1單藥25～60 mg(具體劑量按體表面積及肌酐清除率計(jì)算)，每日兩次，連服4 w，休息2 w為一療程。結(jié)果總有效率21.2%，中位疾病進(jìn)展期3.9個(gè)月，中位總生存期15.7個(gè)月。不良反應(yīng)包括白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞降低、貧血、厭食及乏力。其中常見的Ⅲ度不良反應(yīng)為貧血(9%)和厭食(12%)，但均未見Ⅳ度不良反應(yīng)。

Seol等〔26〕進(jìn)行一項(xiàng)老年進(jìn)展期胃癌的回顧性分析。共72名初治患者，其中32名給予 S-1〔50 mg體表面積(BSA)＜1.5 m3/60 mg BSA＞1.5 m3〕聯(lián)合順鉑70 mg/m2，另外40名給予卡培他濱1 250 mg/m2聯(lián)合順鉑。結(jié)果S-1組有效率為40.6%，疾病進(jìn)展期5.4個(gè)月，中位總生存期9.6個(gè)月;卡培他濱組分別為55%，5.9和10.2個(gè)月。兩組患者Ⅲ及Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率相似。結(jié)果表明口服氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合順鉑治療老年進(jìn)展期胃癌耐受性較好，但卡培他濱組及S-1組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Lee等〔27〕將91名進(jìn)展期老年胃癌患者隨機(jī)分為卡培他濱組46名和S-1組45名，分別給予卡培他濱(1 250 mg/m2bid d1～14)和S-1(40～60 mg/m2bid d1～28)?？ㄅ嗨麨I組有效率為28.9%，中位疾病進(jìn)展期4.7個(gè)月，總生存期9.5個(gè)月;S-1組分別為27.2%、4.2和8.2個(gè)月。在安全性方面，卡培他濱組和S-1組患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)分別為中性粒細(xì)胞減少(6.8%vs.4.8%)、乏力(9.1%vs.7.1%)、厭食(6.8%vs.9.5%)、腹瀉(2.3%vs.0%)、手足綜合征(9.1%vs.7.1%)。

5.2 歐美地區(qū) Van Cutsem等〔28〕

進(jìn)行的V325Ⅲ期臨床試驗(yàn)中老年(≥65歲)患者109名，占24%。泰素帝/順鉑/5-Fu(DCF)比較與順鉑/5-Fu(CF)方案作為進(jìn)展期胃癌的一線治療，結(jié)果提示DCF在有效率、疾病進(jìn)展期及總生存期方面均優(yōu)于CF組，在延長(zhǎng)中位疾病進(jìn)展期方面較CF組3.7個(gè)月延長(zhǎng)1.9個(gè)月。但同時(shí)DCF方案具有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如Ⅲ～Ⅳ的骨髓抑制和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。所以對(duì)于部分身體狀況較好的老年患者可以嘗試DCF方案等三藥聯(lián)合化療。

Sumpter等〔29〕進(jìn)行的REAL2隨機(jī)對(duì)照臨床研究，入組患者年齡跨度從22～83歲。研究比較表阿霉素/順鉑(5-Fu)(ECF)、表阿霉素/奧鉑/5-Fu(EOF)、表阿霉素/順鉑/卡培他濱(ECX)、表阿霉素/奧鉑/卡培地濱(EOX)治療進(jìn)展期胃/食管癌。結(jié)果提示四組方案在無病生存期及有效率間差異沒有顯著性，但EOX方案相比ECF方案在療效及安全性等方面更好，總生存期分別為11.2和9.9個(gè)月。盡管該研究沒有對(duì)年齡進(jìn)行分層分析，但EOX方案的高效低毒對(duì)于老年患者亦具可行性。

Al-Batran等〔30〕進(jìn)行比較順鉑/5-Fu(FLP)與FOLFOX作為一線治療晚期胃癌的療效，共220名患者，中位年齡64歲。結(jié)果FLP方案在中位疾病進(jìn)展期較FOLFOX有明顯改善(5.8個(gè)月vs 3.9個(gè)月)。在65歲以上的患者中(n=94)，F(xiàn)OLFOX方案的有效緩解率為41.3%，治療失敗時(shí)間5.4個(gè)月，總生存期13.9個(gè)月，而FLP組分別為16.7%、2.3和7.2個(gè)月。

Becouarn等〔31〕在2010年ASCO會(huì)議上公布5-Fu/伊立替康(FOLFIRI)方案作為一線治療老年進(jìn)展期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。共43名老年(≥70歲)初治患者，結(jié)果中位隨訪期為34個(gè)月，中位總生存期10.5個(gè)月，1年生存率44%。提示FOLFIRI方案作為老年胃癌患者的一線治療具有較好的療效。

Abbrederis等〔32〕進(jìn)行的一項(xiàng)多西紫杉醇治療老年胃/胃食管癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共46名患者，分別于第1、8、15、22、29、36天給予多西紫杉醇35 mg/m2，49 d為一療程。結(jié)果總有效率為9%，中位總生存期12.1個(gè)月。

Repetto〔33〕認(rèn)為老年患者行發(fā)生化療毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更大，指出細(xì)胞毒化療的毒副反應(yīng)如骨髓抑制、黏膜炎、心包填塞、周圍神經(jīng)病變等在≥65歲老年患者更為常見。因此針對(duì)老年腫瘤患者這一特殊人群，尋找有效且副作用較小的治療方案尤為重要。在患者身體狀況允許的條件下，可選擇聯(lián)合化療，包括ECF、DCF等三藥聯(lián)合方案;或兩藥聯(lián)合如FOLOFX、XELOX及其相關(guān)的改良方案等，針對(duì)部分身體狀況較差、聯(lián)合化療不能耐受的老年胃癌患者，S-1、卡培他濱等單藥化療在延長(zhǎng)生存期方面也具一定優(yōu)勢(shì)。

6 結(jié)語

老年胃癌與青年胃癌在性別構(gòu)成、臨床表現(xiàn)、好發(fā)部位、病理類型等方面不同。由于年齡的增加，或合并多種內(nèi)科疾病，各臟器的儲(chǔ)備功能越來越差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，對(duì)藥物的吸收、代謝及耐受性也較年輕患者不同。目前老年胃癌患者尚無規(guī)范化的治療方案，臨床應(yīng)根據(jù)老年患者的特點(diǎn)、對(duì)不同化療藥物及方案的有效性及耐受性，采取個(gè)體化的治療方案，以提高整體療效。

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R735.2

A

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10.3969/j.issn.1005-9202.2012.23.145

趙 璐(1986-)，女，碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治消化道惡性腫瘤研究。

〔2011-05-23收稿 2011-11-15修回〕

(編輯 趙慧玲)