出血性轉(zhuǎn)化的臨床進(jìn)展

孫祎菲 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

出血性轉(zhuǎn)化的臨床進(jìn)展

孫祎菲 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

急性腦出血;出血性轉(zhuǎn)化;梗死區(qū)腦血管分布

出血性轉(zhuǎn)化(HT)是指在急性腦梗死后梗死區(qū)或梗死血管分布區(qū)出現(xiàn)的出血，是腦梗死的一種特殊形式及自然轉(zhuǎn)歸過(guò)程之一。近年大量臨床試驗(yàn)證實(shí)抗凝及溶栓提高了HT發(fā)生率，但是部分腦梗死患者在其自然病程中也會(huì)出現(xiàn)HT。

1 HT的定義

1951年，F(xiàn)isher和Adams首先提出HT的概念。根據(jù)梗死灶的病理改變，按梗死灶內(nèi)有無(wú)紅細(xì)胞將梗死灶分為貧血性腦梗死(anemic infarcts)和出血性腦梗死(HI)兩大類。HT廣義的定義為新近腦梗死后在顱腔內(nèi)有出血，出血既可在梗死灶內(nèi)，也可以在梗死灶的遠(yuǎn)隔部分，這種梗死灶遠(yuǎn)隔部位的出血(蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下腔血腫和腦實(shí)質(zhì)血腫等)限指藥物性(尤指溶栓或抗凝藥物)或器械取栓后的HT。HT傳統(tǒng)的狹義的定義即為HI。動(dòng)脈性梗死和靜脈性梗死都有HT，靜脈性梗死的HT更常見(HT見于30% ～40%靜脈性梗死患者)。盛文利等〔1〕根據(jù)臨床研究提出自發(fā)性HT多見于心源性腦栓死。

2 發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為出HT的發(fā)生機(jī)制如下：(1)閉塞血管再通。腦血管被栓塞后栓子碎裂、溶解或因遠(yuǎn)端的血管麻痹后擴(kuò)張使栓子隨血流移向血管遠(yuǎn)端，此時(shí)遠(yuǎn)端的血管由于已發(fā)生缺血性壞死，在血壓的作用下破裂出血而形成HT。這一機(jī)制已被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和連續(xù)的放射線檢查所支持和證實(shí)。(2)側(cè)支循環(huán)開放，特別是大面積腦梗死后，由于腦水腫使腦梗死周圍組織毛細(xì)血管受壓而發(fā)生缺血壞死和內(nèi)皮損害。病程第2周腦水腫消退，側(cè)支循環(huán)開放，易發(fā)生壞死的毛細(xì)血管破裂引起梗死周圍點(diǎn)狀和片狀出血。梗死后腦水腫越重，占位效應(yīng)越明顯，越容易發(fā)生HI，且一旦發(fā)生HI出血量亦越大。一般認(rèn)為，梗死后第2周是側(cè)支循環(huán)建立的時(shí)間窗，因此，發(fā)病后2 w內(nèi)應(yīng)慎用腦血管擴(kuò)張藥。

近年來(lái)，隨著研究的進(jìn)一步深入，人們開始從分子生物學(xué)角度探討HT的發(fā)生機(jī)制，認(rèn)為HT的發(fā)生機(jī)制與以下幾種因素有關(guān)。(1)血腦屏障和細(xì)胞外機(jī)制。血腦屏障為最內(nèi)層血管內(nèi)皮細(xì)胞，靠緊密連接聯(lián)系，可調(diào)節(jié)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解可導(dǎo)致大分子物質(zhì)及血液細(xì)胞成分進(jìn)入腦組織，細(xì)胞水腫、死亡和喪失生存力，是導(dǎo)致HT的重要原因。(2)氧化應(yīng)激反應(yīng)，自由基介導(dǎo)的再灌注損傷缺血再灌注后，腦組織局部產(chǎn)生大量活性氧，對(duì)富含脂質(zhì)的內(nèi)皮細(xì)胞膜產(chǎn)生破壞作用，從而造成局部微循環(huán)通透性增加甚至破壞。(3)炎癥反應(yīng)和炎癥遞質(zhì)：急性炎癥在再灌注引起的繼發(fā)性損傷中起著關(guān)鍵作用。(4)基質(zhì)金屬蛋白酶：其主要功能是降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)，維持細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡。

3 危險(xiǎn)因素，病理，分型

3.1 危險(xiǎn)因素

HT的危險(xiǎn)因素：(1)早期應(yīng)用溶栓、抗凝藥及擴(kuò)容、擴(kuò)血管藥不當(dāng)?shù)取? h內(nèi)的重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)的溶栓治療可改善腦梗死的癥狀，然而推遲治療，可增加HT的風(fēng)險(xiǎn)，并造成腦組織的損害。Garcia-Yebenes等〔2〕研究鼠模型，20 min接受rt-PA治療組其灌注有效率為62.5%，降低梗死面積，有少量的HT。然而，3 h接受rt-PA治療組其灌注有效率為47.1%，并沒(méi)有降低梗死面積，反而增加了腦水腫和HT。Pfeilschifter等〔3〕研究長(zhǎng)期華法林治療的鼠模型，也得到了類似的結(jié)論，立即進(jìn)行再灌注治療的華法林組比21 h后再灌注的華法林組能更少發(fā)展為HI。(2)皮質(zhì)梗死較皮質(zhì)下梗死更容易并發(fā)HI。皮質(zhì)梗死多為較大動(dòng)脈閉塞，梗死、水腫范圍較大，使周圍組織毛細(xì)血管受壓、缺血、發(fā)生壞死，當(dāng)水腫消退后側(cè)支循環(huán)開放而發(fā)生HI。而皮質(zhì)下梗死常累及動(dòng)脈的末梢供血區(qū)，側(cè)支循環(huán)通常不充分，為小范圍腔隙性梗死，水腫范圍較小。(3)血糖升高：有報(bào)道，腦梗死時(shí)血糖增高可使梗死面積擴(kuò)大25倍，出血機(jī)會(huì)增加5倍。

張變明等〔4〕研究證實(shí)HI與年齡、性別、高血壓、高血脂關(guān)系不大，而與高血糖(＞11.1 mmol/L)、腦梗死類型、腦梗死面積、腦梗死部位以及抗血栓治療密切相關(guān)。Ko等〔5〕研究792個(gè)有缺血性中風(fēng)的患者，其中有8.8%發(fā)展為HT，危險(xiǎn)因素有平均血壓、年齡、卒中的嚴(yán)重程度、糖尿病、梗死類型、溶栓、總膽固醇。分析溶栓和變化參數(shù)之間的相互作用顯示血壓的變化對(duì)于HT發(fā)展的作用不同。D'Amelio等〔6〕研究總膽固醇水平與HT的關(guān)系，越低的總膽固醇(OR=2.8，95%可信區(qū)間為1.0 ～8.9，P=0.05)與 LDLC(OR=5.0，95%可信區(qū)間為1.2 ～20.1，P=0.002)水平，有更高的 HT 的風(fēng)險(xiǎn)。Sakamoto等〔7〕研究急性腦梗死中的HT，經(jīng)過(guò)多元Logistic回歸分析法得出梗死灶直徑＞2.7 cm并且體積＞4.5 cm3是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HI的發(fā)生率與梗死面積呈同向相關(guān)關(guān)系，梗死范圍越大，梗死后出血的風(fēng)險(xiǎn)就越大。

目前關(guān)于HT預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究較多，包括鈣結(jié)合蛋白(CaBP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、纖維連接蛋白(FN)等。HT與MMP-9參與血腦屏障破壞、增加血管通透性密切相關(guān)。袁文肖等〔8〕經(jīng)過(guò)多因素Logis-tic逐步回歸分析顯示，血漿膠質(zhì)纖維酸性蛋白水平及房顫為HT的危險(xiǎn)因素(P=0.005，P=0.017)。有許多學(xué)者認(rèn)為急性腦梗死患者發(fā)病72 h內(nèi)血漿膠質(zhì)纖維酸性蛋白水平高于2 856.90 ng/L，對(duì)于非溶栓性HT的發(fā)生具有預(yù)測(cè)意義，可作為預(yù)測(cè)非溶栓性HT的標(biāo)志物之一。Choi等〔9〕研究指出隨著血清鐵蛋白的增高，可依次發(fā)生HI，PH(parenchymal hematoma)，sHT(symptomatic HT);血清鐵蛋白可預(yù)測(cè)急性缺血性卒中的HT，經(jīng)過(guò)修正的復(fù)雜及多變量分析得出高血清鐵蛋白是HT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P＜0.001)。血清鐵蛋白＞171.8 ng/ml與sHT有關(guān)。

3.2 病理

李妍等〔10〕觀察經(jīng)CT/MRI證實(shí)為HI犬腦組織的蘇木素-伊紅(HE)染色后的顯微鏡下特點(diǎn)，鏡下觀：梗死灶壞死，無(wú)正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)，灶內(nèi)見小動(dòng)脈出血、小靜脈擴(kuò)張;皮質(zhì)梗死區(qū)見多個(gè)以毛細(xì)血管為中心，周圍有數(shù)圈紅細(xì)胞的環(huán)形出血，伴有毛細(xì)血管數(shù)量增多、管壁增厚，部分毛細(xì)血管成枝芽狀、圓形或囊狀生長(zhǎng)，周圍可見大量紅細(xì)胞漏出;在HI灶內(nèi)、灶周有大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以中性粒細(xì)胞居多;局部動(dòng)脈內(nèi)見血栓形成。對(duì)照側(cè)腦組織：鏡下觀神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)均著色良好，結(jié)構(gòu)排列正常，毛細(xì)血管內(nèi)可見到紅細(xì)胞。初步認(rèn)為皮質(zhì)梗死后發(fā)生出血，一方面由于缺血導(dǎo)致腦組織損傷，同時(shí)皮質(zhì)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也受累、通透性增加;另一方面由于皮質(zhì)易形成新的血管，但新生血管壁發(fā)育不全而引起出血。另外，部分HI面積較大累及腦深部白質(zhì)，可能與閉塞血管再通發(fā)生滲血及出血有關(guān)，在出血梗死灶周圍可見大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，炎癥反應(yīng)參與了神經(jīng)功能損害。

3.3 影像學(xué)分型及相關(guān)臨床意義

HT的CT表現(xiàn)為在原梗死區(qū)內(nèi)出現(xiàn)CT值與原發(fā)性腦出血相似的高密度影;或在原缺血的低密度區(qū)內(nèi)出現(xiàn)散在點(diǎn)狀、條索狀或斑片狀混雜的稍高密度影，其CT值較原發(fā)性腦出血低。MRI檢查距出血時(shí)間不同，影像上有不同表現(xiàn)，急性期表現(xiàn)為T1加權(quán)像呈高信號(hào)，T2加權(quán)像呈低信號(hào);亞急性期T1和T2加權(quán)像均呈高信號(hào);慢性期T1和T2加權(quán)像均呈低信號(hào)。

HT的影像分型，目前多推薦使用歐洲急性卒中研究Ⅰ(ECASS)的CT診斷和分型方法，即將HT分為(指無(wú)占位效應(yīng)的出血)和腦實(shí)質(zhì)血腫(PH，指有占位效應(yīng)的出血)，并細(xì)分如下：(1)HI 1：小點(diǎn)狀出血。(2)HI 2：多個(gè)融合的點(diǎn)狀出血。(3)PH 1：≤30%的梗死灶大小并有輕微占位效應(yīng)的出血。(4)PH 2：＞30%的梗死灶大小并有明顯占位效應(yīng)的出血或遠(yuǎn)離梗死灶的出血。PH 2可使早期神經(jīng)功能缺損惡化、3個(gè)月病死率增高、殘疾率也增高;而HI 1、HI 2、PH 1對(duì)上述情況均無(wú)影響。說(shuō)明腦梗死后只有大血腫影響臨床預(yù)后。需注意的是，當(dāng)CT檢查發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)不止一處的出血灶時(shí)，按出血最嚴(yán)重的病灶分型;但該分型未包括遠(yuǎn)隔出血。由于該影像診斷分型出自rt-PA溶栓臨床試驗(yàn)對(duì)HT的診斷，對(duì)其他藥物性(如抗凝和抗血小板)及自發(fā)性HT的臨床應(yīng)用價(jià)值尚無(wú)系統(tǒng)研究資料。

4 臨床表現(xiàn)、臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后

4.1 臨床特點(diǎn)

(1)出血發(fā)生時(shí)間從幾天～幾周。有資料報(bào)告出血發(fā)生在1 w內(nèi)46%，1～2 w內(nèi)38%，2～3 w內(nèi)15%，3～14 d最多。(2)除腦梗死本身癥狀體征外，出血后癥狀體征是

否加重取決于繼發(fā)出血的時(shí)間、病灶的大小、出血程度、是否應(yīng)用抗凝、溶栓、擴(kuò)容、擴(kuò)血管等治療，梗死后第1周內(nèi)繼發(fā)出血者常使癥狀加重。(3)HT發(fā)生率較高。因此對(duì)于腦梗死病人，特別是大面積腦梗死病人定期復(fù)查CT，對(duì)于觀察病情的演變和指導(dǎo)治療都是十分必要的。腦栓塞易導(dǎo)致HI，在心源性腦梗死中，冠心病高于風(fēng)濕性心臟病，與冠心病的發(fā)病率明顯高于風(fēng)濕性心臟病有關(guān)。

4.2 HI的預(yù)后

主要取決于患者年齡、梗死部位、范圍、并發(fā)癥與合并疾病等因素。只要不發(fā)生梗死大量出血，多數(shù)梗死后的出血對(duì)預(yù)后無(wú)明顯影響。無(wú)臨床癥狀的HT并不會(huì)急劇惡化，然而遠(yuǎn)期預(yù)后不容忽視。Park等〔11〕(量本數(shù)為1 412例，其中100例為無(wú)癥狀性HT)報(bào)道顯示無(wú)癥狀HT的患者更易患心肌梗死，接受溶栓治療、肝素等抗凝治療的患者，有更高的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS);在3個(gè)月后其改良Rankin量表數(shù)值增加，量表粗略及校正比率分別為2.94(95%可信區(qū)間為2.05～4.24)和1.90(1.27～2.82)。此研究顯示無(wú)癥狀HT的急性缺血性腦卒中患者與無(wú)HT的急性缺血性腦卒中相比，NIHSS及改良Rankin量表顯示均有更差的預(yù)后。

5 治療方法

盡管HI的病理基礎(chǔ)是梗死，治療上不宜單純按腦出血或腦梗死處理，也不宜中性治療，應(yīng)分型分治，個(gè)體化治療。根據(jù)影像學(xué)資料進(jìn)行分型，對(duì)水腫型患者停用溶栓、抗凝、擴(kuò)血管和擴(kuò)容藥，以免進(jìn)一步加重出血和水腫擴(kuò)大導(dǎo)致臨床惡化，應(yīng)用甘露醇等脫水劑降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫。對(duì)小梗死非水腫型，則停用溶栓藥，繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥及擴(kuò)血管、擴(kuò)容藥，因小梗死無(wú)占位效應(yīng)、腦水腫不明顯可不用脫水治療。應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)立即停用或調(diào)整溶栓、抗凝、擴(kuò)血管藥，以免出血加重。(2)對(duì)出血量多、梗死面積大、占位效應(yīng)明顯者，應(yīng)該積極消除腦水腫、降低顱內(nèi)壓。(3)適當(dāng)應(yīng)用止血藥。(4)應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥及對(duì)原發(fā)病的治療。(5)HI的出血灶吸收很慢，平均完全吸收約3個(gè)月，可能與其周圍組織血液循環(huán)差有關(guān)。HI的治療關(guān)鍵在于急性期2～3 w，用20%甘露醇或人血漿白蛋白脫水促進(jìn)由于缺血而產(chǎn)生的腦內(nèi)自由基的清除，抑制病灶周圍水腫，防止腦疝發(fā)生，加用抗生素防治肺內(nèi)感染或褥瘡，大量出血者仍需手術(shù)治療，但預(yù)后不良。

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R743

A

1005-9202(2012)23-5362-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.23.143

孫祎菲(1986-)，女，在讀碩士，主要從事腦血管病臨床研究。

〔2012-04-06收稿 2012-06-12修回〕

(編輯 袁左鳴)