糖尿病合并外周動(dòng)脈疾病的研究進(jìn)展

馬曉蘭 沈建國(guó) (浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 杭州 310000)

糖尿病合并外周動(dòng)脈疾病的研究進(jìn)展

馬曉蘭 沈建國(guó) (浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 杭州 310000)

糖尿病;下肢動(dòng)脈病變;發(fā)病機(jī)制

外周動(dòng)脈疾病(PAD)主要指下肢動(dòng)脈病變，它是全身動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的表現(xiàn)之一，糖尿病(DM)是PAD發(fā)生的一個(gè)重要高危因素，DM患者下肢AS發(fā)生率高、發(fā)生早、進(jìn)展快，主要累及下肢遠(yuǎn)端動(dòng)脈，多為節(jié)段彌漫性病變，故重癥下肢缺血的發(fā)病率和截肢率高〔1〕。DM患者合并PAD帶來的主要不良后果：出現(xiàn)間歇性跛行，靜息痛，下肢潰瘍，反復(fù)的住院，血管重建，截肢等問題嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量;DM合并下肢動(dòng)脈病變更易發(fā)生心肌梗死、腦卒中、心血管死亡事件等。

目前研究普遍認(rèn)為DM并發(fā)PAD主要發(fā)病機(jī)制與長(zhǎng)期持續(xù)的高血糖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等損害血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板功能，多種細(xì)胞活動(dòng)及炎癥共同作用促進(jìn)AS的形成有關(guān)。DM合并PAD的內(nèi)科治療主要包括兩方面：通過改善生活方式、全面干預(yù)主要危險(xiǎn)因素及抗血小板等綜合治療，從而延緩其發(fā)展和減少心血管事件的發(fā)生;通過藥物減輕患者下肢缺血癥狀，從而改善患者生活質(zhì)量。本文對(duì)DM并發(fā)PAD發(fā)病機(jī)制及內(nèi)科治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DM合并PAD流行病學(xué)特點(diǎn)

大量流行病學(xué)調(diào)查表明，DM患者發(fā)生PAD是非DM患者的4倍。Stoffers等〔2〕報(bào)道在美國(guó)40歲以上DM患者中，PAD患病率達(dá)20%，50歲以上DM患者中達(dá)29%。我國(guó)一項(xiàng)大樣本的臨床研究證實(shí)，50歲以上的合并有至少1項(xiàng)心血管危險(xiǎn)因素的DM人群中，約有20%的患者合并有PAD〔3〕。DM下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率雖高，但大多數(shù)患者早期無癥狀，Becker等〔4〕報(bào)道在早期只有25%的PAD患者接受治療。

2 DM合并PAD發(fā)病機(jī)制

DM血管病變主要包括微血管病變和大血管病變。其主要病理生理機(jī)制為由于各種代謝異常，包括長(zhǎng)期持續(xù)的高血糖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等促進(jìn)AS形成，即以上多種因素?fù)p害血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板功能等，多種細(xì)胞活動(dòng)及炎癥共同作用形成了動(dòng)脈粥樣斑塊〔5〕。

2.1 內(nèi)皮細(xì)胞損害及功能障礙

DM患者最早發(fā)生內(nèi)皮功能的障礙，內(nèi)皮細(xì)胞是血液和血管平滑肌之間的重要屏障，其分泌的多種活性物質(zhì)處于精密的平衡狀態(tài)，維持血管正常的生理功能。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、分泌活性物質(zhì)失衡時(shí)，則可造成血管的病理改變。其中，由內(nèi)皮源性血管舒張因子即一氧化氮(NO)介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙最為顯著。正常內(nèi)皮細(xì)胞合成NO，它是一種強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑，抑制血小板的激活和血管平滑肌的遷移。而DM患者長(zhǎng)期的高血糖，大量的游離脂肪酸，增加氧化應(yīng)激，抑制內(nèi)皮NO合酶的形成，導(dǎo)致NO和前列環(huán)素生成減少，而增加內(nèi)皮縮血管肽和血管緊張素Ⅱ等縮血管物質(zhì)生成〔5〕，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是AS形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)。

2.2 AS

高血糖及脂代謝紊亂高血糖增加氧自由基的產(chǎn)生及激活核因子NF-κB通路，促進(jìn)許多炎癥因子如〔血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)和 單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)〕的表達(dá)增加〔6〕，促使單核細(xì)胞黏附于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，然后因趨化作用移行至內(nèi)皮下間隙增殖分化為內(nèi)膜的巨噬細(xì)胞并積聚于血管壁，加上DM患者脂代謝異?？沙霈F(xiàn)致粥樣硬化脂質(zhì)譜，即出現(xiàn)小而致密的低密度脂蛋白(LDL)和降低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及升高的甘油三酯(TG)，過多的脂質(zhì)沉積在血管壁導(dǎo)致AS發(fā)生。被氧化的活化性LDL可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能受損和炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞聚集和泡沫細(xì)胞形成〔7〕，泡沫細(xì)胞的形成是早期AS形成的標(biāo)志。在損傷進(jìn)展過程中，受損內(nèi)皮細(xì)胞增加主要促凝血物質(zhì)組織因子的產(chǎn)生，血管平滑肌細(xì)胞從中膜移行到內(nèi)膜，并在血管內(nèi)膜增殖、分泌生長(zhǎng)因子、并產(chǎn)生基質(zhì)分子，加速AS的形成。另外，高血糖狀態(tài)下血糖與血循環(huán)及組織中的蛋白質(zhì)非酶結(jié)合形成糖基化終末產(chǎn)物(AGE)對(duì)粥樣硬化的發(fā)展起到重要作用。AGE形成過程中刺激產(chǎn)生氧自由基損傷內(nèi)皮細(xì)胞，AGE與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合可損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，與單核/巨噬細(xì)胞結(jié)合刺激產(chǎn)生細(xì)胞分裂素、生長(zhǎng)因子和基質(zhì)成分，促進(jìn)粥樣斑塊形成〔8〕。

2.3 胰島素抵抗

在生理情況下，胰島素通過內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素受體底物PI-3激酶途徑促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放NO、前列環(huán)素;通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)途徑調(diào)節(jié)內(nèi)皮素釋放，促進(jìn)血管平滑肌舒縮平衡。胰島素抵抗時(shí)細(xì)胞內(nèi)PI-3激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受到破壞，而MAPK信號(hào)途徑不受影響，導(dǎo)致兩條途徑信號(hào)調(diào)節(jié)失衡。胰島素抵抗導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的可能機(jī)制為：高濃度的胰島素長(zhǎng)時(shí)間作用于內(nèi)皮細(xì)胞使內(nèi)皮細(xì)胞源性的NO生成減少，使前列環(huán)素合成障礙，舒血管物質(zhì)減少，內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等縮血管物質(zhì)增多，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙〔9〕。高胰島素可通過MAPK激活誘導(dǎo)血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1(PECAM-1)、VCAM-1和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)，而內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的增加血小板聚集和促凝血因子的產(chǎn)生，促進(jìn)動(dòng)脈血栓形成;高胰島素血癥可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及刺激動(dòng)脈內(nèi)膜下平滑肌細(xì)胞增生，使中膜平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，加速AS的形成。胰島素抵抗有關(guān)的代謝紊亂是導(dǎo)致血管功能障礙從而引發(fā)AS的重要原因〔10〕。高胰島素血癥可引起脂類代謝紊亂，氧化的低密度脂蛋白膽固醇(oxLDL-C)對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜的損傷，增加單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的黏附、趨化，促使泡沫細(xì)胞形成，胰島素抵抗引起的高血糖可通過多元醇通路的活性升高、AGE形成、蛋白激酶C的激活等誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生超量的過氧化物，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，使血管內(nèi)皮功能受損，啟AS;以上各種途徑促進(jìn)AS的形成。

2.4 血小板、凝血、纖溶過程異常

DM患者體內(nèi)血小板活性異?？哼M(jìn)、凝血、纖溶系統(tǒng)功能失衡均是DM AS和血栓形成的重要因素。在DM患者中，血小板的聚集增加，高血糖激活PKC通路，減少血小板來源的NO，增加氧化應(yīng)激，同時(shí)增加膜表面糖蛋白Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa受體的表達(dá)，增強(qiáng)了血小板的黏附和聚集促使血栓的形成〔11〕。此外，血小板表達(dá)vWF受體蛋白和纖維蛋白產(chǎn)物的增加導(dǎo)致NO及前列環(huán)素的減少，同時(shí)也增加纖維蛋白原和血小板激活因子如凝血酶和血漿血管性血友病因子(vWF)的表達(dá)〔11〕，vWF是內(nèi)皮損傷和功能異常的重要信號(hào)，這些物質(zhì)增加了血小板的活性，促進(jìn)血栓的形成，加上纖溶酶原活性障礙，促凝血物質(zhì)如組織因子、VII等的釋放增加，而抗凝血酶原Ⅲ和蛋白激酶C活性的下降，進(jìn)一步促進(jìn)凝血和血栓的形成〔12〕。

2.5 炎癥

炎癥反應(yīng)時(shí)活化的巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子如白介素1、白介素6等可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生大量的G反應(yīng)蛋白(CRP)，目前CRP已視為AS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一。很多研究發(fā)現(xiàn)糖耐量受損的患者CRP的水平明顯升高。CRP不僅是一個(gè)炎癥標(biāo)志。CRP抑制內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶的產(chǎn)生及刺激促凝血物質(zhì)組織因子、白細(xì)胞黏附分子、趨化因子、纖溶酶原激活物質(zhì)抑制因子(PAI)-1等物質(zhì)，促進(jìn)血栓的形成〔5〕;促使LDL-C氧化和巨噬細(xì)胞攝取oxLDL;影響血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增生，并可增加動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性，從而介導(dǎo)AS性疾病的發(fā)生、發(fā)展。其他炎癥標(biāo)志物還有纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ、血清類淀粉素、Pal-1、銅藍(lán)蛋白等。

總之，DM合并PAD的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，包括代謝異常、氧化應(yīng)激、AGE、多元醇異常、炎癥因子及細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、蛋白激酶C(PKC)、血管內(nèi)皮損害、血小板激活及遺傳因素等。

3 DM下肢動(dòng)脈病治療

DM下肢動(dòng)脈病變的治療目標(biāo)是改善患者下肢缺血癥狀和預(yù)防心血管事件的發(fā)生率及死亡率。內(nèi)科治療主要包括：生活方式的改善，危險(xiǎn)因素的干預(yù)、抗血小板治療及改善下肢缺血癥狀的藥物治療。

3.1 生活方式的改變

生活方式的改變是糖脂代謝紊亂的最早治療。主要有戒煙、增加運(yùn)動(dòng)、減輕體重及調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)。吸煙是AS發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙者發(fā)生PAD為非吸煙者的4倍，出現(xiàn)PAD癥狀也較非吸煙者早10年〔13〕。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)吸煙數(shù)量和PAD存在明顯的關(guān)聯(lián)。吸煙增加PAD的發(fā)生率及降低少外周血管介入治療的成功率。與非吸煙者比較，吸煙者的發(fā)生嚴(yán)重下肢動(dòng)脈缺血、外科旁路手術(shù)、截肢率均明顯高于非吸煙者，并且吸煙者生存率也降低。戒煙可延緩PAD的進(jìn)展，及降低嚴(yán)重肢體缺血、截肢、心肌梗死和腦卒中的發(fā)生。戒煙主要通過臨床醫(yī)生向患者的宣傳教育及勸說，必要時(shí)行尼古丁替代療法。此外，有監(jiān)督和合理的運(yùn)動(dòng)可有效改善PAD患者跛行癥狀，運(yùn)動(dòng)改善跛行的可能機(jī)制為運(yùn)動(dòng)可改善血管壁的彈性，增加氧化酶的活性，NO的產(chǎn)生及增加胰島素敏感性，增加腓腸肌對(duì)游離脂肪酸的利用，改善血流，同時(shí)運(yùn)動(dòng)也可輕度降低血壓、血脂、血糖。Gardner等〔14〕的meta分析發(fā)現(xiàn)，在21項(xiàng)關(guān)于間歇性跛行運(yùn)動(dòng)治療的研究表明，運(yùn)動(dòng)使PAD患者無痛行走距離提高180%。但其缺點(diǎn)是很多患者不能很好堅(jiān)持，及嚴(yán)重下肢缺血、DM下肢潰瘍患者不應(yīng)參與。

3.2 各種主要危險(xiǎn)因素及干預(yù)

目前關(guān)于DM患者發(fā)生PAD的主要危險(xiǎn)因素有年齡、DM病程、吸煙、高血糖、脂代謝紊亂、高血壓及一些新的危險(xiǎn)因素如：胰島素抵抗、高同型半胱氨酸血癥、高纖維蛋白原、炎癥等〔5，15〕?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)有效控制危險(xiǎn)因素如高血糖、脂代謝紊亂、高血壓延緩PAD進(jìn)展及減少心血管事件的發(fā)生，但對(duì)于降低高同型半胱氨酸、高纖維蛋白原、炎癥等新的危險(xiǎn)因素在PAD中的作用目前缺乏相關(guān)研究，有待進(jìn)一步關(guān)注。

DM病程和高血糖是PAD發(fā)生的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在美國(guó)DM合并PAD是導(dǎo)致下肢截肢的主要原因。UKPDS一項(xiàng)研究報(bào)道〔16〕，糖化血紅蛋白每增加1%，外周動(dòng)脈疾病的發(fā)生增加28%。根據(jù)Framingham心臟研究，DM患者發(fā)生間歇性跛行的危險(xiǎn)達(dá)3.5～8.6倍，并且增加心血管事件的發(fā)生和死亡率。DM病程和PAD的發(fā)生有密切關(guān)系，Tseng〔17〕研究報(bào)道，在610例DM合并PAD患者，按DM病程分為四組，分別為小于5年組，5～9年組，10～19年組，和大于10年組，其PAD發(fā)生率分別為1.9%，7.7%，10.9%和19.8%。美國(guó)DM協(xié)會(huì)及美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)均指出，PAD患者的糖化血紅蛋白降低到7.0%以下，同時(shí)控制并存的心血管危險(xiǎn)因素。此外，胰島素抵抗作為PAD危險(xiǎn)因素之一，在DM合并PAD患者中改善胰島素抵抗的藥物治療優(yōu)于其他降糖藥，但目前有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與胰島素或磺脲類藥物比較在PAD的預(yù)防中未見明顯優(yōu)勢(shì)〔18〕，另外，吡格列酮在無PAD DM患者中改善胰島素敏感性效果明顯，但在DM合并PAD患者中無相關(guān)研究。然而，目前的研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降糖似乎對(duì)DM微血管病變比大血管病變更有利。UKPDS一項(xiàng)研究顯示，在3 867例初發(fā)2型DM患者進(jìn)行強(qiáng)化降糖治療，10年后強(qiáng)化治療組HbA1C水平較對(duì)照組降低11%，但PAD引起的截肢率和死亡率未見降低〔19〕，同樣Duckworth等〔20〕亦報(bào)道類似的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)降低糖化血紅蛋白并未降低大血管事件(包括壞疽引起的截肢，外科手術(shù)等)。

脂代謝紊亂是PAD發(fā)生的另一個(gè)重要高危因素，大量流行病學(xué)調(diào)查顯示，有60% ～77%PAD患者有高膽固醇血癥。Framingham研究發(fā)現(xiàn)膽固醇的水平升高的PAD患者發(fā)生跛行癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。關(guān)于降低血脂水平，英國(guó)心臟保護(hù)研究(Heart Protection Study)表明，使用他汀類藥物降低膽固醇水平減少心肌梗死、冠心病、腦卒中等發(fā)生率，但這項(xiàng)研究獨(dú)立于患者是否有DM，而且研究發(fā)現(xiàn)降低膽固醇水平無顯著降低截肢等發(fā)生率〔21〕，盡管未降低截肢的發(fā)生率，但 NCEDPAT研究(National Cholesterol Education Program Adult Treatment PanelⅢupdate in 2004)表明降低膽固醇水平使DM發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)降低，及美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)指南推薦在DM患者中使用他汀類藥物作為發(fā)生心血管事件的二級(jí)預(yù)防。SANDS(Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)隨機(jī)試驗(yàn)中證實(shí)，在2型DM者中降低LDL水平小于70 mg/dl，收縮壓降低到小于115 mmHg，通過超聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度降低〔22〕。Daskalopoulou等〔23〕報(bào)道，DM合并PAD患者LDL水平應(yīng)降低到小于2.6 mmol/L，甚至降到更低水平，可改善PAD患者跛行癥狀及血管事件。目前美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)推薦，PAD患者LDL-C降到2.6 mmol/L以下〔14〕。此外最新研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了降低膽固醇水平外，可提高減少間歇性跛行的發(fā)生并且增加PAD患者最大行走距離〔24〕。

高血壓是目前公認(rèn)的AS重要危險(xiǎn)因子，流行病學(xué)調(diào)查顯示，在外周動(dòng)脈疾病的患者中50%～92%同時(shí)患有高血壓。早在1995年，Hoy等〔25〕報(bào)道伴高血壓的DM病人并發(fā)下肢動(dòng)脈病變發(fā)生率是不伴高血壓的DM病人的5倍。UKPDS一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)收縮壓每升高10 mmHg，PAD發(fā)生率增加25%，在長(zhǎng)期的研究中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格控制血壓減少發(fā)生〔16〕。根據(jù)美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)指南，DMPAD患者目標(biāo)血壓應(yīng)降到130/80 mmHg以下，現(xiàn)沒有關(guān)于降低血壓加重PAD患者下肢缺血癥狀的報(bào)道。PAD患者與冠狀動(dòng)脈疾病患者比較，在控制血壓方面的意識(shí)明顯不夠，只有一部分早期控制血壓，并且沒有關(guān)于控制PAD患者血壓的具體治療指南。目前首先推薦使用ACEI類藥物它除了降低血壓，可作用于心血管系統(tǒng)。Ahimastos等〔26〕研究發(fā)現(xiàn)，在有癥狀的PAD患者中使用雷米普利治療24 w后發(fā)現(xiàn)，雷米普利組較對(duì)照組，最大行走距離和疼痛緩解時(shí)間均提高，一些研究推薦單獨(dú)使用ACEI類藥物或與鈣離子拮抗劑聯(lián)合，可能更有優(yōu)勢(shì)〔27〕?；谝陨涎芯孔C據(jù)，在PAD患者中控制血壓，ACEI藥物作為一線藥物。PAD患者除了使用藥物控制血壓，生活方式的干預(yù)亦十分重要，減輕體重，減少攝鹽量，少量飲酒，規(guī)律運(yùn)動(dòng)等。

3.3 抗血小板治療

目前抗血小板治療藥物阿司匹林在非DM人群中對(duì)心肌梗死、腦卒中和血管性死亡的二級(jí)預(yù)防作用是確切的。同時(shí)阿司匹林在冠心病和頸動(dòng)脈疾病中作用已在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中證明。雖然最近一些研究關(guān)于阿司匹林在PAD患者中的作用有質(zhì)疑，然而美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association)推薦在PAD患者中使用阿司匹林抗血小板治療可減少心肌梗死、腦卒中或血管等事件，劑量75～325 mg/d為安全劑量〔28〕。TASC Ⅱ 推薦〔29〕(A 級(jí)：有癥狀，C級(jí)：有癥狀但無CAD或頸動(dòng)脈疾病)PAD患者中可使用阿司匹林。此外抗血小板藥物氯吡格雷，通過腺苷二磷酸酶抑制血小板活性。目前還沒有專門針對(duì)氯吡格雷治療PAD患者的隨機(jī)對(duì)照研究，在早期的CAPRIE試驗(yàn)中，PAD亞組分析結(jié)果顯示，氯吡格雷療效優(yōu)于阿司匹林，但由于其僅為亞組分析結(jié)果，加之試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)阿司匹林劑量偏大，因此氯吡格雷治療PAD患者的優(yōu)勢(shì)有可能被夸大。CHARISMA(Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic Events)試驗(yàn)比較阿司匹林單藥治療與阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療預(yù)防AS事件的療效。有26個(gè)國(guó)家參與了該項(xiàng)研究，共納入15 603例≥45歲受試者，均符合下列條件：具有AS多種危險(xiǎn)因素，或具有明確的冠心病、腦血管疾病及癥狀性PAD。受試者隨機(jī)分為兩組，即阿司匹林(75～162 mg/d)+安慰劑組(阿司匹林組)和阿司匹林(75～162 mg/d)+氯吡格雷(75 mg/d)組，主要觀察終點(diǎn)為心肌梗死、腦卒中和血管性死亡事件。結(jié)果顯示，對(duì)于心腦血管事件一級(jí)和二級(jí)預(yù)防而言，阿司匹林+氯吡格雷組與阿司匹林組受試者的主要觀察終點(diǎn)事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.930，95%CI：0.830 ～1.050，P=0.220)。CHARISMA試驗(yàn)表明，在心腦血管事件的一級(jí)預(yù)防中，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用不僅未給受試者帶來臨床效益，反而使中、重度出血并發(fā)癥顯著增加〔30〕。因此，在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)、美國(guó)心臟病學(xué)協(xié)會(huì)(ACC)和歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)(ESC)公布的指南中指出，阿司匹林仍是推薦用于心腦血管事件一級(jí)預(yù)防的唯一抗血小板藥物。

綜合上述觀點(diǎn)及指南建議，目前對(duì)PAD患者抗血小板藥物的選擇原則，阿司匹林75～325 mg/L，用于絕大部分PAD患者：①阿司匹林是首選一線藥物;②對(duì)阿司匹林不能耐受者，考慮給氯吡格雷，或阿司匹林+質(zhì)子泵抑制劑(胃腸道不能耐受者);③合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)或接受過經(jīng)皮冠脈介入(PCI)者，聯(lián)合使用阿司匹林+氯吡格雷1～12個(gè)月，而后長(zhǎng)期服用阿司匹林。

3.4 改善DM合并PAD患者跛行癥狀的藥物治療

目前FAD批準(zhǔn)已酮可可堿和西洛他唑可用于間歇性跛行的治療，已酮可可堿是甲基黃嘌呤的衍生物，早期研究顯示服用已酮可可堿24 w，能改善無痛行走距離45%，最大行走距離32%。但最近很多研究不推薦使用已酮可可堿，認(rèn)為其治療效果差〔31〕。

西洛他唑是一種選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，可抑制cAMP的降解，從而提高體內(nèi)cAMP的濃度。cAMP能夠抑制血小板聚集，并有擴(kuò)張血管的功能，另外，cAMP增多還可抑制血栓素A、5-羥色胺(5-HT)等物質(zhì)的釋放。研究顯示，服用西洛他唑12～14 w，患者無痛行走距離和最大行走距離分別增加了50%和67%，并且發(fā)現(xiàn)能增加HDL水平，降低TG水平〔32〕?；颊呤褂梦髀逅蛑委熀罂稍黾幼畲笮凶呔嚯x，改善患者生活治療，其效果明顯優(yōu)于已酮可可堿。西洛他唑的最常見的不良反應(yīng)是頭痛、心悸、腹瀉，禁忌證是：充血性心力衰竭和嚴(yán)重肝腎功能損害。

前列腺素E(PGE)，是一種強(qiáng)的內(nèi)源性擴(kuò)張血管藥物。具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管、增加血流量，抑制血小板聚集以及改善末梢血循環(huán)作用。PGE1的化學(xué)性能不穩(wěn)定，在體內(nèi)代謝很快，在肺部氧化酶作用下，每通過一次肺循環(huán)，即有60% ～90%失活。但新研究的北京泰德公司生產(chǎn)脂微球包裹的PGE(凱時(shí))的半衰期長(zhǎng)，具有靶向性、持續(xù)性和高效性，能夠特異地作用于狹窄和有斑塊的動(dòng)脈，明顯地改善間歇性跛行癥狀和降低下肢動(dòng)脈血管阻力、改善下肢動(dòng)脈血流，能選擇性地聚集在損傷的血管和炎性反應(yīng)部位緩慢釋放。日本的研究報(bào)道應(yīng)用脂微球包裹的PGE治療3～4 w，麻木感和無知覺癥狀改善最為明顯，癥狀改善至少持續(xù)6個(gè)月。凱時(shí)使間歇性跛行患者的無痛行走距離及最大行走距離分別增加了67.7%和56.7%，改善PAD的自覺癥狀，而且排除調(diào)脂藥物的作用后，凱時(shí)治療還可降低膽固醇水平〔33〕。國(guó)產(chǎn)的脂微球包裹的PGE制劑與凱時(shí)相比，在改善行走距離上也取得了良好的效果〔34〕。

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R543.5

A 〔

1005-9202(2012)23-5350-05;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.23.138

沈建國(guó)(1964-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的研究。

馬曉蘭(1983-)，女，碩士，主要從事糖尿病足及糖尿病腎病方面的研究。

〔2011-05-13收稿 2011-09-11修回〕

(編輯 趙慧玲/張 慧)