無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP中存在的問題和建議

陳紅琴 上海康德萊企業(yè)發(fā)展集團(tuán)股份有限公司 （上海 201803）

無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP中存在的問題和建議

陳紅琴 上?？档氯R企業(yè)發(fā)展集團(tuán)股份有限公司 （上海 201803）

對(duì)無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP過程中存在的普遍問題進(jìn)行闡述，并對(duì)目前企業(yè)實(shí)施GMP的薄弱環(huán)節(jié)提出一些建議，使無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)能更好地實(shí)施GMP，切實(shí)將無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)管理水平提升到新的高度。

無菌醫(yī)療器械 GMP 存在問題 建議

1.無菌醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施過程介紹

醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（簡(jiǎn)稱GMP），是把醫(yī)療器械生產(chǎn)的方法、措施、制度、標(biāo)準(zhǔn)等加以規(guī)范化,從而對(duì)器械生產(chǎn)中的主要環(huán)節(jié)及影響產(chǎn)品的主要因素作出必要的規(guī)定[1]。2004年, 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提出了實(shí)施醫(yī)療器械GMP的工作規(guī)劃， 2006~2007 年,國(guó)家局對(duì)全國(guó)8個(gè)?。ㄊ校?5家無菌和植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)分別進(jìn)行了試點(diǎn)檢查，并根據(jù)試點(diǎn)結(jié)果總結(jié)修訂后，2009年12月26日發(fā)布了醫(yī)療器械的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，以YY/T0287 - 2003 idt ISO 13485: 2003《醫(yī)療器械- 質(zhì)量管理體系- 用于法規(guī)的要求》作為制定GMP的基本內(nèi)容和基礎(chǔ)性的指導(dǎo)文件,融入我國(guó)對(duì)醫(yī)療器械的監(jiān)管法規(guī)要求，體現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)管理要求和臨床評(píng)價(jià)要求。將GMP作為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的市場(chǎng)準(zhǔn)入強(qiáng)制性要求，醫(yī)療器械監(jiān)管工作的重點(diǎn)正在由上市前的審查、最終產(chǎn)品的審查逐步轉(zhuǎn)移到對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過程的監(jiān)管上來[2]。

2.無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP中存在的問題

據(jù)統(tǒng)計(jì),目前我國(guó)約有10000多家醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè),近半數(shù)的生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模較小,基礎(chǔ)設(shè)施、工作環(huán)境、資源配置、生產(chǎn)能力都較薄弱[3]。GMP實(shí)施對(duì)企業(yè)的硬件和軟件都提出了比較高的要求，硬件是指企業(yè)應(yīng)當(dāng)具有與所生產(chǎn)產(chǎn)品及生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的的廠房、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生設(shè)施及環(huán)境等；軟件則指高素質(zhì)的員工、可靠的生產(chǎn)工藝、規(guī)范的生產(chǎn)行為、完善的管理組織和嚴(yán)格的管理制度[4]。企業(yè)在實(shí)施中由于自身資源配置的不充分，或者對(duì)條款的理解存在偏差，或重視程度不夠，還存在很多不足與問題，具體闡述如下。2.1無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)廠房布局方面存在的問題

我國(guó)的醫(yī)療器械GM P的實(shí)施通知（國(guó)食藥監(jiān)械[2009]835號(hào)）中規(guī)定了對(duì)于以前執(zhí)行《一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則（2001年修訂）》的一次性使用無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品（注、輸器具）在GM P實(shí)施后繼續(xù)執(zhí)行如下要求：企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的全部注、擠、吹塑件均應(yīng)在本廠區(qū)內(nèi)生產(chǎn)；重要零、組件應(yīng)在本廠區(qū)10萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)，其中與藥（血）液直接接觸的零、組件和保護(hù)套的生產(chǎn)、末道清洗、裝配、初包裝等工序，必須在本廠區(qū)同一建筑體的10萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行[5]。這個(gè)規(guī)定在一定時(shí)期有效規(guī)范了醫(yī)療器械的生產(chǎn)，目前隨著醫(yī)療器械的迅速發(fā)展，規(guī)?；?、專業(yè)化、集中化的生產(chǎn)趨勢(shì)越來越明顯，本廠區(qū)相鄰廠房生產(chǎn)就不符合通知的要求，同一建筑體的要求對(duì)于一些大型企業(yè)的發(fā)展起到了一定的制約作用，部分企業(yè)往往很牽強(qiáng)地把兩幢廠房之間建立一個(gè)形式上的通道來與《通知》相符合，而實(shí)際運(yùn)作并不是真正意義上的同一建筑體內(nèi)的凈化車間。

2.2 無菌醫(yī)療器械潔凈環(huán)境控制方面存在的問題

無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)按照YY0033的標(biāo)準(zhǔn)建立了凈化車間，但是部分企業(yè)沒有按照要求使用和維護(hù)凈化車間，對(duì)凈化環(huán)境的檢測(cè)不按照規(guī)定的頻次和方法檢測(cè)，檢測(cè)的硬件配置不能滿足檢測(cè)需求，檢測(cè)人員不了解檢測(cè)的目的，環(huán)境自測(cè)報(bào)告只是形式，為了應(yīng)付檢查和滿足體系審核需要，更談不上對(duì)凈化環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的分析和風(fēng)險(xiǎn)管理了。失控的凈化環(huán)境對(duì)無菌醫(yī)療器械產(chǎn)品的生物指標(biāo)產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。

2.3 無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在驗(yàn)證方面存在的問題

醫(yī)療器械GMP共有17處涉及“確認(rèn)”的內(nèi)容。確認(rèn)工作相當(dāng)重要，甚至是質(zhì)量管理體系的重中之重。而目前醫(yī)療器械生產(chǎn)中的驗(yàn)證確認(rèn)工作是無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP過程中薄弱的環(huán)節(jié)。由于驗(yàn)證需要的知識(shí)面廣、專業(yè)化強(qiáng)、周期長(zhǎng)和檢測(cè)量大，需要醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)投入較大的精力與財(cái)力，而且有些驗(yàn)證方法的實(shí)施還存在一定的困難，同時(shí)也存在著一些生產(chǎn)企業(yè)對(duì)驗(yàn)證工作不重視，造成驗(yàn)證工作沒有嚴(yán)格按照GMP相關(guān)要求實(shí)施并形成系統(tǒng)化的工作，驗(yàn)證往往都是一個(gè)散亂的臨時(shí)性的工作，驗(yàn)證報(bào)告空洞并沒有實(shí)施效果，在驗(yàn)證文件中，驗(yàn)證方案不完善，驗(yàn)證不分重點(diǎn)、不分性質(zhì)，有的甚至沒有設(shè)定接受準(zhǔn)則，驗(yàn)證的結(jié)果不能說明驗(yàn)證的合理性。部分企業(yè)對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)的意義了解不深，對(duì)涉及更改后的培訓(xùn)和驗(yàn)證往往不充分，造成更改后新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。由于沒有對(duì)生產(chǎn)工藝、廠房設(shè)施、設(shè)備、工藝制水系統(tǒng)、壓縮空氣凈化系統(tǒng)、包裝過程、滅菌過程等進(jìn)行嚴(yán)格系統(tǒng)的驗(yàn)證，在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中存在很多影響醫(yī)療器械質(zhì)量的隱患。

2.4 無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)管理者代表任職資格方面存在的問題

在GM P中對(duì)管理者代表的職務(wù)要求和職責(zé)權(quán)限進(jìn)行了提升和明確，要求管理者代表應(yīng)該是公司的管理層人員?，F(xiàn)在還是有些企業(yè)不重視質(zhì)量體系運(yùn)行，管理者代表往往是個(gè)虛擬職務(wù)，擔(dān)任管理者代表的人職務(wù)低下或不具備擔(dān)任管理者代表的能力，說話沒有人聽，推行沒有力度，不懂體系和法規(guī)，更談不上保持質(zhì)量體系的有效運(yùn)行，很難實(shí)施管理者代表的職責(zé)，造成質(zhì)量管理體系的運(yùn)行沒有實(shí)際的效果。

2.5 無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在原材料選擇、采購(gòu)控制方面存在的問題

GMP要求設(shè)計(jì)輸出應(yīng)包含材料采購(gòu)的技術(shù)要求，對(duì)醫(yī)用級(jí)材料必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求。實(shí)際的材料選擇、采購(gòu)中，高分子材料除了少數(shù)的如聚氯乙烯材料有專業(yè)廠生產(chǎn)并執(zhí)行醫(yī)用級(jí)標(biāo)準(zhǔn)外，已經(jīng)有醫(yī)用級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的聚丙烯、聚乙烯材料，生產(chǎn)企業(yè)都是執(zhí)行的化工部標(biāo)準(zhǔn)或者企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，不執(zhí)行醫(yī)用級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)用級(jí)原材料在國(guó)內(nèi)缺乏專業(yè)的生產(chǎn)企業(yè)，大多數(shù)的原材料缺乏醫(yī)用級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)沒有專用的醫(yī)用級(jí)材料數(shù)據(jù)庫(kù)可以查詢，給企業(yè)選擇、評(píng)價(jià)和驗(yàn)收控制帶來了困難。目前大多數(shù)企業(yè)采取的方法是按照產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)自己送檢實(shí)施生物學(xué)評(píng)價(jià)來確定材料是否適用，或者采購(gòu)國(guó)外經(jīng)過USP安全認(rèn)證的材料，不能全面評(píng)價(jià)材料本身的生物學(xué)性能，存在一定的原材料選擇和采購(gòu)質(zhì)量控制的風(fēng)險(xiǎn)隱患。

2.6 無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)貫徹實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理方面的問題

確保醫(yī)療器械在整個(gè)壽命周期中的風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受水平，是風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)融入醫(yī)療器械GMP管理的目的所在?，F(xiàn)在部分企業(yè)的設(shè)計(jì)開發(fā)人員對(duì)產(chǎn)品的臨床使用情況不夠了解，不能完全評(píng)價(jià)產(chǎn)品可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)管理脫離實(shí)際臨床使用，風(fēng)險(xiǎn)管理覆蓋面不全，對(duì)上市后的使用信息收集不重視，評(píng)價(jià)不充分，有的企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)管理只是簡(jiǎn)單地照搬照抄別人的風(fēng)險(xiǎn)管理文件，達(dá)不到GMP的要求。

3.有效實(shí)施無菌醫(yī)療器械GMP的對(duì)策與建議

實(shí)施無菌醫(yī)療器械GMP的過程從起步、發(fā)展到基本成熟，是一個(gè)從認(rèn)識(shí)、實(shí)踐到再認(rèn)識(shí)、再提高的過程，也是一個(gè)動(dòng)態(tài)的系統(tǒng)的管理過程。從GMP全面實(shí)施后，生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系和監(jiān)管部門的監(jiān)管得到了進(jìn)一步的提升并取得了良好的效果，不過，與世界發(fā)達(dá)國(guó)家相比，還有一定的差距和不足。在實(shí)施GMP管理上，生產(chǎn)企業(yè)需要進(jìn)一步從硬件上和軟件上進(jìn)行自我提升和完善，確保達(dá)到并超越醫(yī)療器械GMP的要求，從而保證無菌醫(yī)療期器械產(chǎn)品的安全、有效、穩(wěn)定。

對(duì)于由于條件限制無法實(shí)現(xiàn)重要零件在同一建筑體生產(chǎn)的一次性輸注無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)針對(duì)非同一建筑體內(nèi)產(chǎn)品的生產(chǎn)、周轉(zhuǎn)、輸送傳遞過程進(jìn)行充分的驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果形成文件規(guī)定并有效實(shí)施，以確保零配件的產(chǎn)品質(zhì)量。同時(shí)建議藥監(jiān)局在今后的GMP完善修訂中，針對(duì)這個(gè)規(guī)定結(jié)合國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況給予適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和補(bǔ)充，針對(duì)不同的形式用不同的控制手段達(dá)到相同的控制目的。

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和自己公司的實(shí)際情況建立完善的凈化環(huán)境控制管理文件，明確凈化的級(jí)別、監(jiān)控的職責(zé)和方法，評(píng)價(jià)環(huán)境偏差對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)以往環(huán)境監(jiān)控的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析確定適宜的警戒線，作為今后環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)分析、評(píng)價(jià)的依據(jù)，將生產(chǎn)環(huán)境的控制管理由簡(jiǎn)單的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)提升至數(shù)據(jù)預(yù)警，配置滿足檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和面積的檢測(cè)資源，包括人員的培訓(xùn)。

企業(yè)應(yīng)通過對(duì)生產(chǎn)過程的識(shí)別建立驗(yàn)證工作管理文件，并保證驗(yàn)證工作制度化、規(guī)范化。驗(yàn)證應(yīng)組成多部門的小組，計(jì)劃確認(rèn)途徑和定義確認(rèn)的要求，識(shí)別和描述過程，詳細(xì)說明過程參數(shù)和所期望的輸出，決定通過驗(yàn)證或者確認(rèn)，創(chuàng)建確認(rèn)主計(jì)劃，選擇確認(rèn)的方法和工具，建立確認(rèn)方案，應(yīng)執(zhí)行IO、OQ、PO并總結(jié)結(jié)果，維持確認(rèn)的狀態(tài)[6]。在驗(yàn)證計(jì)劃中，按照產(chǎn)品加工工藝、設(shè)備變更、工藝修訂等均需通過確認(rèn)的特點(diǎn)，確定驗(yàn)證的性質(zhì)，突出不同驗(yàn)證的重點(diǎn)，動(dòng)態(tài)地管理驗(yàn)證，以達(dá)到驗(yàn)證的目的。在實(shí)施驗(yàn)證工作時(shí)，應(yīng)作到驗(yàn)證中數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容全部歸檔，驗(yàn)證記錄規(guī)范，驗(yàn)證結(jié)論明確，生產(chǎn)過程的參數(shù)與驗(yàn)證得出的數(shù)據(jù)相符合。對(duì)于無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)確認(rèn)中幾個(gè)共性的確認(rèn)，如工藝制水系統(tǒng)確認(rèn)、工藝用氣系統(tǒng)確認(rèn)、凈化環(huán)境確認(rèn)等，建議政府或行業(yè)主管部門結(jié)合我國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)生產(chǎn)的實(shí)際情況，制定出確認(rèn)的指南或標(biāo)準(zhǔn)，以達(dá)到統(tǒng)一、有效、規(guī)范的確認(rèn)效果，提高醫(yī)療器械生產(chǎn)控制水平，降低醫(yī)療器械產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量隱患。

管理者代表在企業(yè)的GMP實(shí)施中是一個(gè)承上啟下、組織推動(dòng)的重要崗位，企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)該給予重視和全力的支持。建議政府部門在全國(guó)范圍內(nèi)實(shí)施管理者代表的登記備案制，展開管理者代表的專題培訓(xùn)并發(fā)證上崗，從而有力推動(dòng)企業(yè)的GMP有效實(shí)施。

對(duì)于有醫(yī)用級(jí)標(biāo)準(zhǔn)但是無法取得廠家按此標(biāo)準(zhǔn)提供檢測(cè)報(bào)告的原材料，生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)貨驗(yàn)收時(shí)應(yīng)按照醫(yī)用級(jí)材料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)生化項(xiàng)目的檢測(cè)，以評(píng)價(jià)確定材料的符合性。建議政府或行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化制定部門不斷研究推出相關(guān)常用材料的醫(yī)用級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并鼓勵(lì)、推動(dòng)原料的生產(chǎn)企業(yè)采用醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)；效仿美國(guó)FDA的管理方法，由醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)或者政府部門牽頭組織展開現(xiàn)用醫(yī)療器械原材料的研究和評(píng)價(jià)，初步建立一個(gè)醫(yī)用級(jí)材料認(rèn)證評(píng)價(jià)的程序，并逐步建立醫(yī)用級(jí)材料數(shù)據(jù)庫(kù)，為今后的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)提供選擇的基礎(chǔ)查詢依據(jù)，同時(shí)，也降低產(chǎn)品注冊(cè)中重復(fù)檢測(cè)的工作量和成本，提高效率。

企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)宣貫企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人意識(shí)，按照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的過程和要求實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，提供風(fēng)險(xiǎn)管理人員所需的培訓(xùn)和資源，根據(jù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)確定產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)接受準(zhǔn)則的適宜性和可行性，重視收集、識(shí)別并利用類似產(chǎn)品生產(chǎn)過程和上市后的信息，在應(yīng)用類似醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理共性的基礎(chǔ)上，結(jié)合本企業(yè)生產(chǎn)工藝和醫(yī)療器械產(chǎn)品特點(diǎn)，開展針對(duì)性、個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)管理。同時(shí)建議政府部門效仿歐盟對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的基本要求，根據(jù)中國(guó)的實(shí)際情況編制確保醫(yī)療器械安全有效的基本要求，作為企業(yè)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)法規(guī)文件，提高企業(yè)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的認(rèn)識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)管理的效率，以更廣闊的視野從更多層面和環(huán)節(jié)開展醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

[1] 丁鴻生. 醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范(GMP)簡(jiǎn)介[ J ]. 中國(guó)醫(yī)療器械雜志, 1988 (2) : 122.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行) [ EB /OL ]. ( 2008205230 ) [ 2008207220 ]. ht2tp: / / www. sda. gov. cn /WS01 /CL0014 /30187. htm l.

[3] 權(quán)威:醫(yī)療器械行業(yè)實(shí)施GMP[ EB /OL ]. (2006203226)[ 2008209216 ]. http: / /www. chinam tcm. com /htm l/7327.htm.

[4] 肖瀟,李元. 以實(shí)施GMP為標(biāo)志努力提高我國(guó)醫(yī)療器械的監(jiān)管能力[ EB /OL ]. 今日世界, 2005 (1) : 122.

[5] 《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實(shí)施細(xì)則和檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行）的通知》 國(guó)食藥監(jiān)械[2009]835號(hào)

[6] 鄭步中、徐星剛.醫(yī)療器械生產(chǎn)過程確認(rèn)[ A]. 行業(yè)論壇, 1006-6586（2008）06-0058-05 中圖分類號(hào)C931.2

Sterile M ed ical Devices Com pany's Prob lem s and Recomm endations in the Im p lem en tation of GM P

CHEN Hong-qin
Shanghai Kindly Enterprise Development Group (Shanghai 201803)

Stating the common problems faced by the sterile medical device companies in the implementation of GMP, and making some suggestions on the weak points in the implementation of GMP, enable the sterile medical device companies to implement the GMP more effectively, and raise those companies' manufacturing management to higher level.

sterile medical devices, gmp, problems, recommendations

1006-6586(2012)07-0044-04

R197.39

A

2012-07-04

陳紅琴，工程師，質(zhì)量總監(jiān)