女性生殖道局部黏膜免疫微環(huán)境①

常凱凱 綜述 姚曉英 李大金 審校 (復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究所，上海200011)

1 女性生殖道黏膜免疫系統(tǒng)

黏膜免疫系統(tǒng)(Mucosal immune system，MIS)是指分布于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道黏膜及一些外分泌腺體的淋巴組織，是執(zhí)行局部特異性免疫功能的主要場所。黏膜免疫系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)和功能上均不同于系統(tǒng)免疫系統(tǒng)，是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。女性生殖道黏膜因受性激素影響及缺乏典型的集合淋巴結(jié)，是一個獨特的免疫位點。黏膜表面同時存在固有和適應(yīng)性免疫保護;固有免疫成分包括黏液層，上皮間緊密連接，抗微生物肽，固有免疫細胞以及各種分泌因子等［1，2］。適應(yīng)性免疫應(yīng)答主要由T、B淋巴細胞完成。觸發(fā)的固有免疫可作為橋梁，將適應(yīng)性免疫聯(lián)系起來，產(chǎn)生病原體特異的體液/細胞免疫應(yīng)答。

此外，女性生殖道黏膜免疫系統(tǒng)還適應(yīng)特殊的生理功能，包括月經(jīng)來潮、授精、著床、妊娠以及分娩，即使在這些過程中，生殖道仍需要清除有害病原體，保護生殖道黏膜不受病原體侵襲［3，4］。

2 免疫微環(huán)境

女性生殖道黏膜是一個復(fù)雜的微環(huán)境，受性激素、微生物以及局部炎癥等影響。結(jié)構(gòu)上，女性生殖道由上生殖道(輸卵管、卵巢、子宮、宮頸內(nèi)膜)和下生殖道(宮頸外膜、陰道)組成，根據(jù)覆蓋在黏膜表面的上皮細胞不同而分為2種不同類型的黏膜。上生殖道覆蓋著單側(cè)柱狀上皮、內(nèi)膜上皮細胞，受性激素調(diào)控，利于授精和胚胎發(fā)育，表達多聚Ig受體，負責(zé)將二聚體IgA運送至腔面;下生殖道覆蓋著復(fù)層鱗狀上皮細胞，是遭遇病原微生物的第一層細胞［5］。

上生殖道上皮之間有緊密連接(Tight Junctions)，上皮表面覆蓋著保護性黏液，上皮分泌物跨越上皮層朝頂端腔面分泌。上皮下是間質(zhì)細胞以及各種免疫細胞，如T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、NK細胞等［2］。子宮內(nèi)膜還具有特征性的淋巴樣聚集體(Lymphoid aggregates，LA)，它以B淋巴細胞為中心，周圍是大量CD8+T細胞，再外圍是巨噬細胞環(huán)。子宮內(nèi)膜T淋巴細胞2/3以上是 CD8+T細胞，多表達 αβTCR，γδT細胞只占5% ～10%，并且在月經(jīng)周期中相對穩(wěn)定。LA在解剖和功能上均不同于小腸Peyer’s淋巴結(jié)，下生殖道以及絕經(jīng)后婦女缺乏LA，說明雌孕激素調(diào)節(jié)LA的形成，然而LA的免疫功能還不清楚［1，2］。

上生殖道是相對“無菌”的環(huán)境，而女性下生殖道存在著將近30多種微生物，宮頸和陰道上皮不斷暴露于各種共生菌群和病原菌，構(gòu)成了下生殖道獨特的生態(tài)環(huán)境［1，6］。生殖道細胞表達各種模式識別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)，從而識別不同的病原體相關(guān)分子模式(Pathogen associated molecule patterns，PAMPs);如上皮細胞表達一系列Toll樣受體(TLRs)、NOD 受體(NLRs)和 RIG-I-樣受體(RLRs)等，可識別各種細菌和病毒并發(fā)揮固有免疫防御功能。另外，受病原體刺激和性激素影響，上皮分泌的抗微生物肽［如防御素、白細胞蛋白酶抑制藥(Secretory leukocyte peptidase inhibitor，SLPI)、彈力素、乳鐵蛋白等］，細胞因子和趨化因子也發(fā)揮免疫保護功能［1］。

生殖道黏膜上皮細胞、成纖維細胞、淋巴細胞、巨噬細胞和樹突細胞以及各種因子形成了獨特的黏膜免疫微環(huán)境(Mucosal immune microenvironment)。

3 性激素影響

3.1物理屏障 黏膜表面黏液、pH值、上皮細胞及緊密連接等組成一道防御微生物感染的物理屏障。黏液利用其稠厚凝膠狀態(tài)可捕獲有害病原體，同時也受月經(jīng)狀態(tài)影響。黏液中抗微生物肽(防御素、白細胞蛋白酶抑制劑、彈力素等)可在病原微生物進入上皮細胞前實行有效清除［7］。黏液pH值也影響病原微生物的傳播。正常情況下宮頸黏液pH值大約為4～5，陰道酸性黏液環(huán)境可通過消除病毒表面陰性負荷來減緩HIV彌散。精液的存在可使pH值上升到8左右，HIV仍保留表面陰性負荷，導(dǎo)致病毒高彌散率［8］。生殖道柱狀上皮之間存在緊密連接，維持物理屏障的完整性。雌激素可導(dǎo)致緊密連接減少，容易導(dǎo)致感染［2］。上皮下間質(zhì)細胞還可通過分泌各種因子改變子宮上皮細胞完整性。下生殖道鱗狀上皮表面雖有黏液，但缺乏上皮間緊密連接，這樣的結(jié)構(gòu)可允許上皮層內(nèi)小分子運動，但易于上皮對病原體的轉(zhuǎn)運，如HIV病毒易于接觸上皮下CD4+T細胞和郎罕氏細胞［9］。

3.2上皮細胞和間質(zhì)細胞相互“對話”-crosstalk生殖道上皮細胞可直接對雌孕激素反應(yīng)，也能間接對生殖道固有的細胞或遷移來的免疫細胞產(chǎn)生的細胞因子和生長因子產(chǎn)生反應(yīng)。雌激素體外可促進上皮細胞增生，孕激素可抑制雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜上皮增生效應(yīng)及雌激素調(diào)控的基因表達［10］。雌孕激素分別通過與特異性核內(nèi)蛋白受體(孕激素受體PR，雌激素受體ER)發(fā)揮功能。ER和PR在子宮多種細胞表達，如腔上皮、腺上皮、內(nèi)膜間質(zhì)和子宮肌層。除性激素影響外，上皮下的間質(zhì)細胞也調(diào)節(jié)女性生殖道極化上皮細胞功能，所以間質(zhì)細胞在上皮細胞對性激素反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。許多研究證實性激素作用于間質(zhì)細胞，間質(zhì)細胞釋放一種或多種旁分泌因子，然后主要通過旁分泌方式修飾性激素對生殖道上皮細胞的功能［11-13］。很多研究提示上皮細胞釋放TGFβ不受雌二醇影響，而雌二醇觸發(fā)的TNFα釋放依賴于間質(zhì)細胞存在，提示旁分泌交流對于某些細胞因子的甾體激素調(diào)節(jié)是必須的，但不是對所有的細胞因子都是必須的［13］。因此上皮和間質(zhì)細胞之間的信息交流以及內(nèi)分泌平衡，在免疫系統(tǒng)對病原體的應(yīng)答中很關(guān)鍵。

3.3免疫細胞 卵巢分泌的雌孕激素可作用于女性生殖道免疫細胞，修飾它們的免疫功能。因為所處微環(huán)境以及暴露的外環(huán)境不同，生殖道免疫細胞不同于其他黏膜部位，如生殖道樹突狀細胞(Dendritic cells，DCs)表達趨化因子CCR5，這與 HIV-1侵犯相關(guān)［14］。外子宮頸和轉(zhuǎn)化區(qū)上皮DCs可表達IgG、FcγR和FcγR受體FcR。這些DCs細胞可通過FcR攝取免疫復(fù)合物呈遞給局部淋巴結(jié)T細胞。已有研究證實孕激素可降低DCs表面成熟分子標(biāo)志(I-Ab和CD80)表達，抑制促炎癥細胞因子TNFα和IL-1β分泌以及促 Th1應(yīng)答的IL-12分泌。對TNFα的產(chǎn)生呈劑量依賴性抑制［5］。孕激素還干擾上皮細胞STAT1表達來修飾DC細胞功能［15］。子宮上皮細胞由基底部向間質(zhì)分泌可溶性介質(zhì)，誘導(dǎo)局部樹突細胞群體耐受表型，以低表達共刺激分子CD83、CD86及對 TLR3、TLR4刺激低敏感為特征［16］。但目前對這些可溶性介質(zhì)的鑒定還不清楚，上皮細胞是否分泌某些介質(zhì)直接影響免疫細胞表型仍是一個非常有趣的問題。巨噬細胞遷移至內(nèi)膜組織也受雌孕激素調(diào)控。在月經(jīng)來潮之前，內(nèi)膜巨噬細胞數(shù)量是最多的。陰道巨噬細胞高表達HIV-1受體 CD4、CCR5、CXCR4，這些獨特表型特征也與HIV-1易感有關(guān)［17］。子宮內(nèi)膜NK細胞參與宿主抗感染，胚胎植入和妊娠，也不同于外周血NK細胞。子宮NK細胞產(chǎn)生血管原性生長因子和白血病抑制因子，與子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)，也發(fā)揮固有免疫防御功能［18］。性激素還影響適應(yīng)性免疫細胞，通過影響粘附分子(Adhesion molecules，AM)和趨化因子(Chemokines)表達來調(diào)控T、B淋巴細胞遷移至生殖道［5］。許多研究證實激素類避孕藥可影響生殖道免疫活性細胞，但激素修飾生殖道黏膜免疫的確切機制還不清楚。所以更多的研究需要鑒定黏膜組織感染后的抗原提呈細胞(Antigen presenting cell，APC)群體以及性激素修飾免疫細胞的機制［5，16］。

3.4固有免疫 固有免疫比適應(yīng)性免疫能做出更快速的抗感染反應(yīng)，如表面防御、分泌細胞因子、補體活化和吞噬，女性下生殖道存在更多的固有免疫保護。天然抗微生物肽(NAPs)和模式識別受體(PRRs)介導(dǎo)固有免疫。NAPs從上皮中釋放，可穿破多種病原微生物胞膜。上皮細胞還表達TLR、MD-2和MHC類分子，識別廣泛微生物并且通過NF-κB依賴及非依賴途徑產(chǎn)生胞內(nèi)信號，誘導(dǎo)趨化因子和細胞因子表達，如 TNFα、G-CSF、GM-CSF、IL-6、IL-8等，招募免疫細胞，激活宿主一系列免疫應(yīng)答［2，3］。

人 β-防御素(Human β-denfensins，HBDs)1-4以及α-防御素(人防御素5，即HD5)在子宮內(nèi)膜上皮表達，均具獨特瞬時表達特征。白細胞和上皮細胞是防御素的主要來源。HD1、HD3、HD5和 HBD2在分泌期高表達，而HBD4則主要在增生期表達。防御素的不同表達模式，目前還沒有功能性定論，可能與防御素家族成員抗微生物活性不同有關(guān)［3］。

SLPI和彈力素在陰道和宮頸中表達，具有抗天然微生物作用，它們抗蛋白酶和抗炎癥活性也參與防止過度炎癥和妊娠中組織重塑［3］。子宮上皮細胞組成性分泌SLPI，雌激素可增強SLPI的分泌效應(yīng)。所以性激素通過調(diào)控上皮細胞分泌或表達的促炎性介質(zhì)來調(diào)節(jié)生殖道固有免疫［2］。

雌激素直接介導(dǎo)生殖道上皮細胞產(chǎn)生抗微生物肽，也可以間接通過間質(zhì)細胞分泌的生長因子來調(diào)節(jié)上皮因子的分泌［2］。宮頸-陰道分泌物中的趨化因子和抗微生物肽(SLPI、HBD2、HNP1-3和乳鐵蛋白等)在月經(jīng)期間有顯著變化，這些都提示性激素調(diào)控生殖道免疫功能。

3.5信息交流-細胞因子和趨化因子 從免疫學(xué)角度看，下生殖道暴露于外部環(huán)境和共生菌群(Commensal microflora)，因此下生殖道上皮在共生菌群和病原菌的影響下組成性分化。除了形成物理屏障，上皮細胞也能通過產(chǎn)生一系列趨化因子和細胞因子對外界危險信號反應(yīng)，從而傳遞信號至黏膜下細胞和組織［4］。趨化因子和細胞因子是化學(xué)信息物質(zhì)，維持正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。性激素一方面通過胞內(nèi)核受體引出基因組效應(yīng)來發(fā)揮作用。另一方面通過上皮下間質(zhì)細胞分泌可溶性細胞因子或趨化因子影響上皮細胞和免疫細胞遷移、成熟。子宮上皮細胞和滋養(yǎng)細胞趨化因子受體在月經(jīng)周期中呈現(xiàn)變化，這些受體的分布以及調(diào)節(jié)提示它們參與胚胎植入和抗感染［2］。

細胞因子和趨化因子的分泌使得生殖道不同細胞之間快速交流。這些分子引發(fā)潛在固有免疫應(yīng)答，從而創(chuàng)造出對有害病原體不利的生存環(huán)境。許多趨化因子還參與活化抗微生物，直接干擾病原微生物［1］。所以細胞因子和趨化因子是固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的調(diào)控子，有助于維持微環(huán)境穩(wěn)定。

3.6適應(yīng)性免疫 適應(yīng)性免疫是病原體特異性免疫應(yīng)答。女性生殖道多種細胞都能提呈抗原，包括經(jīng)典的抗原提呈細胞(巨噬細胞、樹突狀細胞和郎罕氏細胞)以及宮頸和子宮內(nèi)膜上皮細胞。適應(yīng)性免疫包含Th1型(細胞)、Th2型(體液)、Treg調(diào)節(jié)型和 Th17型免疫應(yīng)答［1］。

Th1型細胞免疫參與胞內(nèi)病原體破壞。女性生殖道CD8+T細胞多于CD4+T細胞。CD8+T細胞通過表面MHCⅠ類分子，利用穿孔素和顆粒酶介導(dǎo)病原體感染細胞凋亡。CD4+T細胞分泌高水平IFNγ，介導(dǎo)細胞毒性T細胞效應(yīng)及直接阻斷病毒復(fù)制［19］。

體液免疫是以抗體產(chǎn)生為特征的，抗體自由結(jié)合細胞相關(guān)抗原，抑制病原體進入或者中和病原體生物活性。結(jié)合的抗體可進一步通過后續(xù)巨噬細胞吞噬或者補體系統(tǒng)介導(dǎo)病原體清除。CD4+T細胞輔助B細胞成熟為抗體分泌細胞，在體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。生殖道主要抗體類型是IgG，這與胃腸道黏膜表面IgA為主要類型不同。分泌期子宮淋巴樣聚集體的發(fā)生提示這個時期抑制細胞免疫，此時排卵和胚胎植入最易發(fā)生［19］。

人子宮上皮多聚體免疫球蛋白受體(pIgR)，負責(zé)將IgA從組織轉(zhuǎn)運至腔面，水平也隨月經(jīng)周期發(fā)生變化。上皮細胞還有新生兒受體FcRn，作為細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運受體發(fā)揮功能，介導(dǎo)IgG跨細胞穿越腺上皮，使IgG在生殖道黏膜分泌物中富集。因此IgG通過FcRn介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運發(fā)揮局部免疫監(jiān)視和宿主抵抗性傳播疾病的作用［20］。IgA、IgG和pIgR都受性激素影響。

增生期子宮雌激素占主導(dǎo)地位，導(dǎo)致排卵，調(diào)節(jié)性T細胞擴增。授精時期，生殖道免疫系統(tǒng)為著床和妊娠而調(diào)整至最佳狀態(tài)。另外生殖道γδT細胞比較豐富，在母胎界面分泌TGFβ有助于母親抑制胎兒免疫反應(yīng);黏膜γδT細胞在感染發(fā)生時通過分泌IFN來促進Th1型免疫反應(yīng)［21］。Treg細胞分化的Th17亞群可調(diào)節(jié)中性粒細胞遷移至生殖道，兩者都有利于清除淋病奈瑟菌、沙眼衣原體感染;Th17細胞還參與晚期流產(chǎn)［19］。

抗原刺激過程中，Th1、Th2、Treg和 Th17適應(yīng)性免疫應(yīng)答可由性激素調(diào)控的細胞因子環(huán)境介導(dǎo)。而妊娠過程中，機體如何誘導(dǎo)病原體特異性保護和記憶的機制還需要進一步研究。

4 共生菌群

4.1共生菌群與免疫修飾 在缺乏致病病原體存在條件下，腸道共生菌群對于觸發(fā)免疫反應(yīng)非常重要［22］。同腸道類似，女性下生殖道寄居多種共生菌群，生殖道兩大免疫系統(tǒng)之間以及共生菌群和宿主上皮細胞之間相互作用，對于下生殖道健康維護非常重要。生育期婦女陰道主要常駐共生菌群是乳酸桿菌，隨著卵巢功能行使，雌激素水平增加時，陰道上皮變厚且富含糖原，乳酸桿菌降解糖原，產(chǎn)生乳酸，負責(zé)維持陰道正常低pH值;乳酸桿菌還可產(chǎn)生H2O2發(fā)揮防御功能。細菌性陰道病患者陰道菌群產(chǎn)生相對低的乳酸，同時產(chǎn)生多種免疫調(diào)節(jié)性物質(zhì)，如脂多糖類(LPS)，脂磷壁酸(LTA)和肽聚糖(PGN)等［23］。雌激素、糖原、乳酸桿菌都參與月經(jīng)期變化。

很多研究證實乳酸桿菌能誘導(dǎo)NF-κB通路，極化T細胞向Treg細胞分化，這對于健康個體的免疫耐受十分重要。免疫系統(tǒng)中T、B細胞也可以修飾生殖道微生物菌群［24，25］。微生物產(chǎn)物可以通過TLRs和NLRs等觸發(fā)免疫反應(yīng)或通過影響促炎性細胞因子產(chǎn)生，進一步影響免疫細胞歸巢和吞噬來修飾免疫反應(yīng)。因此鑒定黏膜表面不同類型細菌對于我們理解菌群修飾生殖道免疫反應(yīng)也很關(guān)鍵［26］。

4.2共生菌群與免疫耐受 宿主對病原菌的反應(yīng)是以快速識別聯(lián)合強烈固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)為特征的，導(dǎo)致微生物清除同時伴有明顯組織損傷。而宿主對共生菌群的反應(yīng)是以免疫耐受為特征的，涉及復(fù)雜的微生物識別以及對固有、適應(yīng)性免疫反應(yīng)的精細調(diào)控。

黏膜上皮細胞感受由共生菌群觸發(fā)的信號，轉(zhuǎn)導(dǎo)耐受級聯(lián)反應(yīng)，而病原菌并不遵循共生菌群的規(guī)律，所以能打破耐受級聯(lián)反應(yīng)，強加它們自己的信號并傳導(dǎo)，激起宿主強烈固有免疫應(yīng)答，促炎癥性免疫反應(yīng)。Toll樣受體上下生殖道的表達特征是不同的，這就反映了共生菌群在下生殖道的免疫耐受以及在上生殖道的不耐受［6］。宿主怎樣區(qū)別共生菌群和病原菌從而引發(fā)合適免疫反應(yīng)，這個問題尚未得到解決。這種區(qū)別能力可能來自于共生菌群的PAMPs經(jīng)歷了生化修飾，使得對PRRs秘密隱藏;或共生菌群表達專一效應(yīng)器有效活化誘導(dǎo)耐受信號;或病原菌除了遺傳上可被PRRs感知外，還可以產(chǎn)生一種特殊水平的應(yīng)激，通過宿主的危險信號感知［27］。因此研究上皮細胞和共生菌群之間交互對話機制以及耐受信號將很有意義。

5 總結(jié)

這篇綜述展示了生殖道復(fù)雜的免疫保護網(wǎng)絡(luò)。陰道和宮頸陰道部位藏有許多共生菌群，這些部位因為靠近直腸而容易導(dǎo)致繼發(fā)性感染，雖然持續(xù)暴露于微生物，但感染卻相對較少發(fā)生，提示了生殖道病原體可被有效的抑制和清除。對女性生殖道上皮黏液屏障，免疫細胞以及可溶性分子的分析提示了多重保護水平的存在，來降低潛在病原體的感染風(fēng)險，維持正常生理功能。系統(tǒng)免疫和局部黏膜免疫都對生殖道提供保護。在性激素的影響下，生長因子和共生菌群、固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中免疫細胞相互作用和協(xié)調(diào)，從而保護女性生殖道抵御病原微生物侵襲。

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