藥用輔料磺丁基醚-β-環(huán)糊精在不同制劑中的應(yīng)用進展

曹雅培，王靜，曹德英（河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊050017）

環(huán)糊精（CD）是淀粉經(jīng)酶解環(huán)化后得到的6～12個葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀寡糖，擁有1個特殊的環(huán)狀中空圓筒形結(jié)構(gòu)，具有疏水的內(nèi)層和親水的外層。常見的CD有α-CD、β-CD、γ-CD 3種，其中以β-CD在水中溶解度最小，最易從水中析出結(jié)晶，故應(yīng)用較多。但β-CD由于水溶性小、腎毒性大、溶血作用強等缺點，嚴重限制了其在藥學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。為了克服天然β-CD本身具有的缺點，研究者發(fā)展了一系列β-CD的衍生物，主要分為甲基化或烷基化衍生物、羥烷基化衍生物、分枝化衍生物、磺烷基醚化衍生物等幾大類[1，2]，其中2個重要的衍生物分別是羥丙基-β-CD（HP-β-CD）和磺丁基醚-β-CD（SBE-β-CD），二者均具有水溶性好、包合能力強、腎毒性低、溶血作用小、局部刺激性輕微及口服或注射安全等特點[3]，在醫(yī)藥領(lǐng)域已受到廣泛重視。SBE-β-CD作為性能更為優(yōu)良的藥用輔料[1]，現(xiàn)已成為國內(nèi)、外研究的熱點。為此，筆者對SBE-β-CD在不同制劑中的應(yīng)用進展作一簡要綜述如下。

1 SBE-β-CD的理化性質(zhì)

SBE-β-CD是由β-CD與1，4-丁烷磺內(nèi)酯發(fā)生取代反應(yīng)得到的親水性β-CD衍生物。最常見的是取代度分別為4和7的SBE4-β-CD 與 SBE7-β-CD，后者商品名為 Captisol?。 SBE-β-CD為白色或類白色無定形固體粉末，在水中的溶解度大于700 mg·mL－1[4]。30%SBE-β-CD水溶液的pH值為5.4～6.8。SBE-β-CD經(jīng)口服后，以原型快速經(jīng)尿液排出，其清除率接近腎小球濾過率，主要分布在細胞外液，與血漿蛋白的結(jié)合率較低。在相同的濃度時，SBE-β-CD溶血作用遠小于β-CD，且腎毒性低，刺激性小[5]。

2 SBE-β-CD在口服制劑中的應(yīng)用

溶解度差是難溶性藥物口服生物利用度低的主要原因之一，SBE-β-CD可以作為包合材料與難溶性藥物形成包合物，從而提高難溶性藥物的溶解度，有利于增加口服生物利用度。此外，其還可增加藥物的穩(wěn)定性，減少藥物的刺激性，掩蓋藥物的不良氣味或味道等?，F(xiàn)舉例如下。

伊曲康唑（Itraconazole）是一種廣譜的抗真菌藥。由于水溶性差，其口服生物利用度較低。Brewster等[6]研究比較了β-CD（SBE-β-CD、HP-β-CD）與表面活性劑（如吐溫-20）對伊曲康唑的增溶及穩(wěn)定作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SBE-β-CD和HP-β-CD對伊曲康唑的增溶效果比表面活性劑更顯著。伊曲康唑在0.25%（質(zhì)量濃度，W/V）的SBE-β-CD和HP-β-CD溶液中的溶解度分別為1 700、770 μg·mL－1，而在相同濃度的吐溫-20溶液中的溶解度為400 μg·mL－1。此外，β-CD對伊曲康唑的穩(wěn)定化作用也比表面活性劑顯著。伊曲康唑的SBE-β-CD、HP-β-CD和吐溫-20溶液在室溫下放置24 h，其溶解度下降程度有所不同，在SBE-β-CD溶液中，溶解度下降12.5%，HP-β-CD溶液中下降8%，而在表面活性劑中的溶解度下降了94%。

酮洛芬（Ketoprofen）為芳基烷酸類化合物，具有鎮(zhèn)痛、消炎及解熱作用。由于其在水中幾乎不溶，故影響其臨床療效。Fukuda等[7]研究比較了β-CD及SBE-β-CD對酮洛芬的增溶作用。體外溶出試驗發(fā)現(xiàn)，采用熱熔-擠出法制備的SBE-β-CD-酮洛芬包合物，在0.1 mol·L－1鹽酸溶液中，藥物在30 min時溶出達到91.6%，相同條件下的β-CD-酮洛芬的包合物中藥物在30 min時溶出為55.4%。結(jié)果表明，與β-CD相比，SBE-β-CD能更好地與酮洛芬形成穩(wěn)定的復(fù)合物，顯著地提高了酮洛芬的溶出速率，并有利于提高其生物利用度。

達那唑（Danazol）是人工合成的一種甾體雜環(huán)化合物。由于水溶性很差，且口服首關(guān)效應(yīng)大，導(dǎo)致該藥的口服生物利用度很低。Ashwinkumar等[8]采用溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備了達那唑與不同取代度的SBE-β-CD的包合物。結(jié)果表明，達那唑與不同取代度的SBE-β-CD均能形成1∶1的包合物，相溶解度曲線呈AL型，且包合常數(shù)隨著取代度的增加而增加。體外溶出試驗發(fā)現(xiàn)，達那唑-SBE-β-CD包合物中藥物在10 min時溶出85%以上，而二者的物理混合物中藥物在10 min時僅溶出15%。Jain等[9]制備了達那唑-SBE-β-CD包合物的口含片。在Beagle犬體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，口服該包合物口含片后，其絕對生物利用度為25%，而市售的達那唑普通片劑的絕對生物利用度僅為1.8%。由以上結(jié)果可見，達那唑經(jīng)SBE-β-CD包合后，不僅提高了溶出速率，而且提高了其生物利用度。

3 SBE-β-CD在注射劑中的應(yīng)用

SBE-β-CD不僅可以增加藥物的溶解度，提高藥物的穩(wěn)定性及安全性，而且可以減小注射劑對給藥部位的刺激性，使藥物快速地達到所需要的血藥濃度，延長藥物的作用時間等。目前美國輝瑞公司已成功開發(fā)了以SBE-β-CD作為包合材料的抗精神病藥物齊拉西酮（Ziprasidone）的注射劑，并在美國、瑞典上市。SBE-β-CD具有安全性高、增溶與包合能力強等優(yōu)點，作為注射用輔料有著廣闊的應(yīng)用前景?，F(xiàn)舉例如下。

芬太尼（Fentanyl）是一種合成類阿片受體激動藥，屬于強效鎮(zhèn)痛藥，用于麻醉前、中、后的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛。由于口服時首關(guān)效應(yīng)大，一般用于注射給藥。Holvoet等[10]研究了SBE-β-CD和HP-β-CD作為賦形劑在提高注射用芬太尼效用上的潛力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這2種β-CD均能與芬太尼形成1∶1包合物，且藥物溶解度均隨著β-CD濃度的增加而增加。通過繪制相溶解度曲線，可選擇合適的β-CD濃度，使得注射液中游離藥物與被包合藥物同時存在。其中游離藥物劑量可以保證注射給藥的最低有效量，被包合的藥物作為藥物儲庫，緩慢地釋放藥物，從而達到長效的目的。上述結(jié)果提示，用SBE-β-CD作為增溶劑與穩(wěn)定劑，有可能制備芬太尼的長效注射劑。

兩性霉素B（Amphotericin B，AmB）屬多烯類廣譜抗菌藥物，用于系統(tǒng)性真菌感染。注射用AmB毒性較大，長期使用會導(dǎo)致腎及循環(huán)系統(tǒng)損傷，限制了其臨床應(yīng)用。Chakraborty等[11]以水溶性β-CD衍生物（如SBE-β-CD、HP-β-CD等）為包合材料，與AmB制備成包合物。由于AmB能進入β-CD的空腔內(nèi)，即可以顯著地提高AmB的穩(wěn)定性。經(jīng)溶血試驗發(fā)現(xiàn)，AmB原料藥在118 μg·mL－1時，引起紅細胞100%溶血，而AmB-HP-β-CD包合物及AmB-SBE-β-CD包合物能引起紅細胞100%溶血的濃度分別為226、234 μg·mL－1，遠大于AmB原料藥。以上的結(jié)果表明，AmB-SBE-β-CD制備的包合物注射液能增加AmB的穩(wěn)定性，提高用藥安全性，從而提高AmB在臨床上的治療窗。

胺碘酮（Amiodarone）屬于Ⅲ類抗心律失常藥，被廣泛地用于治療心律失常。臨床應(yīng)用的胺碘酮注射液是以吐溫-80、苯甲醇等作為增溶劑，靜脈注射時容易引起低血壓。有報道[12]稱將胺碘酮與β-CD制備成包合物后，可減少胺碘酮注射液的低血壓效應(yīng)，同時還能增加胺碘酮的溶解性。Cushing等[12]制備了胺碘酮-SBE-β-CD包合物，并比較了該包合物與胺碘酮注射液在Beagle犬體內(nèi)的血液動力學(xué)效應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Beagle犬注射胺碘酮注射液后，平均主動脈壓、心輸出量及心肌收縮力快速、顯著地減少；心率短暫性地有所增加，但不顯著；體循環(huán)血管阻力減少。而注射胺碘酮-SBE-β-CD包合物時，沒有明顯的血液動力學(xué)效應(yīng)。結(jié)果提示，采用SBE-β-CD作為增溶劑，可以制備更安全、有效的胺碘酮注射液，降低給藥后發(fā)生低血壓的危險。

4 SBE-β-CD在鼻腔給藥制劑中的應(yīng)用

鼻腔給藥具有藥物吸收迅速、起效快、生物利用度高、給藥方便、易于被患者接受且可以避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)等優(yōu)點，目前已成為藥劑學(xué)研究的熱點之一[13，14]。但是，由于鼻部藥物滲透率較低，鼻腔內(nèi)存在的許多酶能引起藥物降解以及鼻黏膜纖毛具有較強的清除功能等生理因素的存在，影響了藥物吸收[15]。SBE-β-CD應(yīng)用于鼻腔給藥制劑中，可以提高藥物的溶解性及穩(wěn)定性，增加鼻黏膜的滲透性，有利于提高藥物的生物利用度?，F(xiàn)舉例如下。

昂丹司瓊（Ondansetron）為一種高度選擇性的5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗藥，能抑制由化療和放療引起的惡心嘔吐。Cho等[16]以SBE-β-CD為增溶劑及穩(wěn)定劑制備了昂丹司瓊鼻腔給藥制劑。處方組成為昂丹司瓊濃度40 mg·mL－1、10%（W/V）SBE-β-CD、10%（W/V）聚乙二醇300（PEG300）、0.01%（W/V）氯化苯甲烴胺。穩(wěn)定性試驗表明，該制劑在35℃環(huán)境下，至少可保存18 d。大鼠體內(nèi)藥動學(xué)研究表明，鼻腔給藥、口服、靜脈注射昂丹司瓊的濃度-時間曲線下面積（AUC0～2h）分別為（53.2±9.5）、（24.9±12.6）、（51.1±7.4）ng·h·mL－1。口服的絕對生物利用度為0.49%，而鼻腔給藥為1.04%，與口服相比提高了大約1倍。

咪達唑侖（Midazolam）具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用，用于治療各種失眠癥、睡眠節(jié)律障礙。其水溶性較低僅5 mg·mL－1，臨床使用的注射劑中需加入潛溶劑，注射后不僅會出現(xiàn)疼痛、刺激性等不適反應(yīng)，而且由于溶解度較低，藥物會以沉淀的形式析出，從而影響咪達唑侖注射劑的效用[14]。Loftsson等[17]比較了不同的β-CD（SBE-β-CD、HP-β-CD、二甲基-β-環(huán)糊精（DM-β-CD））對其溶解度和穩(wěn)定性的影響。研究發(fā)現(xiàn)，SBE-β-CD對咪達唑侖的增溶效果最好，且二者能以1∶1形成包合物。穩(wěn)定性試驗發(fā)現(xiàn)：（1）高溫試驗：咪達唑侖鼻腔噴霧溶液密封后，于121℃的高壓滅菌器中放置40 min，冷卻至室溫，經(jīng)0.45 μm濾膜過濾，采用高效液相色譜法測定咪達唑侖的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含量無顯著減少，說明該制劑對高溫穩(wěn)定；（2）6次循環(huán)高溫試驗：咪達唑侖鼻腔噴霧溶液密封后，于121℃的高壓滅菌器中放置20 min，冷卻至室溫，再進行下次加熱，循環(huán)6次后，采用高效液相色譜法測定咪達唑侖的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含量無減少，說明循環(huán)高溫對該制劑的穩(wěn)定性無影響；（3）長期試驗：咪達唑侖鼻腔噴霧溶液密封后，于暗處室溫下放置12個月，于規(guī)定時間點取樣，采用高效液相色譜法測定咪達唑侖的含量，結(jié)果表明，室溫下咪達唑侖含量降低95%所需要的時間超過2年。人體內(nèi)藥動學(xué)研究選用6名志愿者，隨機分為2組，一組給予咪達唑侖鼻腔噴霧劑（0.06 mg·kg－1），另一組靜脈注射咪達唑侖2 mg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，咪達唑侖鼻腔噴霧劑對鼻腔的刺激性輕微，且給藥后藥物迅速吸收，達峰時間tmax為（15±2）min，消除半衰期t1/2β為（2.2±0.3）h，絕對生物利用度為（73±7）%。

5 SBE-β-CD在眼用制劑中的應(yīng)用

大多數(shù)藥物在眼部的生物利用度較低，主要原因是由于引流和淚液稀釋沖洗導(dǎo)致角膜前的藥物快速、大量的損失。SBE-β-CD與刺激性藥物包合，可掩蓋其刺激性，增加藥物角膜透過率，提高生物利用度，同時還可置換對眼組織有刺激性的輔料。研究[18]考察比較了不同的CD衍生物對角膜上皮細胞的毒性大小為：α-CD＞DM-β-CD＞SBE-β-CD≈HP-β-CD＞γ-CD，且CD衍生物的細胞毒性均小于常用眼用制劑賦形劑，如苯扎溴銨、聚乙烯醇等?，F(xiàn)舉例如下。

O，O′-（1，4-xylylene）bispilocarpic acid diesters為毛果蕓香堿（Pilocarpine）的前體藥物，具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣的作用，主要用于治療青光眼引起的低眼壓。該前體藥物提高了其在眼部使用的生物利用度，但由于對眼睛的刺激性較大，使其臨床應(yīng)用受限。Saarinen-Savolainen等[19]研究了SBE-β-CD、HP-β-CD對毛果蕓香堿前體藥物的包合作用。研究發(fā)現(xiàn)，在pH7.4的緩沖液中，毛果蕓香堿前體藥物與HP-β-CD可形成1∶1或1∶2包合物，而與SBE-β-CD形成1∶1包合物。溶血試驗發(fā)現(xiàn)，這2種β-CD均能減少前體藥物溶液的表面活性，從而使溶血作用降低了3～10倍。此外，Jarho等[20]還發(fā)現(xiàn)，該藥滴眼劑處方中加入SBE-β-CD后，還能顯著地減少藥物對兔眼的刺激性，其原因可能是由于包合物能在眼部緩慢釋放藥物，降低了局部藥物濃度，減少由于藥物快速吸收或析出沉淀而導(dǎo)致的對眼睛的刺激。

巴洛沙星（Balofloxacin）為氟喹諾酮類抗菌藥物，可溶于水，但在水中的溶解度受pH值影響顯著，在酸性條件下更易溶解。由于滴眼劑對pH值與滲透壓均有嚴格的要求，因此要在滴眼劑中加入增溶劑，以增加巴洛沙星的溶解度。張曉穎等[21]在滴眼劑處方中加入SBE-β-CD作為增溶劑，并研究了該制劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性與對眼部的刺激性。穩(wěn)定性試驗發(fā)現(xiàn)，在強光照試驗中，處方中含有SBE-β-CD的巴洛沙星滴眼液中的有關(guān)物質(zhì)無顯著變化，而不含SBE-β-CD的滴眼液中的有關(guān)物質(zhì)含量有所增加，由0 d的（0.12±0.02）%增加至10 d時的（0.35±0.05）%?？梢?，SBE-β-CD可以有效地增加巴洛沙星的光穩(wěn)定性。同時，家兔眼部的刺激性實驗表明，處方中加入SBE-β-CD可顯著增加巴洛沙星滴眼液的生物相容性，減少對兔眼的刺激性。以上的結(jié)果提示，以SBE-β-CD作為增溶劑及穩(wěn)定劑，有可能在眼睛可耐受的pH環(huán)境下制備成一種穩(wěn)定性好、刺激性小的滴眼劑。

6 SBE-β-CD在經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用

CD在經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用已經(jīng)受到越來越多的國內(nèi)、外研究者的青睞。但是目前CD很難單獨作為經(jīng)皮吸收促進劑，需要與其他常用的經(jīng)皮吸收促進劑合用，起到輔助藥物經(jīng)皮吸收的作用[22]。SBE-β-CD應(yīng)用于經(jīng)皮給藥制劑中，可以增加藥物的經(jīng)皮滲透性，從而提高生物利用度，提高藥物的溶解性及穩(wěn)定性，防止揮發(fā)性成分的散失，掩蓋不良氣味等?，F(xiàn)舉例如下。

丁苯羥酸（Bufexamac）為非甾體類抗炎藥物，臨床上可用于治療皮膚疾患。由于丁苯羥酸對光敏感，經(jīng)皮給藥時容易引起皮膚光敏反應(yīng)，對皮膚造成傷害。Seto等[23]就以SBE-β-CD作為包合材料，制備了SBE-β-CD-丁苯羥酸包合物，以期望提高其光穩(wěn)定性，降低光毒性。研究發(fā)現(xiàn)，丁苯羥酸與SBE-β-CD以1∶1形成包合物，當SBE-β-CD濃度超過20 μmol·L－1時，丁苯羥酸在SBE-β-CD溶液中的降解常數(shù)比丁苯羥酸溶液降低了30%，表明二者形成包合物后可以顯著地提高丁苯羥酸的光穩(wěn)定性，有效地減少光降解物質(zhì)，提高臨床用藥的安全性。

7 展望

SBE-β-CD作為一種新型的藥用輔料，具有其他CD衍生物無可比擬的優(yōu)點。由于SBE-β-CD帶有負電荷，與帶正電荷的藥物具有特殊的親和力，可以更好地增加藥物溶解度，提高藥物生物利用度。目前，SBE-β-CD在口服制劑、注射劑、鼻腔給藥制劑、眼用制劑、經(jīng)皮給藥制劑等方面已有較好的應(yīng)用。但增加藥物溶解性及穩(wěn)定性的同時，可能也存在會降低藥物效用的缺點。如經(jīng)皮給藥的某些藥物，與SBE-β-CD形成包合物后，使用時不但不能起到促進表皮藥物吸收的作用，甚至還可能阻礙皮膚深層對藥物的吸收[24]。因此，如何克服這一缺陷，有待進一步的研究探討。

另外，由于SBE-β-CD對于可質(zhì)子化的手性化合物常常表現(xiàn)出優(yōu)異的手性分離能力，在國內(nèi)、外已廣泛地作為手性添加劑應(yīng)用于毛細管電泳、手性膜拆分及手性液相色譜等手性分離技術(shù)中[25～27]。相信隨著對SBE-β-CD研究的不斷深入，其在藥學(xué)中的應(yīng)用也會越來越廣泛。

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