花色苷在抗動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展

王葉寶 杜 健 張 婧 冷吉燕 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

由動(dòng)脈粥樣硬化(AS)導(dǎo)致的心血管疾病發(fā)病率及患病率逐年升高，已成為全球范圍內(nèi)人類主要死因。流行病學(xué)提示，黃酮類化合物在促進(jìn)健康和防治心血管疾病方面具有良好的療效?；ㄉ?Anthocyanins)屬于黃酮類物質(zhì)，現(xiàn)已在植物性食物中發(fā)現(xiàn)了200種以上的花色苷，近年研究顯示花色苷可以對(duì)AS的發(fā)生發(fā)展起到一定的抑制作用〔1〕，本文作一簡(jiǎn)要綜述。

1 花色苷的結(jié)構(gòu)

1.1 花色苷是花色素與糖以糖苷鍵結(jié)合而成的黃酮多酚類化合物。結(jié)構(gòu)性質(zhì)穩(wěn)定，花色素的基本結(jié)構(gòu)為3，5，7-三羥基-2-苯基苯并吡喃，由于苯環(huán)中取代基、羥基和甲氧基位置和數(shù)量不同，衍生出不同的配糖體化合物。在花色素A環(huán)上的羥基以糖苷鍵與糖結(jié)合便形成花色苷。由于糖結(jié)合的方式(結(jié)合糖的種類、位置和數(shù)量)的不同花色苷的種類也不相同〔2〕?；ㄉ疹伾SpH值改變而改變，在酸性條件下呈紅色，在中性、近中性條件下呈無色，在堿性條件下呈藍(lán)色，原因是由于在不同pH值條件下其分子構(gòu)型不同〔3〕。大部分花色苷與有機(jī)酸通過糖以酯酰的結(jié)合形式存在。

2 花色苷的吸收和代謝

人們長(zhǎng)時(shí)間認(rèn)為由于糖基的阻礙，只有花色苷的苷元才被腸道細(xì)胞吸收而進(jìn)入血漿和組織。但是，現(xiàn)在這種理念已被許多研究結(jié)果否定。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明:矢車菊素3-O-β-D-葡萄糖苷(cyanidin 3-O-beta-D-glucoside，C3G)和其他花色苷能被體內(nèi)吸收。Youdim等〔4〕報(bào)道，給小鼠喂養(yǎng)主要含花色素-乳糖苷、C3G、花色素-阿拉伯糖苷的黑莓皮的提取物，在血漿中可以檢測(cè)到一定水平的花色苷。其他研究結(jié)果也表明:花色素-糖苷類以完整的糖苷形式從消化道進(jìn)入血漿〔5〕。Ciappellano等〔6〕通過體外模型證實(shí)了C3G能以其完整的形式通過腸壁。Wolffram等〔7〕研究表明:在黏膜上皮細(xì)胞中，槲皮素糖苷能與依賴于葡萄糖受體的鹽相互作用。C3G與槲皮素-3-葡萄糖苷存在相似的結(jié)構(gòu)，因此可以認(rèn)為花色苷以完整的糖苷在體內(nèi)存在，意味著糖轉(zhuǎn)移受體參與了花色苷的吸收過程。

3 生物活性

3.1 抗氧化、清除自由基 由氧化應(yīng)激引起的自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞損傷為AS發(fā)生的重要病理過程，抗氧化和清除自由基是治療AS的主要策略。研究表明，氧化型LDL(ox-LDL)是引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積和早期動(dòng)脈粥樣斑塊形成的重要因素?；ㄉ辗肿咏Y(jié)構(gòu)上存在多個(gè)酚羥基，能夠通過自身氧化釋放電子，直接清除各種自由基，抑制LDL氧化，花色苷能夠抑制LDL氧化有效遲緩AS病理進(jìn)程。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，花色苷能顯著抑制Cu2+介導(dǎo)的LDL氧化，清除自由基〔8〕。黑米皮中含量豐富的矢車菊素-3-葡萄糖和芍藥色素-3-葡萄糖也能顯著清除自由基，抑制活性氧簇誘導(dǎo)的超螺旋DNA鏈斷裂和對(duì)LDL的氧化修飾〔9〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，黑米或紅米花色苷能顯著延遲家兔或apoE敲除小鼠動(dòng)脈粥樣斑塊形成過程，主要與升高血漿高密度脂蛋白(HDL)和載脂蛋白A1(apoA1)濃度，以及增強(qiáng)肝總抗氧化和紅細(xì)胞超氧化物歧化酶(SOD)活性，增強(qiáng)抗氧化能力有關(guān)〔10～12〕。李穎暢等〔13〕用藍(lán)莓花色苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠的抗氧化能力的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果表明:攝入藍(lán)莓花色苷后高脂血癥大鼠清和肝臟總抗氧化能力、SOD、谷胱甘肽過氧化物酶活性明顯增強(qiáng)，丙二醛(MDA)的生成量顯著減少。

3.2 調(diào)整血脂 花色苷有良好的改善血脂代謝的作用。李穎暢等〔13〕連續(xù)給予不同濃度的藍(lán)莓花色苷給血脂異常大鼠灌胃后發(fā)現(xiàn)，藍(lán)莓花色苷具有明顯降低高脂大鼠血清中甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的作用，提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的作用，并存在一定的量效依賴性。牟海英等〔14〕給予高脂血癥人群口服黑皮花色苷12 w后發(fā)現(xiàn)高脂血癥人群血清中TC、TG、LDL降低(P＜0.05)，HDL較干預(yù)前升高(P＜0.05)，花色苷可改善高脂血癥人群的血脂代謝。

3.3 抗炎 慢性炎癥在AS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。流行病學(xué)研究證明，多種炎癥介質(zhì)廣泛參與AS發(fā)生發(fā)展。血清高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的濃度增加與將來發(fā)生冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)度呈正相關(guān)。hs-CRP的有關(guān)研究還顯示了其對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征和穩(wěn)定型心絞痛的病人將來發(fā)生心血管事件起著預(yù)報(bào)的作用〔15〕。研究證明，細(xì)胞膜上的活化CD40受體通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-2(TRAF-2)活化核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)，CD40-TRAF-2-NF-κB 是 AS 炎癥反應(yīng)中主要的信號(hào)通路，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控產(chǎn)生多種炎癥因子。在該過程中，TRAF-2被活化CD40受體招募而轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜脂筏而活化是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，花色苷通過改變細(xì)胞膜膽固醇的含量和分布影響TRAF-2向細(xì)胞膜脂筏的轉(zhuǎn)位，進(jìn)而影響NF-κB的活化及炎癥因子的轉(zhuǎn)錄和產(chǎn)生〔16〕。

3.4 消退AS斑塊 AS斑塊的進(jìn)行性增大將導(dǎo)致血管壁增厚、血管腔變窄，心臟血供減少，更為嚴(yán)重的是脆性斑塊的破裂能夠直接引起急性冠狀動(dòng)脈綜合征，這是突發(fā)心血管疾病的常見病因。余小平等〔17〕對(duì)載脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠喂食米皮花色苷提取物20 w后發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊出現(xiàn)頻率明顯減少，斑塊相對(duì)面積分別降低15.77%(P＜0.05)。Ling等〔11〕對(duì)新西蘭兔高膽固醇膳食補(bǔ)充黑米皮研究發(fā)現(xiàn)，黑米皮中的花色苷能夠顯著降低血清中MDA的水平，減少AS斑塊的面積。

3.5 降低血壓 血壓升高與AS密切相關(guān)，60%～70%的冠狀A(yù)S患者具有高血壓，高血壓患者患AS較血壓正常者高3～4倍。研究表明，黃酮類化合物具有明顯的降壓作用。銀杏黃酮對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠及腎性高血壓大鼠均有明顯的降壓作用，對(duì)妊娠高血壓也有一定的療效〔18〕。銀杏黃酮聯(lián)合他汀類降脂藥科明顯降壓、快速降脂〔19〕。銀杏黃酮對(duì)高血壓患者不僅降壓作用穩(wěn)定，而且還能顯著提高患者生活質(zhì)量〔20〕。

3.6 改善胰島素抵抗(IR)IR是糖尿病、肥胖癥、高血壓和AS等疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，改善IR和胰島素敏感性，對(duì)AS的預(yù)防和治療有重要意義。研究證明，黃酮類物質(zhì)可明顯改善IR。銀杏黃酮可顯著降低IR大鼠的葡萄糖輸注率(GIR)，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，作用越明顯，顯著改善IR狀態(tài)〔21〕。尚禹東等〔22〕采用離體器官和體外酶學(xué)相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)方法，在體外α-糖苷酶抑制活性篩選的基礎(chǔ)上，對(duì)Wistar大鼠的離體小腸及小腸中α-糖苷酶活性進(jìn)行測(cè)定，進(jìn)一步驗(yàn)證黃酮類化合物在不同環(huán)境(在體、離體)下對(duì)α-糖苷酶的抑制作用及其作用機(jī)制，初步觀察了黃酮類化合物對(duì)體外α-糖苷酶的抑制作用，其作用為反競(jìng)爭(zhēng)性抑制。銀杏葉銀杏黃酮能顯著升高2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平，減輕 IR〔23〕。孫夢(mèng)雯〔24〕等對(duì)68例老年糖耐量減退患者應(yīng)用黃酮類化合物28 d后，發(fā)現(xiàn)患者TG與極低密度脂蛋白(VLDL)及0，60，120 min各時(shí)點(diǎn)的血糖及胰島素水平顯著降低，從而改善IR。Kudolo〔25〕研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物能增加空腹血胰島素含量，提高血清胰島素C肽水平。唐嘉航等〔26〕發(fā)現(xiàn)，銀杏黃酮能有效地調(diào)節(jié)IR大鼠的血糖和血脂水平，增加胰島素敏感性。

3.7 抗血小板聚集 血小板活化因子(PAF)作為血小板聚集誘導(dǎo)劑，可參與許多病理生理過程，如過敏、炎癥等，尤其是血管AS的發(fā)生發(fā)展。銀杏黃酮可以抗血小板活化因子(PAF)有一定的抗血栓形成的作用。冠心病患者粥樣硬化冠狀動(dòng)脈血流內(nèi)的PAF水平明顯高于正常人，PAF作為一血管活性介質(zhì)可黏附于血管內(nèi)皮表面而促使炎性細(xì)胞聚集影響組織血供，造成組織缺氧，缺氧可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞慢性損傷而釋放更多的PAF。龔敏等〔27〕對(duì)冠心病患者給予銀杏黃酮治療一個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)患者PAF水平明顯下降。梁翌等〔28〕研究表明，銀杏黃酮對(duì)由二磷酸腺苷(ADP)及PAF誘導(dǎo)的體內(nèi)、體外兔血小板聚集有明顯的抑制作用。在隨機(jī)雙盲對(duì)照的試驗(yàn)中，健康志愿者每天服用120 mg銀杏黃酮，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)其可以抑制花生四烯酸介導(dǎo)的血小板聚集及血栓烷B2的合成〔29〕。

3.8 保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞 作為血液和組織之間防線的血管內(nèi)皮細(xì)胞廣泛參與調(diào)節(jié)血管緊張度、免疫反應(yīng)、脂質(zhì)代謝及內(nèi)皮下基質(zhì)合成等生理活動(dòng)，其損傷和功能障礙是AS發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。氧化低密度脂蛋白是造成血管內(nèi)皮損傷促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。ox-LDL可直接損傷血管內(nèi)皮促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，也可增加內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌多種細(xì)胞因子和黏附分子，從而破壞血管內(nèi)皮的屏障功能〔30〕。黃酮花色苷類物質(zhì)具有很強(qiáng)的抗氧化活性可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞減輕甚至消除一些自由基ox-LDL等對(duì)其造成的損傷，從而具有顯著的抗AS作用〔31〕。銀杏黃酮能抑制NFkB激活，減少TNF-α、IL-6生成，降低可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)水平，從而可以減弱單核/巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的過度反應(yīng)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞〔32〕。最近研究表明，銀杏黃酮化合物可通過上調(diào)磷酸化Akt表達(dá)抵抗對(duì)血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)引起的細(xì)胞損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮〔33〕。

4 展望

隨著人們對(duì)膳食因子的重視及抗氧化劑對(duì)心血管系統(tǒng)疾病防治作用研究的不斷深入，加上分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，花色苷對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用不斷從各個(gè)方面得以證實(shí)。但是花色苷在體內(nèi)中的代謝途徑及生理作用機(jī)制都還不是十分清楚，因而對(duì)花色苷進(jìn)行更加系統(tǒng)全面的研究對(duì)其在心血管疾病中的應(yīng)用有著重要的意義。

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