精氨酸加壓素、和肽素與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

王全珍 陳煥芹 (山東大學(xué)齊魯醫(yī)院干部保健科，山東 濟(jì)南 250012)

心力衰竭是由于各種原因的初始心肌損傷導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，各種神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)又促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，形成惡性循環(huán)。精氨酸加壓素(AVP)就是這些神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)中的一種，是心衰過程中引起鈉水潴留的關(guān)鍵物質(zhì)。AVP的血漿半衰期非常短，僅為10～30 min，其血漿測(cè)定較為困難。近年來，人們發(fā)現(xiàn)AVP原包括AVP、和肽素(copeptin)和NeurophysinⅡ三部分活性片段，其中copeptin在體內(nèi)較穩(wěn)定，便于測(cè)定。在正常人群和多種心血管疾病患者的血液中，copeptin與AVP呈顯著正相關(guān)，copeptin有望成為這些疾病的臨床預(yù)警標(biāo)志分子，本文就AVP、copeptin與心力衰竭的關(guān)系作一綜述。

1 AVP的生理功能及其與慢性心力衰竭(CHF)的關(guān)系

1.1 AVP的生理功能 1895年Oliver和Seheafer首次發(fā)現(xiàn)垂體提取物能使血壓升高。1898年，Howen證明這種物質(zhì)來自垂體后葉并稱之為血管加壓素(VP)。之后又有研究證實(shí)該物質(zhì)的主要生理作用是抗利尿，故又被稱為抗利尿激素(ADH)。在人和某些哺乳類動(dòng)物中，ADH第8位氨基酸為精氨酸，故稱為AVP。AVP前體主要是由下丘腦的視上核和室旁核的神經(jīng)元細(xì)胞體合成，被包裝在分泌顆粒中，沿下丘腦-垂體束的軸突被運(yùn)輸?shù)酱贵w后葉并儲(chǔ)存于此。AVP分泌的基本刺激是血漿滲透壓升高和血容量的減少。當(dāng)動(dòng)脈血壓在正常范圍(平均壓為100 mmHg)時(shí)，滲透壓感受器的敏感性更高，只有當(dāng)動(dòng)脈血壓或血容量降低5% ～10%時(shí)，血管升壓素的釋放明顯增加。AVP是一種肽類激素，經(jīng)受體-G蛋白-第二信使途徑參與機(jī)體體液平衡等多種功能的調(diào)節(jié)。人血漿中AVP的生理范圍是0.3～80 ng/ml，半衰期為 5 ～20 min。它通過 V1aR，V1bR(或V3R)，V2R。V1aR分布在血管平滑肌和心肌細(xì)胞中，被激活后引起血管收縮、后負(fù)荷增高和心肌肥厚。V1bR位于垂體前葉，與促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌有關(guān);V2R位于遠(yuǎn)端小管后段和集合管上皮細(xì)胞，通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)水通道蛋白(AQP，屬AVP敏感型水通道)的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)水重吸收〔1〕。

1.2 AVP與CHF的關(guān)系 心力衰竭時(shí)不僅RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，而且AVP系統(tǒng)同樣被激活，參與了心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。

1.2.1 增加心臟前負(fù)荷 AVP通過持續(xù)對(duì)血漿滲透壓的變化應(yīng)答而在血容量穩(wěn)定性中起重要作用。血漿滲透壓改變近1%時(shí)即可通過下丘腦滲透壓感受器導(dǎo)致外周循環(huán)的加壓素增加。之后AVP結(jié)合到位于腎集合管主細(xì)胞上的V2受體，通過Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷增加，動(dòng)員皮質(zhì)集合管上皮細(xì)胞內(nèi)水通道-2到細(xì)胞表面，使皮質(zhì)集合管上皮細(xì)胞對(duì)水通透性增加，引起水潴留，從而增加心臟前負(fù)荷。此外，在基因水平上，V 2受體激活可刺激編碼水通道-2的基因表達(dá)〔2〕。

1.2.2 增加心臟后負(fù)荷 除了隨著血漿滲透壓變化通過V2受體對(duì)腎臟產(chǎn)生效應(yīng)，加壓素也通過作用于血管平滑肌的V1a受體來維持和調(diào)節(jié)血管張力。V1a受體位于血管平滑肌和心肌細(xì)胞，屬于G蛋白耦聯(lián)受體，通過三磷酸肌醇(IP3)途徑增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平。細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平增加引起血管收縮和正性變力作用。而在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中，血流動(dòng)力學(xué)改變刺激心肺和竇弓壓力感受器，AVP釋放增加，通過V1a受體增加外周血管阻力，增加心室射血阻力(增加后負(fù)荷)，加速了心功能的惡化。臨床研究顯示，對(duì)CHF患者靜脈輸注AVP，會(huì)導(dǎo)致其血流動(dòng)力學(xué)惡化、心臟輸出量降低、體循環(huán)阻力增加〔3〕。

1.2.3 參與心臟重塑 越來越多證據(jù)證明加壓素不僅可以通過影響血流動(dòng)力學(xué)而間接使心臟增生肥厚，也可以通過增加蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)乳鼠心肌細(xì)胞肥大。在完整的動(dòng)物模型中已經(jīng)證明，心肌中V1a介導(dǎo)的蛋白合成增加。此外，在自發(fā)高血壓大鼠的模型中V1a受體的活化與左室肥大和膠原沉積明顯相關(guān)〔4〕。上述生物效應(yīng)主要通過V1a受體-G蛋白-PLC-IP3/DAG途徑引發(fā)，在功能上IP3增加了胞質(zhì)鈣離子;DAG活化了蛋白激酶C(PKC)。大量的研究指出PKC作為肥大增生過程中一種細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)進(jìn)一步激活早期反應(yīng)或是即刻早期基因。另外，已經(jīng)證明加壓素在培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞中增加c-fosmRNA表達(dá)，這為加壓素參與心肌細(xì)胞肥大增加了直接的證據(jù)〔5〕。

1.2.4 參與低鈉血癥的形成 大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明低鈉血癥是CHF患者病死率及再次住院率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。與正常人AVP的分泌依賴血漿滲透壓不同，CHF患者的AVP分泌是非滲透壓依賴性的，甚至血漿滲透壓在正常值以下時(shí)AVP的分泌亦明顯增多。絕大多數(shù)CHF患者循環(huán)血中AVP水平升高，尤其是失代償性心衰和并發(fā)低鈉血癥的患者，血漿AVP濃度顯著增加〔6〕。失代償性心衰時(shí)，心臟搏出量下降和血管舒張致動(dòng)脈充盈不足啟動(dòng)了非滲透性刺激所導(dǎo)致的AVP釋放，此時(shí)非滲透性刺激超過滲透壓性刺激，處于主導(dǎo)地位，AVP增加促使腎臟對(duì)水的重吸收，誘發(fā)或加劇了低鈉血癥，使心衰預(yù)后惡化〔7〕。此外，分泌增加的AVP激活V1aR使血管收縮，心臟后負(fù)荷增加，導(dǎo)致左室功能下降和心肌耗氧量增加，這可能又進(jìn)一步降低了CHF時(shí)AVP釋放的閾值(滲透控制器重調(diào))，使AVP所導(dǎo)致的循環(huán)紊亂和低鈉血癥等不利作用進(jìn)一步惡化〔8〕。

1.2.5 與其他激素的相互作用加重心衰 心衰時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS活化，并可激活加壓素系統(tǒng)。有觀察發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內(nèi)皮素-1都可以刺激加壓素釋放〔9〕。另外，即便是低生理濃度的加壓素也能明顯增強(qiáng)AngⅡ和去甲腎上腺素的學(xué)流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和腎臟效應(yīng)，當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和RAAS抑制后，加壓素有關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)和心肌重塑效應(yīng)似乎增大了。這提示了當(dāng)前使用β-受體阻滯劑和ACEI類藥物治療心衰的患者AVP濃度升高，從而產(chǎn)生潛在的危害。Clair等證明了在心衰豬V1a和Ang II受體活化，AVP在標(biāo)記的心肌重塑過程中重要的附加效應(yīng)。只有V1a和AT1受體雙重阻滯，分別用SR49069(一種選擇性V1a拮抗劑)和irbesartan(依貝沙坦)才能改善左心室和心肌細(xì)胞縮短，提示兩種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在左心室收縮功能不全患者心肌重塑過程中的重要、交互的作用〔10〕。

1.2.6 與胰島素抵抗(IR)增加相關(guān) IR作為代謝綜合征的重要組成部分與心血管疾病密切相關(guān)。臨床試驗(yàn)證明左室肥厚與糖耐量異常及IR增加有關(guān)〔11〕，而且心肌能量代謝受損嚴(yán)重影響心肌重塑〔12〕。最近Sofia Enh?rning等的臨床試驗(yàn)已證明〔13〕AVP(或和肽素)的增長(zhǎng)預(yù)示著糖尿病的危險(xiǎn)性增加，其獨(dú)立于空腹血糖、胰島素這些已知的臨床危險(xiǎn)因子。一些研究提示，在慢性社會(huì)心理壓力下AVP水平不僅與CRP成正相關(guān)，與ACTH水平相關(guān)性更強(qiáng)，提示加壓素在壓力軸活化中更重要的作用及對(duì)CRP的允許作用。此外，加壓素活化了腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞中的V1a受體，使腎上腺水平增加間接導(dǎo)致血糖升高。在灌注小鼠實(shí)驗(yàn)中，AVP通過活化肝細(xì)胞的V1a受體引起肝糖原分解，糖異生。AVP活化胰島α-細(xì)胞上的V1b受體，增加胰高血糖素的分泌，促胰島β-細(xì)胞胰島素的素釋放〔14〕。在糖尿病大鼠模型中，加壓素的促胰高血糖素的分泌作用大于促胰島素分泌作用〔15〕。無論是人還是鼠，注入加壓素后血漿糖都會(huì)出現(xiàn)增高。以上不同的病理機(jī)制可能共同導(dǎo)致了IR的發(fā)生，在心衰發(fā)生、發(fā)展過程中起一定作用。

基于上述機(jī)制，對(duì)心衰患者進(jìn)行加壓素測(cè)定可以輔助心功能的評(píng)價(jià)。然而加壓素分子體積較小無法使用高敏感度的夾心免疫測(cè)定法，而目前使用的放射免疫測(cè)定法較復(fù)雜，常需12～24 h才出結(jié)果;環(huán)中90%以上的AVP與血小板結(jié)合，放免法測(cè)定的AVP含量易受到血小板影響;釋放到外周循環(huán)中的AVP很快被清除，體內(nèi)半衰期僅10～20 min;血漿中的AVP不易保存，即便放置在-20℃環(huán)境也不穩(wěn)定。因?yàn)檫@些原因，臨床上AVP不做常規(guī)檢測(cè)，和肽素的發(fā)現(xiàn)解決了加壓素測(cè)量困難這一問題。

2 和肽素的結(jié)構(gòu)、功能及其與CHF的關(guān)系

2.1 和肽素的結(jié)構(gòu)及功能 和肽素是含有39個(gè)氨基酸的糖蛋白，核心片段富含亮氨酸，是精氨酸加壓素原(pro-AVP)的C末端部分〔16〕，分子量約為5 000 D，與AVP等摩爾量釋放。Pro-AVP由信號(hào)肽(即 pro-AVPI～20)、AVP(即 pro-AVP20～28)、Neuro-physinⅡ(且Ⅱ pro-AVP32～124)和 copeptin(即 lpro-AVP126～164)組成，是copeptin及AVP的共同前體。早期的研究表明和肽素可能起著催乳素釋放因子的作用，近年來的研究則提示和肽素在AVP前體的結(jié)構(gòu)形成過程中起著校正的作用，很可能是和肽素與鈣連接蛋白/鈣網(wǎng)織系統(tǒng)相互作用，使錯(cuò)誤折疊的單體發(fā)生重新折疊，從而保證AVP生物學(xué)效應(yīng)的穩(wěn)定〔17〕。Morgenthaler等〔18〕對(duì) 359 名健康個(gè)體的和肽素水平進(jìn)行檢測(cè)，其中97.5%的個(gè)體都可以測(cè)得，平均值為4.2 pmol/L(范圍在1～13.8 pmol/L，95%可信區(qū)間在4.0～4.4 pmol/L)。男性高于女性，與年齡無明顯相關(guān)性，運(yùn)動(dòng)、禁食和水負(fù)荷影響和肽素的水平。

2.2 和肽素與CHF的關(guān)系

2.2.1 和肽素作為心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子 Wayne等〔19〕研究了40名NYHAⅢ-Ⅳ級(jí)的患者接受利尿劑治療前中后期血液生物標(biāo)志物copeptin、MR-proANP、新蝶呤、原降鈣素的預(yù)測(cè)、治療監(jiān)測(cè)潛力。結(jié)果顯示，經(jīng)治療后copeptin、MR-proANP、NT-proBNP的血漿濃度急劇減少。對(duì)比來說，copeptin及 MR-proANP在監(jiān)測(cè)治療后急性反應(yīng)中更有潛力。在晚期心衰患者中，僅BNP及copeptin對(duì)危險(xiǎn)度分層有意義，聯(lián)合檢測(cè)copeptin與BNP(或NT-proBNP)似乎并不能影響copeptin的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，Stoiser等〔20〕對(duì)268例心力衰竭患者進(jìn)行了15.8個(gè)月的隨訪，隨訪期間測(cè)定了其血漿和肽素、BNP等的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)copeptin對(duì)心力衰竭患者的再住院率和死亡率等預(yù)后的判斷有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Gegenhuber等〔21〕對(duì)137例急性不穩(wěn)定型心力衰竭患者進(jìn)行了1年的隨訪，以全因死亡率作為研究的終點(diǎn)，卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)和受試者工作特征曲線(ROC)生存分析的結(jié)果顯示，copeptin在心力衰竭患者預(yù)后的判斷方面與BNP有著相似的效果。Neuhold等〔22〕在對(duì)786例心力衰竭患者的1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，copeptin是NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者病死率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。而對(duì)于NYHAⅣ級(jí)的心衰患者，血清鈉水平對(duì)死亡率的預(yù)測(cè)作用較強(qiáng)，但copeptin也可以提供較大的附加預(yù)測(cè)價(jià)值。綜上所述，CHF患者中和肽素水平增高較低水平和肽素患者有著不良的長(zhǎng)期預(yù)后。

2.2.2 和肽素與心肌梗死后左室重構(gòu)密切相關(guān) Khan等〔23〕在一項(xiàng)前瞻性單中心研究(LAMP研究)中對(duì)980例急性心肌梗死(AMI)患者進(jìn)行臨床隨訪調(diào)查，平均隨訪342 d，主要終點(diǎn)為死亡和心力衰竭，次要終點(diǎn)為再梗死。在這些患者中，那些死亡或因心衰在住院的患者和肽素水平比起幸存者升高(平均值18.5 pmol/L vs 6.5 pmol/L)。LAMP試驗(yàn)表明AMI后AVP系統(tǒng)被激活，和肽素可以預(yù)測(cè)AMI的不良預(yù)后，尤其適用于評(píng)定同時(shí)伴有NT-proBNP升高者(≥900 pmol/L)?；诖耍碗乃乇幻绹?guó)國(guó)家臨床生化學(xué)會(huì)列為最有潛質(zhì)的心臟標(biāo)記物之一。Kelly等〔24〕對(duì)274例AMI患者進(jìn)行了平均為381 d的隨訪調(diào)查，研究結(jié)果表明，和肽素和心梗后左室障礙、心室容積、心室重構(gòu)和后臨床心力衰竭相關(guān)。和肽素的檢測(cè)可以為這類患者提供預(yù)后信息，AVP系統(tǒng)可能成為心肌梗死后左室重塑的治療靶點(diǎn)。

2.2.3 和肽素有助于心肌梗死的早期診斷 AMI是引起心力衰竭的常見原因之一，早期診斷心肌梗死和早期使閉塞的冠狀動(dòng)脈再通，心肌得到再灌注，可以使瀕臨壞死的心肌得以存活或使壞死范圍縮小，對(duì)梗死后心肌重塑有利，延遲心力衰竭的發(fā)生。Tobias等〔25〕研究了2006年4月至2007年12月期間的487名于急診就診、存在近似AMI癥狀的患者。確診為AMI的有81例患者(占總就診者的17%)。與其他診斷的患者相比，AMI患者的和肽素水平明顯升高。在初期階段對(duì)肌鈣蛋白T和肽素相結(jié)合進(jìn)行檢測(cè)比單獨(dú)檢測(cè)肌鈣蛋白T對(duì)AMI診斷率更高。此外，Till Keller等〔26〕研究了2007年1月到2008年7月期間懷疑為急性冠脈綜合征的1 386名患者，在入院時(shí)或住院后3～6 h之內(nèi)，聯(lián)合測(cè)量和肽素、肌鈣蛋白T，肌紅蛋白和CK-MB。結(jié)果提示聯(lián)合測(cè)量和肽素和肌鈣蛋白有助于胸痛早期的診斷，對(duì)心肌梗死有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，也因此更有助于早期、明確地診斷心梗。

3 和肽素與其他心衰生物標(biāo)志物的比較

3.1 與AVP比較 和肽素與AVP同源，相關(guān)性好，且和肽素檢測(cè)具有以下優(yōu)勢(shì)〔27〕:①檢測(cè)方法更簡(jiǎn)便:和肽素可以采用三明治夾心免疫測(cè)定法，該法敏感度高，最低檢測(cè)范圍是1.7 pmo/L，約3 h就能得到檢測(cè)結(jié)果，而且省去使用蛋白酶抑制因子等檢測(cè)前的一些步驟;②檢測(cè)所需標(biāo)本量少:和肽素檢測(cè)只需要50 μl的血漿或血清，而AVP需要1 ml以上的血漿;③穩(wěn)定性更高:室溫下和肽素在血漿或血清中的穩(wěn)定性便可達(dá)7 d以上，在4℃時(shí)則可維持14 d。

3.2 與BNP比較 研究證實(shí)，血漿BNP水平是評(píng)估心力衰竭患者預(yù)后及危險(xiǎn)分層的重要標(biāo)志物，也是心功能惡化的一個(gè)非常有效的檢測(cè)指標(biāo)?；谥T多研究的基礎(chǔ)上目前BNP已經(jīng)用于臨床，對(duì)心衰患者心功能的評(píng)估與治療效果評(píng)價(jià)起到了較好的輔助作用。Copeptin作為一個(gè)新出現(xiàn)的心力衰竭的標(biāo)志物，Neuhold等認(rèn)為copeptin對(duì)NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者病死率的預(yù)測(cè)優(yōu)于BNP及NT-proBNP，是對(duì)這些患者唯一最有效的預(yù)測(cè)死亡率的因子。

心力衰竭是一個(gè)復(fù)雜的、連鎖的動(dòng)態(tài)發(fā)展過程，近年來隨著對(duì)心力衰竭機(jī)制的深入探究，更多新的生物標(biāo)志物被逐漸發(fā)現(xiàn)，人們正致力于開拓更有力的治療心衰的途徑。Copeptin作為體內(nèi)AVP的替代物，在心衰成因、發(fā)生、發(fā)展中所起到的預(yù)測(cè)作用也逐漸被人們關(guān)注。將copeptin與肌鈣蛋白、BNP聯(lián)合應(yīng)用可能將成為未來臨床上對(duì)心力衰竭患者的常用預(yù)測(cè)手段，更多相關(guān)臨床試驗(yàn)有待于進(jìn)一步展開。

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