HMGB1在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

陳艷美 綜述 賀福初,2 林成招 審校

1.復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院系統(tǒng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032；

2.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所北京蛋白質(zhì)組研究中心，蛋白質(zhì)組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 102206

侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特性，是威脅腫瘤患者生命的重要因素［1］。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟演進(jìn)的復(fù)雜過(guò)程：首先腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶，侵襲鄰近組織，而后進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)，溢出血管駐留于靶器官，并生長(zhǎng)增殖形成轉(zhuǎn)移灶［2］。轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征密切相關(guān)，此外，還涉及細(xì)胞外基質(zhì)水解、新生血管形成和炎性微環(huán)境等［3］。目前，出現(xiàn)的各種腫瘤相關(guān)分子指標(biāo)因特異度和靈敏度的限制作為臨床常規(guī)應(yīng)用的并不多。因此，尋找新的腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)標(biāo)志物具有重要的臨床意義。近年來(lái)，研究表明高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)在多種腫瘤細(xì)胞和組織中高表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展及其轉(zhuǎn)移，提示HMGB1有可能成為治療腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在靶標(biāo)。

1 HMGB1的結(jié)構(gòu)與功能

HMGB1是細(xì)胞內(nèi)一種含量豐富的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，由215個(gè)氨基酸組成，在進(jìn)化過(guò)程中高度保守，含有2個(gè)同源性DNA結(jié)合區(qū)(box A和box B)及一個(gè)酸性C末端區(qū)，box B是其發(fā)揮促炎癥作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)［4］。HMGB1自身不是轉(zhuǎn)錄因子，但與DNA有較高的非特異性親和力，可以穩(wěn)定核小體結(jié)構(gòu)，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修飾，調(diào)節(jié)類(lèi)固醇激素受體、核因子-kB (nuclear factor-kappa B，NF-kB)、p53等蛋白的轉(zhuǎn)錄［5］。

在一定條件下，HMGB1可以被分泌至細(xì)胞外參與信號(hào)調(diào)控，通過(guò)其box B與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(advanced glycation end productspecific receptor，RAGE)結(jié)合介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［6］。HMGB1可成為一種控制炎性的靶標(biāo)分子， 由損傷或壞死的細(xì)胞被動(dòng)釋放，啟動(dòng)早期炎癥反應(yīng)；由脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子α (TNFα)或白介素1β (IL-1β)刺激活化的免疫細(xì)胞(包括單核/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等)主動(dòng)分泌，促進(jìn)晚期炎癥反應(yīng)［7］。對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7的分析發(fā)現(xiàn)，LPS首先活化p38/(MAPK)絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB信號(hào)通路，之后活化CBP (CREB結(jié)合蛋白，CREB為cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白：cAMP-response element binding protein)，CBP乙?；疕MGB1使之分泌，活化的NF-κB可以增強(qiáng)HMGB1的轉(zhuǎn)錄［8］。

早期對(duì)HMGB1的研究主要是作為一種重要的晚期炎癥介質(zhì)介導(dǎo)膿毒癥的病理過(guò)程，此作用依賴于干擾素β(IFN-β)介導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)通路［9］。迄今發(fā)現(xiàn)HMGB1還參與自身免疫性疾病(如關(guān)節(jié)炎等)［10］、腫瘤［5］、缺血再灌注損傷［11］等多種非感染性炎癥疾病的病理過(guò)程。此外，HMGB1具有抗凋亡作用，p53/HMGB1復(fù)合物可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的自噬和凋亡，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬［12］。在正常細(xì)胞內(nèi)HMGB1主要分布于細(xì)胞核，細(xì)胞質(zhì)中含量很低，但在腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中表達(dá)量升高，還可分泌至細(xì)胞外，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［13］。

2 HMGB1與腫瘤

HMGB1在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，尤其是上皮細(xì)胞源性腫瘤。研究證實(shí)，HMGB1在結(jié)腸直腸腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宮頸癌、胃癌、肝癌、白血病等多種癌癥中表達(dá)上調(diào)［5］。臨床樣本分析表明，HMGB1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)量高于肝炎、肝硬化和正常人肝組織，可能成為預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌和評(píng)估腫瘤進(jìn)程的分子標(biāo)志［14］。質(zhì)譜分析顯示，HMGB1在結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT16胞質(zhì)中的結(jié)合蛋白主要與細(xì)胞周期、增殖、抗凋亡、血管再生、轉(zhuǎn)運(yùn)以及分泌相關(guān)，說(shuō)明其可能通過(guò)結(jié)合一系列與腫瘤進(jìn)程相關(guān)的蛋白起作用［13］。

HMGB1通過(guò)多種機(jī)制影響腫瘤進(jìn)程［5］：通過(guò)AKT(絲氨酸/蘇氨酸激酶)、MAPKs和NF-κB通路使腫瘤細(xì)胞自給生長(zhǎng)信號(hào)；調(diào)節(jié)pRb和細(xì)胞周期蛋白(cyclin)的表達(dá)使之不敏感于生長(zhǎng)抑制信號(hào)；促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的分泌維持血管生成；與RAGE相互作用，增強(qiáng)金屬基質(zhì)蛋白酶的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移；維持端粒的長(zhǎng)度而保持無(wú)限的復(fù)制潛能；誘導(dǎo)TNF、IL-1和IL-6等炎性因子的釋放，維持腫瘤炎性微環(huán)境；調(diào)節(jié)CD95、Caspase(半胱天冬酶)、C-IAP(C-凋亡抑制因子)和 Bcl-2(B細(xì)胞淋巴瘤蛋白2)等凋亡相關(guān)因子的表達(dá)使腫瘤細(xì)胞逃避凋亡；與p53、p76、Rb蛋白及Rel/NF-κB家族成員中的轉(zhuǎn)錄因子相互作用，增強(qiáng)其活性，加速腫瘤進(jìn)程。

3 HMGB1與腫瘤轉(zhuǎn)移

HMGB1的過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)多種惡性腫瘤的侵襲。壞死的腫瘤細(xì)胞能夠釋放HMGB1，誘導(dǎo)慢性炎癥微環(huán)境，有利于腫瘤細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌細(xì)胞系的分析發(fā)現(xiàn)，E-選擇素(E-selectin) 可以促進(jìn)HMGB1釋放，而釋放的HMGB1又可活化內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)E-選擇素，進(jìn)而形成一種循環(huán)機(jī)制，維持胞外高濃度的HMGB1［15］。T淋巴瘤侵襲轉(zhuǎn)移因子1(Tiam1)在結(jié)直腸癌細(xì)胞系HT29中可以上調(diào)HMGB1的表達(dá)，這有助于闡釋Tiam1促結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制［16］。飲食中的亞油酸和葡萄糖可通過(guò)HMGB1的表達(dá)加強(qiáng)氧化偶氯甲烷誘導(dǎo)結(jié)腸癌及其轉(zhuǎn)移［17］。

3.1 HMGB1促轉(zhuǎn)移的相關(guān)受體

HMGB1的受體主要有RAGE、Toll-樣受體 (TLR) 2、TLR-4和TLR-9［5］，其中RAGE在肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)量上調(diào)，參與腫瘤轉(zhuǎn)移信號(hào)通路的主要有RAGE和TLR-4［6］。最新的實(shí)驗(yàn)表明在正常大鼠的各種組織中，HMGB1和RAGE蛋白以可溶形式存在，而在Guerin腹水腫瘤細(xì)胞中，主要形成不溶性的細(xì)胞膜結(jié)合復(fù)合物，說(shuō)明在癌細(xì)胞中兩者存在更強(qiáng)的相互作用［18］。在G6成神經(jīng)瘤細(xì)胞中表達(dá)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域缺失型的RAGE或可溶性的RAGE能夠阻斷HMGB1-RAGE信號(hào)通路，抑制p44/p42、p38和脅迫相關(guān)蛋白(SAP)/JNK等MAPKs的活化，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［19］。HMGB1的C-端RAGE結(jié)合基序由150~183個(gè)氨基酸殘基組成，在體外可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RAGE，抑制HMGB1-RAGE相互作用，減弱腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移能力；體內(nèi)合成的相應(yīng)肽段和B16-F1黑色素瘤細(xì)胞溫育后注射裸鼠尾靜脈，可減少肺轉(zhuǎn)移節(jié)結(jié)數(shù)目［20］。組織缺氧環(huán)境下釋放的HMGB1通過(guò)TLR4/RAGE信號(hào)通路產(chǎn)生IL-1β和IL-18等炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)肝細(xì)胞癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［21］。

3.2 HMGB1改變細(xì)胞性能促轉(zhuǎn)移

高表達(dá)的HMGB1能夠影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。RNA和蛋白水平的驗(yàn)證均表明HMGB1和RAGE正調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞Huh7中NF-κB和p65的表達(dá)量，促進(jìn)癌細(xì)胞增殖，干擾RAGE的表達(dá)可抑制Huh7細(xì)胞的生長(zhǎng)［22］。研究表明沉默HMGB1基因可影響胃癌細(xì)胞MGC-803的增殖和凋亡。使用慢病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)特異性干擾HMGB1的表達(dá)，MGC-803細(xì)胞增殖能力減弱，停留在G0/G1期的細(xì)胞數(shù)目增加，cyclin D1的表達(dá)量降低，且caspase-3活性增強(qiáng)，對(duì)草酸鉑誘導(dǎo)的凋亡更為敏感［4］。HMGB1-RAGE的相互作用可以激活NF-κB、磷脂酰肌醇3激酶 (PI3K)/Akt和MAPK信號(hào)通路［4］，NF-κB是cyclin D1的重要調(diào)節(jié)因子，HMGB1活化NF-κB后，還可以上調(diào)NF-κB的抗凋亡靶基因，如C-IAP2，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)［23］。最新研究表明，p53/HMGB1復(fù)合物直接相互作用調(diào)節(jié)癌細(xì)胞自噬和凋亡水平［24］。

HMGB1是調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、侵襲的重要介質(zhì)，在轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞HCCLM3中干擾其表達(dá)后，可抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲［25］。卵巢癌細(xì)胞系SKOV3的兩個(gè)子細(xì)胞系S1和S21，在侵襲能力強(qiáng)的S1細(xì)胞系中HMGB1的表達(dá)量高于侵襲能力弱的S21細(xì)胞系，且在S1中穩(wěn)定干擾HMGB1后，細(xì)胞G0/G1期阻滯增強(qiáng)，cyclin D1和增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)的表達(dá)量降低，上調(diào)Bax同時(shí)下調(diào)Bcl-2促進(jìn)細(xì)胞凋亡［26］。人結(jié)腸癌細(xì)胞釋放的HMGB1可抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的活性，破壞宿主抗腫瘤免疫能力，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［27］。

3.3 HMGB1調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解促轉(zhuǎn)移

基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是降解細(xì)胞外基質(zhì)的關(guān)鍵酶。在肝癌細(xì)胞中RAGE與MMP-9的表達(dá)量及細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力正相關(guān)，siRNA干擾RAGE，細(xì)胞的侵襲能力和MMP-9的表達(dá)量均受抑制［28］。沉默HMGB1，胃癌細(xì)胞系MGC-803的MMP-9表達(dá)量降低，細(xì)胞遷移能力減弱［4］。敲除HMGB1后卵巢癌細(xì)胞系S1的MMP-2和MMP-9表達(dá)量降低，抑制其侵襲和轉(zhuǎn)移［26］。大多數(shù)細(xì)胞的MMP-9的基底水平較低，細(xì)胞因子處理可以活化胞內(nèi)信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導(dǎo)MMP-9的表達(dá)。在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中，HMGB1通過(guò)活化PI3K/Akt、NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)，促進(jìn)侵襲，分別使用PI3K/Akt、NF-κB的抑制劑可抑制HMGB1對(duì)MMP-9的誘導(dǎo)作用；而干擾HMGB1，該細(xì)胞內(nèi)MMP-9的表達(dá)量降低，細(xì)胞遷移能力減弱［29］。

3.4 HMGB1調(diào)節(jié)血管新生促轉(zhuǎn)移

腫瘤的快速生長(zhǎng)常伴隨著微血管密度的降低，導(dǎo)致組織缺氧和區(qū)域性壞死，促進(jìn)血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)，誘導(dǎo)血管生成，促使腫瘤惡化。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1可以作為一種促血管生長(zhǎng)因子，通過(guò)受體RAGE、TLR2和TLR4活化NF-κB，上調(diào)白細(xì)胞黏附分子，并誘導(dǎo)造血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子和血管生成因子，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)和血管生成［30］。最新研究發(fā)現(xiàn)， HMGB1過(guò)表達(dá)能夠增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成能力，HMGB1在體內(nèi)外均可促進(jìn)VEGF和血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF) 信號(hào)通路分子的表達(dá)，同時(shí)伴隨著MMP、整合素(integrins)和NF-κB表達(dá)量的增加，而通過(guò)敲除或抗體介導(dǎo)的HMGB1功能缺失，可以抑制癌細(xì)胞的遷移和內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)［31］。在HCCLM3肝癌細(xì)胞中干擾HMGB1的表達(dá)，可以降低NF-κB和VEGF-C的表達(dá)量［25］。在傷口愈合的過(guò)程中，HMGB1介導(dǎo)TLR4依賴的血管生成［32］。HMGB1可能通過(guò)促進(jìn)一些血管生成因子，如VEGF、TNF的生成與分泌誘導(dǎo)血管新生，加速腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.5 HMGB1調(diào)節(jié)炎性微環(huán)境促轉(zhuǎn)移

2009年，Mantovani［1］提出炎癥微環(huán)境為腫瘤的新特征，炎癥微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了有利的條件，轉(zhuǎn)移不僅依賴于腫瘤細(xì)胞的固有特征，還有賴于腫瘤微環(huán)境中的各種因子。活化的白細(xì)胞可釋放HMGB1至微環(huán)境，NK和T細(xì)胞等免疫效應(yīng)器對(duì)人黑素瘤細(xì)胞的降解依賴于HMGB1［33］。HMGB1可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的活化、樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟、基質(zhì)生成，募集和活化天然免疫細(xì)胞，刺激炎癥因子的釋放，最終導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)［34］。研究表明，巨噬細(xì)胞中HMGB1通過(guò)RAGE活化p38和NF-κB促進(jìn)Pro-IL-1β和Pro-IL-18的合成［35］。另有研究表明，腫瘤組織中的缺氧環(huán)境可誘導(dǎo)HMGB1的釋放，而后通過(guò)TLR4/RAGE受體通路活化caspase-1，產(chǎn)生包括IL-1β和IL-18在內(nèi)的活性炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)小鼠肝細(xì)胞癌Hepa1-6的侵襲和轉(zhuǎn)移；采用裸鼠尾靜脈注射表達(dá)熒光蛋白的肝癌細(xì)胞建立肝癌肺轉(zhuǎn)移模型，結(jié)果表明穩(wěn)定干擾HMGB1的細(xì)胞株侵襲和轉(zhuǎn)移能力減弱［21］。

以上研究均已證實(shí)HMGB1是一種促腫瘤因子，但是部分抗腫瘤藥物的治療作用卻也依賴于HMGB1，這主要表現(xiàn)在其免疫調(diào)節(jié)作用。DNA烷基化治療依賴于HMGB1活化的天然免疫系統(tǒng)使腫瘤衰減，HMGB1缺陷腫瘤不能募集巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞至治療的靶向腫瘤組織，且IL-4、IL-10和IL-13表達(dá)升高。在對(duì)荷瘤裸鼠的抗腫瘤治療中發(fā)現(xiàn)，有效的化療及放療反應(yīng)依賴于HMGBl誘導(dǎo)的TLR4信號(hào)通路［36］。此外，最近的研究表明HMGB1作為白血病細(xì)胞自噬作用的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，可增強(qiáng)血癌細(xì)胞的化療抵制性［37］。由此可見(jiàn)，HMGB1在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療中具有雙重效應(yīng)，這主要依賴于其不同的功能。

4 結(jié)語(yǔ)

腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制是當(dāng)今腫瘤研究的熱點(diǎn)之一，HMGB1是近年發(fā)現(xiàn)的與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，在多種易轉(zhuǎn)移性腫瘤中高表達(dá)，并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。但其促腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制尚未明確。

綜上所述，HMGB1作用具有雙向性：一方面，HMGB1調(diào)控腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)，影響腫瘤組織局部微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤血管新生，為腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移提供有利條件，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的自噬作用改變其抗藥性；另一方面，被抗腫瘤藥物處理瀕死的腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌HMGB1，由其與TLR2或者TLR4相互作用激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效。HMGB1在腫瘤的不同階段表現(xiàn)出不同的功能特征，其作用如何轉(zhuǎn)換，在腫瘤治療中如何把握好這一雙重功能，都有賴于對(duì)其作用機(jī)制的深入探討。隨著這些問(wèn)題的明晰，HMGB1將可能成為預(yù)測(cè)和評(píng)估腫瘤進(jìn)程的分子標(biāo)志以及治療靶點(diǎn)。

［1］MANTOVANI A.Cancer: Inflaming metastasis ［J］.Nature, 2009, 457(7225): 36-37.

［2］KIM S, TAKAHASHI H, LIN W W, et al.Carcinomaproduced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metastasis ［J］.Nature, 2009, 457(7225): 102-106.

［3］YU Y, SHEN H, YU H, et al.Systematic proteomic analysis of human hepotacellular carcinoma cells reveals molecular pathways and networks involved in metastasis ［J］.Mol Biosyst, 2011, 7(6): 1908-1916.

［4］SONG B, SONG W G, LI Z J, et al.Effect of HMGB1 silencing on cell proliferation, invasion and apoptosis of MGC-803 gastric cancer cells ［J］.Cell Biochem Funct, 2011 Sep 27.doi: 10.1002/cbf.1811.［Epub ahead of print］.

［5］TANG D, KANG R, ZEH H J, et al.High-mobility group box 1 and cancer ［J］.Biochim Biophys Acta, 2010, 1799(1-2): 131-140.

［6］SIMS G P, ROWE D C, RIETDIJK S T, et al.HMGB1 and RAGE in inflammation and cancer ［J］.Annu Rev Immunol, 2010, 28: 367-388.

［7］NOGUEIRA MACHADO J A, DE OLIVEIRA VOLPE C M.HMGB-1 as a target for inflammation controlling ［J］.Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov, 2012 Jul 30.［Epub ahead of print］.

［8］WU C X, SUN H, LIU Q, et al.LPS induces HMGB1 relocation and release by activating the NF-kappaB-CBP signal transduction pathway in the murine macrophage-like cell line RAW264.7 ［J］.J Surg Res, 2012, 175(1): 88-100.

［9］KIM J H, KIM S J, LEE I S, et al.Bacterial endotoxin induces the release of high mobility group box 1 via the IFN-beta signaling pathway ［J］.J Immunol, 2009, 182(4): 2458-2566.

［10］SHI Y, SANDOGHCHIAN SHOTORBANIS, SUZ, et al.Enhanced HMGB1 expression may contribute to Th17 cells activation in rheumatoid arthritis［J］.Clin Dev Immunol, 2012: 295081.

［11］TETTEH H A.The role of HMGB1 in ischemia-reperfusion injury in the rat small intestine［J］.J Surg Res, 2012 Apr 22.［Epub ahead of print］.

［12］LIVESEY K M, KANG R, VERNON P, et al.p53/HMGB1 complexes regulate autophagy and apoptosis［J］.Cancer Res, 2012, 72(8): 1996-2005.

［13］LEE H, SHIN N, SONG M, et al.Analysis of nuclear high mobility group box 1 (HMGB1)-binding proteins in colon cancer cells: clustering with proteins involved in secretion and extranuclear function ［J］.J Proteome Res, 2010, 9(9): 4661-4670.

［14］JIANG W, WANG Z, LI X, et al.High-mobility group box 1 is associated with clinicopathologic features in patients with hepatocellular carcinoma［J］.Pathol Oncol Res, 2012, 18(2): 293-298.

［15］AYCHEK T, MILLER K, SAGI-ASSIF O, et al.E-selectin regulates gene expression in metastatic colorectal carcinoma cells and enhances HMGB1 release ［J］.Int J Cancer, 2008, 123(8): 1741-1750.

［16］LIU L, ZHAO L, ZHANG Y, et al.Proteomic analysis of Tiam1-mediated metastasis in colorectal cancer ［J］.Cell Biol Int, 2007, 31(8): 805-814.

［17］OHMORI H, LUO Y, FUJII K, et al.Dietary linoleic acid and glucose enhances azoxymethane-induced colon cancer and metastases via the expression of high-mobility group box 1 ［J］.Pathobiology, 2010, 77(4): 210-217.

［18］TODOROVA J, PASHEVA E.High mobility group B1 protein interacts with its receptor RAGE in tumor cells but not in normal tissues ［J］.Oncol Lett, 2012, 3(1): 214-218.

［19］TAGUCHI A, BLOOD D C, DEL TORO G, et al.Blockade of RAGE-amphoterin signalling suppresses tumour growth and metastases ［J］.Nature, 2000, 405(6784): 354-360.

［20］HUTTUNEN H J, FAGES C, KUJA-PANULA J, et al.Receptor for advanced glycation end products-binding COOH-terminal motif of amphoterin inhibits invasive migration and metastasis ［J］.Cancer Res, 2002, 62(16): 4805-4811.

［21］YAN W, CHANG Y, Liang X, et al.High mobility group box 1 activates caspase-1 and promotes hepatocellular carcinoma invasiveness and metastases ［J］.Hepatology, 2012, 55(6): 1863-1875.

［22］YASER A M, HUANG Y, ZHOU R R, et al.The role of receptor for advanced glycation end products (RAGE) in the proliferation of hepatocellular carcinoma［J］.Int J Mol Sci, 2012, 13(5): 5982-5997.

［23］REN M, ZHONG X, MA C Y, et al.Insulin-like growth factor-1 promotes cell cycle progression via upregulation of cyclin D1 expression through the phosphatidylinositol 3-kinase/nuclear factor-kappaB signaling pathway in FRTL thyroid cells ［J］.Acta Pharmacol Sin, 2009, 30(1): 113-119.

［24］LIVESEY K M, KANG R, VERNON P, et al.p53/HMGB1 complexes regulate autophagy and apoptosis ［J］.Cancer Res, 2012, 72(8): 1996-2005.

［25］JIANG W, WNAG Z, LI X, et al.Reduced high-mobility group box 1 expression induced by RNA interference inhibits the bioactivity of hepatocellular carcinoma cell line HCCLM3 ［J］.Dig Dis Sci, 2012, 57(1): 92-98.

［26］CHEN J, LIU X, ZHANG J, et al.Targeting HMGB1 inhibits ovarian cancer growth and metastasis by lentivirus-mediated RNA interference ［J］.J Cell Physiol, 2012, 227(11): 3629-3638.

［27］KUSUME A, SASAHIRA T, LUO Y, et al.Suppression of dendritic cells by HMGB1 is associated with lymph node metastasis of human colon cancer.Pathobiology, 2009, 76(4): 155-162.

［28］CHA H J, KIM J, HONG S M, et al.Overexpression of renal tumor antigen is associated with tumor invasion and poor prognosis of hepatocellular carcinoma ［J］.Ann Surg Oncol, 2012, 19(3): 404-411.

［29］LIU P L, TSAI J R, HWANG J J, et al.High-mobility group box 1-mediated matrix metalloproteinase-9 expression in non-small cell lung cancer contributes to tumor cell invasiveness ［J］.Am J Respir Cell Mol Biol, 2010, 43(5): 530-538.

［30］VAN BEIJNUM JR, BUURMAN WA, GRIFFIOEN AW.Convergence and amplification of toll-like receptor (TLR) and receptor for advanced glycation end products (RAGE) signaling pathways via high mobility group B1 (HMGB1)［J］.Angiogenesis, 2008, 11(1): 91-99.

［31］VAN BEIJNUM J R, NOWAK SLIWINSKA P, VAN DEN BOEZEM E, et al.Tumor angiogenesis is enforced by autocrine regulation of high-mobility group box 1 ［J］.Oncogene, 2012.［Epub ahead of print］.

［32］TAKINO J, YAMAGISHI S, TAKEUCHI M.Glycer-AGEs-RAGE signaling enhances the angiogenic potential of hepatocellular carcinoma by upregulating VEGF expression ［J］.World J Gastroenterol, 2012, 18(15): 1781-1788.

［33］LIN Q, YANG X P, FANG D, et al.High-mobility group box-1 mediates toll-like receptor 4-dependent angiogenesis ［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011, 31(5): 1024-32.

［34］ITO N, DEMARCO R A, MAILLIARD R B, et al.Cytolytic cells induce HMGB1 release from melanoma cell lines ［J］.J Leukoc Biol, 2007, 81(1): 75-83.

［35］VENEREAU E, CASALGRANDI M, SCHIRALDI M, et al.Mutually exclusive redox forms of HMGB1 promote cell recruitment or proinflammatory cytokine release ［J］.J Exp Med, 2012 Aug 7.［Epub ahead of print］.

［36］HE Q, YOU H, LI XM, et al.HMGB1 Promotes the synthesis of Pro-IL-1β and Pro-IL-18 by activation of p38 MAPK and NF-κB through receptors for advanced glycation endproducts in macrophages ［J］.Asian Pac J Cancer Prev, 2012, 13(4): 1365-1370.

［37］GUERRIERO J L, DITSWORTH D, CATANZARO J M, et al.DNA alkylating therapy induces tumor regression through an HMGB1-mediated activation of innate immunity ［J］.J Immunol, 2011, 186(6): 3517-3526.

［38］YANG L, YU Y, KANG R, et al.Up-regulated autophagy by endogenous high mobility group box-1 promotes chemoresistance in leukemia cells［J］.Leuk Lymphoma, 2012, 53(2): 315-322.