IL-18與原發(fā)性高血壓左室肥厚的相關性研究

胡耀明 付銀銀

（江西省高安市人民醫(yī)院 高安330800）

越來越多的實驗和臨床證據(jù)表明，炎癥在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中都扮演著重要的作用[1～2]。炎癥與高血壓互為因果、相互影響，是一個惡性循環(huán)的關系。高血壓患者中有25%～40%合并左室肥厚，包括心肌細胞本身的肥大和心肌間質(zhì)的纖維化。左室肥厚是引起各種心血管并發(fā)癥的獨立危險因子[3]，左室肥厚使心血管病的猝死率、心肌梗死、心律失常和心力衰竭的發(fā)生率明顯提高。白介素-18（IL-18）是一種前致炎細胞因子，在高血壓病患者中明顯升高，有研究表明IL-18是重要的致肥厚因子。本研究通過對原發(fā)性高血壓患者血清IL-18水平測定，觀察其與高血壓分級及左心室肥厚程度的關系，旨在探討高血壓左心室肥厚的相關炎癥發(fā)病機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2011年1月～2012年1月在高安市人民醫(yī)院住院的原發(fā)性高血壓患者60例，男34例，女26例，平均年齡（57.3±11.5）歲。入選標準：（1）依據(jù)2005年WHO/ISH制定的高血壓診斷標準，符合原發(fā)性高血壓的診斷；（2）未經(jīng)治療或未經(jīng)正規(guī)治療（僅依據(jù)自覺癥狀而間斷用藥）的患者，停服降壓藥至少2周以上；（3）排除繼發(fā)性高血壓及合并其他心臟疾病、糖尿病、急慢性感染、自體免疫性疾病、肝腎疾病、腫瘤。其中1級高血壓25例，2級高血壓20例，3級高血壓15例。所有患者均進行血脂、血糖、心電圖、心臟彩色多普勒超聲檢測。選取性別、年齡相匹配的30例健康者作為對照組，男21例，女9例，平均年齡（56.3±10.2）歲。對照組與各級高血壓患者組間年齡、性別構(gòu)成、血糖、血脂水平、體重指數(shù)無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 IL-18測定 于住院次日清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，其中3 mL注入干凈試管中待凝固，盡快分離血清，置-40℃低溫冰箱保存，用于IL-18檢測，采用ELISA方法測定。IL-18(ELISA)試劑盒：購于上海森雄科技有限公司，靈敏度＜12.5 ng/mL；具體操作嚴格按試劑盒說明書進行。另2 mL送檢血脂、血糖等檢查。

1.3 心臟超聲檢測 所有受試者在采血當日應用GE Vivid Five彩色多普勒超聲心動儀，由對受試者臨床資料不知情的專業(yè)醫(yī)師操作，對受試者進行二維、M型及多普勒血流超聲檢測，操作探頭頻率為2.5 MHz，于呼氣狀態(tài)下，選擇連續(xù)3個心動周期，測量室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)及左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)取平均值。根據(jù)Devereux推薦的Denn-cube公式計算左心室重量(LVM,g)，LVM=1.04[(IVST+LVDd+LVPWT)3－ LVDd3]－13.6。根據(jù)身高、體重計算體表面積(BSA,m2)，BSA=0.00618×身高 (cm)+0.0128×體重 (kg)－0.1529。左心室重量指數(shù)(LVMI,g/m2)=LVM/BSA。我國左心室肥厚參考標準：男性＞125 g/m2，女性＞120 g/m2[4]。根據(jù)LVMI將EH受試者分為：左心室肥厚組和無左心室肥厚組。

1.4 統(tǒng)計學處理 所得數(shù)據(jù)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析處理，計量資料用(S)表示，組間比較用t檢驗，計數(shù)資料行χ2檢驗，相關分析行Pearson分析。以P＜0.05為具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各級高血壓組間IL-18水平與對照組的比較高血壓不同分級組血清IL-18水平均明顯高于對照組(P＜0.05)，高血壓不同分級組間兩兩比較差異有顯著性(P＜0.05)。見表1。

表1 高血壓各級分組及對照組血清IL-18水平 (S)ng/mL

表1 高血壓各級分組及對照組血清IL-18水平 (S)ng/mL

組別 n IL-18水平高血壓1級 25 73.33±24.52高血壓2級 20 101.67±35.42高血壓3級 15 145.23±50.34對照組 30 56.81±16.21

2.2 高血壓左心室肥厚組、無左心室肥厚組與對照組的IL-18水平比較 見表2。

表2 有、無左心室肥厚組及對照組血清IL-18水平 (S)ng/mL

表2 有、無左心室肥厚組及對照組血清IL-18水平 (S)ng/mL

注：與對照組比較，*P＜0.05；與無左心室肥厚組比較，●P＜0.05。

組別 n IL-18水平高血壓左心室肥厚組 21 125.29±51.27●*高血壓無左心室肥厚組 39 87.54±32.72*對照組 30 56.81±16.21

2.3 高血壓左心室肥厚組IL-18水平與LVMI的相關性 高血壓左心室肥厚組血清IL-18與LVMI (121.8±10.9)g/m2在統(tǒng)計學上成顯著正相關，γ= 0.52，P＜0.05。

3 討論

IL-18是由活化的單核-巨噬細胞等炎癥細胞產(chǎn)生的重要免疫炎癥介質(zhì)。高血壓病與動脈粥樣硬化一樣，都有內(nèi)皮細胞功能受損及血管壁的炎癥反應，活化的炎癥細胞及血管壁固有細胞分泌炎癥因子與高血壓病的發(fā)病過程密切相關。IL-18是目前已知的最強IFN-γ誘生因子，IFN-γ既可促進血管內(nèi)皮細胞表達MHC-Ⅱ類抗原的細胞因子，激活免疫活性細胞，加重血管內(nèi)皮的損害，使內(nèi)皮細胞分泌血管活性物質(zhì)平衡失調(diào)，從而間接促進了血管收縮，外周阻力增高，血壓增高；另一方面又可促使巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生IL-1等多種細胞因子，促進血管平滑肌細胞和成纖維細胞增殖，使周圍血管阻力增高，引起高血壓[5]。本研究結(jié)果表明，各級高血壓組患者血清IL-18水平顯著高于對照組(P＜0.05)，且其水平隨高血壓分級的升高而升高 (P＜0.05)，與王淑斐[6]等研究一致。最近Rabkin SW[7]研究表明IL-18參與了高血壓病理過程。由此可見IL-18與原發(fā)性高血壓的發(fā)病及病理變化過程密切相關。

高血壓與左心室肥厚關系十分密切。心室重構(gòu)的過程包括一系列復雜的分子和細胞機制導致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化，主要改變?yōu)閯用}血壓升高致心臟壓力負荷過重，左心室心肌細胞增生肥大；左心室肥厚臨床表現(xiàn)為心肌重量、心室容量的增加和心室形態(tài)的改變；LVMI是評價左室肥厚的定量指標。目前心肌肥厚具體機制仍不明確，最近有研究表明IL-18對心室重構(gòu)可能有重要作用[8]。本研究顯示，高血壓無左心室肥厚組與對照組比較，血清IL-18水平明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；高血壓左心室肥厚組與無左心室肥厚組、對照組比較，差異均有顯著性(P＜0.05)；高血壓左心室肥厚組IL-18水平與LVMI顯著相關 (γ=0.52,P＜0.05)。以上表明IL-18可能參與了致心肌肥厚過程，其可能作用機制：（1）能誘導分泌IFN-γ、TNF-α等炎癥介質(zhì)，導致周圍血管阻力增高，引起高血壓，致壓力負荷增加，致左室肥厚。（2）誘導分泌一系列細胞因子使心肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞誘生型一氧化氮合酶(iNOs)表達活性增加，局部NO產(chǎn)生增多，誘導心肌細胞凋亡，促使心肌重構(gòu)。（3）通過PI3K-Akt-GATA4-ANF等多種信號通路導致心肌肥厚。（4）直接致心肌肥厚。目前國內(nèi)外有關IL-18與心肌肥厚基礎及臨床研究很少，兩者間的具體關系仍待進一步研究。

綜上所述，IL-18可能是一個致心肌肥厚因子，并參與原發(fā)性高血壓的發(fā)病及病理變化過程。故IL-18水平可能是判斷高血壓病情嚴重程度及預測左室肥厚的良好指標，以后可加大樣本數(shù)量對其致高血壓及左室肥厚機制進一步研究，以便為干預高血壓及左室肥厚提供一個新靶點。

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