腸系膜纖維瘤病的研究進(jìn)展

劉洪義 李 桂 (天津市南開醫(yī)院，天津 300100)

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，臨床上對以往術(shù)前不明的腸外腫物的認(rèn)識逐漸加深，其中腸系膜纖維瘤(MF)在近年逐漸受到關(guān)注。該病發(fā)病率不高，術(shù)前確診困難，雖然沒有轉(zhuǎn)移的發(fā)生，但呈侵襲性生長，無論是否達(dá)到切緣陰性均復(fù)發(fā)率較高、治療棘手。

1 MF 概念、流行病學(xué)特點(diǎn)及病因〔1～4〕

“硬纖維瘤病/Desmoid”原詞來源于希臘文Desmos，意為“韌帶”，故亦稱韌帶樣纖維瘤病。該病發(fā)病年齡見于15～60歲，尤以青少年高發(fā)。纖維瘤病自1906年至1953年間斷有散發(fā)病例的報(bào)道，1954年Stout對44例青少年的頸部、四肢及腹內(nèi)、腹壁發(fā)生的纖維瘤病進(jìn)行了分析和總結(jié)，也將其命名為韌帶樣纖維瘤。Lath于2006年的報(bào)道指出腸系膜纖維瘤病1～60歲均可發(fā)病，但多發(fā)于中青年，男女發(fā)病比例約為5∶7。小腸系膜為最常發(fā)病部位，相鄰腸段的腸壁一般不被侵犯，偶爾侵及腸壁、腸系膜根部及臨近器官，而結(jié)腸系膜、大網(wǎng)膜及后腹膜較少發(fā)病，但本病的發(fā)病率較低，而我國統(tǒng)計(jì)近13年內(nèi)對該病的報(bào)道僅12例，其中發(fā)生于回盲部腸系膜8例，橫結(jié)腸系膜2例，小腸系膜2例。治療應(yīng)以外科手術(shù)為主的聯(lián)合治療方案為主，低劑量干擾素、化療、激素和非甾體類抗炎藥物在腸系膜纖維瘤中被證明有效。如能將之完整切除則預(yù)后良好，對于局部復(fù)發(fā)者也應(yīng)手術(shù)切除。不能完整切除者，殘余腫瘤將在數(shù)年之內(nèi)發(fā)生進(jìn)展。Jemal〔4〕研究報(bào)告中腸系膜纖維瘤病手術(shù)后復(fù)發(fā)率為25%～57%。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)同將該病分為2類：1類是孤立發(fā)作硬纖維瘤病;另1類為和家族性息肉樣腺瘤病(即Gardner syndrome)有關(guān)的硬纖維瘤病〔5〕。腸系膜纖維瘤是韌帶樣纖維瘤的一個(gè)類型，多發(fā)生于小腸、結(jié)腸系膜、胃結(jié)腸韌帶、后腹膜甚至大網(wǎng)膜等部位〔6〕。腸系膜纖維瘤為腸系膜的瘤樣纖維組織增生，生物學(xué)行為介于良性纖維組織增生和纖維肉瘤之間，有局部浸潤性生長，侵襲和局部復(fù)發(fā)傾向，但不遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，屬交界性病變〔7〕。與韌帶樣纖維瘤分類類似，也分兩種類型〔3〕：(1)腸系膜纖維瘤病伴多發(fā)結(jié)腸息肉病，此種類型預(yù)后極差，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)90% ～100%;(2)自發(fā)性孤立性腸系膜纖維瘤病，原因不明，較為罕見，術(shù)后復(fù)發(fā)率約為10%。腸系膜纖維瘤病因、發(fā)病機(jī)制尚不明確，不同因素與該病相關(guān)：妊娠后、長期口服避孕藥者高發(fā);停經(jīng)期間腫瘤自愈現(xiàn)象提示雌激素對該病發(fā)生的潛在影響。

2 臨床特征、診斷和鑒別診斷

臨床中主要焦點(diǎn)在于該病缺乏特異性癥狀和體征，患者常因腹痛、惡心、嘔吐、觸及腹部團(tuán)塊或腫塊壓迫鄰近器官引起相應(yīng)癥狀及繼發(fā)感染引起并發(fā)癥時(shí)才就診，難以于術(shù)前判定病灶性質(zhì)以確定治療方案、鑒別診斷難度較大，缺乏有效的輔助檢查手段，易被臨床醫(yī)師忽視，需依賴術(shù)后病理確診。腸系膜纖維瘤主要需與下列腹腔內(nèi)腫瘤鑒別：(1)胃腸道間質(zhì)瘤：a、胃腸道間質(zhì)瘤為惡性或潛在惡性腫瘤，有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移傾向，通常位于黏膜下層或肌層內(nèi)，突向管腔;腸系膜纖維瘤位于腸系膜，在腸壁內(nèi)外浸潤性生長。b、在病理學(xué)上，兩者均以梭形細(xì)胞為主。胃腸道間質(zhì)瘤邊界清，腫瘤細(xì)胞豐富，可見壞死細(xì)胞，細(xì)胞核較大或呈上皮樣，可見較多病理性核分裂，排列方式多種多樣，可呈柵欄狀、交錯(cuò)束狀、編織狀、或巢狀排列;腸系膜纖維瘤邊界不清，間質(zhì)膠原成分多，腫瘤細(xì)胞稀少，形態(tài)和排列方式較為單一，與惡性胃腸道間質(zhì)瘤相比，壞死和病理性核分裂細(xì)胞較少。c、免疫組織化學(xué)，CD117是胃腸間質(zhì)瘤相對特異的標(biāo)記物，在胃腸道間質(zhì)瘤內(nèi)CD117強(qiáng)陽性細(xì)胞彌漫表達(dá)，仍有4% ～15%的胃腸間質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞中CD117呈現(xiàn)弱陽性或陰性表達(dá)，而且目前研究發(fā)現(xiàn)腸系膜纖維瘤腫瘤細(xì)胞也有CD117的表達(dá)，因此免疫組織化學(xué)單一指標(biāo)的檢測難以輔助確診，造成臨床上常常將腸系膜纖維瘤病誤診為胃腸道間質(zhì)瘤。(2)纖維肉瘤：纖維肉瘤一般生長較快，質(zhì)地較軟，切面細(xì)膩呈魚肉狀;腸系膜纖維瘤生長較緩慢，質(zhì)地較韌硬，切面粗大呈梁狀或似編織狀。在病理學(xué)上，纖維肉瘤細(xì)胞更豐富，異型性明顯，并可見較多的病理性核分裂象，間質(zhì)內(nèi)無膠原和玻璃樣變。(3)炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤：炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤細(xì)胞排列較松散，細(xì)胞有異型性，并可見數(shù)量不等的核分裂，伴有大量炎癥細(xì)胞浸潤，無明顯膠原和玻璃樣變，可與MF相鑒別。炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤免疫組織化學(xué)顯示SMA和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性表達(dá)，而腸系膜纖維瘤通常為陰性表達(dá)。

診斷要點(diǎn)：β-catenin既是Wnt信號通路中一種重要的多功能蛋白質(zhì)，又是上皮鈣黏附素復(fù)合體的重要組分。當(dāng)某種因素造成其降解障礙時(shí)可導(dǎo)致其在細(xì)胞內(nèi)增多，進(jìn)入并累積于細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的增生或發(fā)生腫瘤〔8〕。最近的一些文獻(xiàn)報(bào)道絕大多數(shù)腹腔纖維瘤病為β-catenin細(xì)胞核陽性〔9，10〕，這不僅有助于我們對腸系膜纖維瘤和其他腹腔內(nèi)腫瘤進(jìn)行鑒別診斷，而且也使β-catenin在腸系膜纖維瘤中特異性表達(dá)成為診斷腸系膜纖維瘤病的首選指標(biāo)。Kasper〔11〕通過對β-catenin突變分析確診了一位病人，發(fā)現(xiàn)CTNNB1基因外顯子3的S45P的突變可以成為診斷關(guān)鍵指標(biāo)。核染色的β-catenin在該病的診斷時(shí)有80%是陽性的，確診還需要篩查β-catenin外顯子(主要在外顯子)突變情況，在散發(fā)病例中約85%的硬纖維瘤病中β-catenin表達(dá)陽性。以上研究成果為該病的診斷提供了有力的證據(jù)。

3 輔助檢查

醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展在腸系膜纖維瘤的診斷中發(fā)揮著重要作用，這其中包括CT、MRI、超聲等輔助檢查手段。CT對腸系膜纖維瘤診斷的特異性不高，易誤診為其他腫瘤。MRl對侵襲性纖維瘤具有重要的診斷價(jià)值，主要有以下表現(xiàn)〔10〕：(1)腫瘤邊界不清楚;(2)以纖維母細(xì)胞成分為主的區(qū)域T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，以纖維細(xì)胞和膠原纖維成分為主的區(qū)域T1WI和T2WI均呈略低信號，表明腫瘤信號強(qiáng)度與病灶內(nèi)細(xì)胞成分和膠原纖維成分的比例有關(guān);(3)增強(qiáng)掃描可見腫瘤血供豐富，且易累及鄰近血管。與惡性纖維組織細(xì)胞瘤、纖維肉瘤等相比，韌帶樣纖維瘤的信號均勻度較好，且無出血和壞死。信號均勻程度可能是其與惡性軟組織腫瘤的鑒別要點(diǎn)之一。超聲定位下組織穿刺活檢即可以動(dòng)態(tài)觀察腸壁、腸系膜及腹壁情況，又能進(jìn)行組織活檢，較其他檢查手段更有價(jià)值。然而，以上影像學(xué)檢查均有局限性，診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是病理學(xué)檢查。病理診斷對于腸系膜纖維瘤術(shù)后確診非常重要，腫瘤多為一表面光滑，無包膜的腫塊，腫塊切面多為灰白色或灰紅，質(zhì)實(shí)且堅(jiān)韌，多呈編織狀，腫塊多與周圍正常組織分界不清，呈浸潤性生長，腫瘤邊緣浸潤腸系膜脂肪組織并呈蟹爪樣伸入腸壁，可達(dá)腸壁肌層。鏡下，腫瘤細(xì)胞多為梭形，束狀交錯(cuò)排列，細(xì)胞形態(tài)較一致，細(xì)胞核梭形或卵圓形多見，核分裂象少見，細(xì)胞質(zhì)豐富，細(xì)胞邊界不清。腫瘤細(xì)胞之間可有大量的膠原纖維，有時(shí)可見間質(zhì)黏液性變性，小血管擴(kuò)張，部分小血管管壁及周圍有淋巴細(xì)胞浸潤。

4 治療

局灶性病變首選手術(shù)治療，因?yàn)橛怖w維瘤沒有外膜，且其生長方式是浸潤性生長，術(shù)中瘢痕影響或和周圍組織界限難以確定，未必能到達(dá)R0切除，所以可以常規(guī)術(shù)后輔助性放射治療。無論完整的手術(shù)切除還是放射治療，該病仍然有極強(qiáng)的局部復(fù)發(fā)傾向并呈浸潤性生長，但不發(fā)生轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)一旦呈多灶性不易外科手段治療。這種情況下，只能通過藥物治療用以防止疾病進(jìn)展，改善疼痛和腫瘤進(jìn)展造成的器官功能障礙，從而到達(dá)提高病人生活質(zhì)量的目的〔12〕。對于復(fù)發(fā)和不可切除者可以行抗激素治療(如他莫昔芬)、非甾體抗炎藥、環(huán)氧合酶2抑制劑及傳統(tǒng)化學(xué)療法，但是治療效果不一〔13，14〕。有臨床實(shí)踐證實(shí)，環(huán)氧合酶-2抑制劑可替代手術(shù)治療，使腫瘤體積減小直至完全治愈。Ng等〔15〕對一例腸系膜纖維瘤腎積水并Gardner綜合征患者采用環(huán)氧合酶-2抑制劑治療，結(jié)果顯示在未接受手術(shù)的情況下患者成功治愈。迄今為止，國際上還未能制定該病優(yōu)化的治療規(guī)范。然而，對該病治療過程中多學(xué)科評價(jià)尤為重要，治療手段包括外科手術(shù)、化學(xué)治療〔16〕、放射治療〔17〕、抗增殖、抗雌激素治療等。目前不論臨床還是分子水平都缺乏對該病機(jī)制的了解，故目前難以確定哪種治療方案會對該病有明確效果。

5 預(yù)后

目前尚缺乏可作為判斷腸系膜纖維瘤預(yù)后的獨(dú)立性因素，該病術(shù)后復(fù)發(fā)率為25% ～57%〔4〕，多在1個(gè)月至1年復(fù)發(fā)，反復(fù)復(fù)發(fā)使病變范圍更加廣泛，無法抑制生長，侵犯重要器官而危及生命，切除完整的患者預(yù)后相對良好。隨著化療、細(xì)胞毒藥物和環(huán)氧合酶-2等藥物的應(yīng)用，治療手段已經(jīng)不僅僅局限于手術(shù)切除，手術(shù)配合藥物治療已經(jīng)成為治療較好方案，并且從近期間斷報(bào)道的病例觀察到此種治療取得了良好的治療效果。近年隨著研究的深入，對腸系膜纖維瘤的認(rèn)識有了很大提高，但它的發(fā)病機(jī)制和自然病程的進(jìn)展還未明確，所以對該病的治療方案缺乏明確的指導(dǎo)。隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)的發(fā)展，其機(jī)制探討將在腸系膜纖維瘤的發(fā)病、診斷、預(yù)后等方面發(fā)揮重要的作用。

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