肝癌與糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展

賀 薇 韓 萍 (中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

肝癌患者中，糖尿病是最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。目前，公認(rèn)的肝癌病因有肝炎病毒、肝硬化、非酒精性脂肪肝、酗酒和黃曲霉素等化學(xué)因素，但仍有15%～50%的肝癌患者并不具備這些病因。一些研究表明糖尿病很可能是肝癌的一個(gè)獨(dú)立的致病因素，這一觀點(diǎn)亦成為目前研究者們爭(zhēng)論的關(guān)鍵問(wèn)題。本文主要探討目前糖尿病與肝細(xì)胞癌相關(guān)性研究的現(xiàn)狀和進(jìn)展。

1 糖尿病是否為HCC的獨(dú)立的病因

早期關(guān)于糖尿病與肝癌之間聯(lián)系的研究得出的結(jié)論均是:兩者沒(méi)有必然的聯(lián)系;而近些年越來(lái)越多的研究表明，糖尿病與肝細(xì)胞癌有著密切的關(guān)系。其中Lai等〔1，2〕的研究均顯示，糖尿病患者中原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)病率的升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。美國(guó)第一個(gè)針對(duì)糖尿病與肝細(xì)胞癌的大規(guī)模人群病例對(duì)照研究，對(duì)2 061名肝細(xì)胞癌患者及6 183名非癌癥患者進(jìn)行了分析，在未排除與肝細(xì)胞癌相關(guān)的其他主要因素(HCV，HBV，血色病，酒精性肝病)情況下，得出糖尿病使患肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性增加3倍的結(jié)果;在對(duì)排除了感染HCV、HBV，血色病，酒精性肝病的病例進(jìn)行分析時(shí)，糖尿病患者的OR值雖有所下降，但仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(adjusted OR，2.87;95% CI，2.49～3.30)〔3〕。上述研究的結(jié)論都支持糖尿病是肝細(xì)胞癌的一個(gè)獨(dú)立病因。而接下來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者們有對(duì)糖尿病對(duì)肝癌的關(guān)系進(jìn)行了更深一步的探討，并更多地考慮到了糖尿病與肝癌其他病因的協(xié)同作用。

日本Fujino等〔4〕對(duì)糖尿病與肝癌的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn):糖尿病增加了肝炎和(或)肝硬化患者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)(RR，2.90;95%CI，1.13～7.41)，而在沒(méi)有肝炎和肝硬化的人群中，糖尿病患者發(fā)生肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)度僅1.35(95%CI，0.41～4.43)。在其他一些研究中也證實(shí)了上述結(jié)論，例如美國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究得出:糖尿病只有在同時(shí)存在HBV、HCV感染和(或)酒精性肝炎的基礎(chǔ)上才增加原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)性〔5〕。

臺(tái)灣學(xué)者們〔6〕通過(guò)對(duì)50 899位研究對(duì)象數(shù)年的跟蹤隨訪，得出結(jié)論:①2型糖尿病是肝癌重要的癌前征兆;②糖尿病主要增加未感染肝炎病毒(HR，5.4)和 anti-HCV(+)人群(HR，3.1)患肝癌的危險(xiǎn)性，但對(duì)HBsAg(+)的人群無(wú)特殊影響;③HCV感染者(HR，18.8)發(fā)展成為肝細(xì)胞癌的幾率明顯高于HBV感染者(HR，12.6)。

Chao等〔7〕研究表明，胰島素抵抗與丙肝后肝癌的發(fā)生有直接聯(lián)系。HCV感染者中2型糖尿病的患病率比未感染肝炎病毒者高70%，并且大多HCV感染者在發(fā)展為肝硬化之前就已有很長(zhǎng)的糖尿病史。

但臺(tái)灣的另一項(xiàng)隊(duì)列研究得出了截然相反的結(jié)果〔1〕，在排除了年齡、性別、HBV、HCV、吸煙、酗酒等因素后，糖尿病與肝癌的聯(lián)系只在HCV陰性的人群中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者們也注意到了自己的結(jié)論與其他研究的分歧，這可能與研究人群的特點(diǎn)不同有關(guān):(1)在西方國(guó)家，肝炎病毒的感染率很低，而在中國(guó)和一些亞洲發(fā)展中國(guó)家肝炎病毒仍十分流行;(2)HBV與HCV引起肝癌的機(jī)制不同;(3)各個(gè)疾病的發(fā)病年齡層有差異(乙肝后肝癌的發(fā)病年齡層較糖尿病發(fā)病年齡層小，而丙肝后肝癌和未感染病肝炎病毒者患肝癌的年齡較大)。然而這也只是推論，造成這一分歧的具體原因還需要進(jìn)一步的研究。上述的各個(gè)研究雖然存在分歧，但我們?nèi)钥梢缘贸鲞@樣的結(jié)論:糖尿病也許不是肝細(xì)胞癌的獨(dú)立病因，但當(dāng)肝炎病毒感染者或酗酒者合并糖尿病時(shí)，患肝癌的概率會(huì)升高。

也有研究表明，糖尿病與肝細(xì)胞癌相關(guān)程度的大小取決于糖尿病的病程和治療方案的選擇。值得注意的是硫脲類(lèi)藥物的應(yīng)用可使患肝細(xì)胞癌的概率增加7倍之多。也有研究表明，應(yīng)用胰島素的糖尿病患者比不用胰島素的患者發(fā)生肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性高。而口服二甲雙胍(MET)或噻唑烷二酮類(lèi)的實(shí)驗(yàn)組對(duì)比使用胰島素或硫脲類(lèi)的實(shí)驗(yàn)組，患肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性明顯降低，口服MET的劑量與療程與肝癌危險(xiǎn)性降低的程度也息息相關(guān)。Donadon等〔8〕通過(guò)對(duì)肝癌及肝硬化患者的研究就得出結(jié)論:使用胰島素及硫脲類(lèi)的糖尿病患者患肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性顯著增高(OR 2.99;95%CI，1.34～6.65)，而使用MET組的危險(xiǎn)性顯著降低(OR 0.33;95%CI，0.1～0.7)。另外，Bowker等〔9〕對(duì)癌癥和糖尿病藥物的研究也得出相似的結(jié)論。

2 糖尿病對(duì)肝癌治療(預(yù)后)的影響

糖尿病不僅可以增加肝癌的發(fā)病率，對(duì)肝癌患者的手術(shù)或化療的預(yù)后也有一定的影響。而且通過(guò)對(duì)糖尿病是否增加肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率和死亡率的研究，也可以從側(cè)面為糖尿病是否為肝細(xì)胞癌的獨(dú)立病因這一問(wèn)題提供證據(jù)。

現(xiàn)已有多項(xiàng)研究在這一問(wèn)題上得出了陽(yáng)性的結(jié)論:如Ikeda等〔10〕對(duì)342名肝癌手術(shù)患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組的肝癌復(fù)發(fā)率和死亡率都比非糖尿病組高。最近的一個(gè)Meta分析表明:對(duì)比無(wú)糖尿病的癌癥患者，患糖尿病的癌癥患者總死亡率明顯增高(HR 1.41，95%CI 1.28 ～1.55)〔11〕。日本一項(xiàng)對(duì)32 222名糖尿病患者的研究也顯示:糖尿病患者中因肝癌而死亡的比例明顯高于普通人群〔12〕。Kawamura等〔13〕的文章中提出糖尿病會(huì)增加肝癌清除術(shù)后的復(fù)發(fā)率。

另外一個(gè)研究針對(duì)不同類(lèi)型肝炎病毒所繼發(fā)肝癌的預(yù)后進(jìn)行分析，其中HBV組的糖尿病患者肝癌術(shù)后的1、3和5年生存率分別是83%、51% 和41%，對(duì)比非糖尿病組的數(shù)據(jù)分別為90%，78%和73%;HBV(+)的肝癌患者中，合并有糖尿病的病例預(yù)后不好，但糖尿病對(duì)HCV繼發(fā)肝癌組的長(zhǎng)期生存率沒(méi)有明顯影響〔2，9〕。這一結(jié)論恰與一項(xiàng)來(lái)自日本的研究的結(jié)果相反〔14〕，日本的學(xué)者提出糖尿病不僅是HCV相關(guān)性肝癌復(fù)發(fā)的病因，還會(huì)影響其術(shù)后的整體生存率，對(duì)合并糖尿病的晚期肝癌患者進(jìn)行胰島素治療，會(huì)增加肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)概率。

另外，F(xiàn)eng等〔15〕針對(duì)糖尿病對(duì)肝細(xì)胞癌化療效果的影響進(jìn)行病例對(duì)照，得出:合并糖尿病可影響肝細(xì)胞患者的癌化療效果。目前相關(guān)的研究匱乏，這一結(jié)論的正確性還需要更多的研究結(jié)論來(lái)支持。可以看出，雖然研究者們都發(fā)現(xiàn)糖尿病對(duì)肝癌的預(yù)后的確有影響，但在具體問(wèn)題上國(guó)內(nèi)外的研究并沒(méi)有達(dá)成一致。而且尚有一些因素可能影響這些研究結(jié)論的精確性，例如醫(yī)生對(duì)糖尿病患者的抗腫瘤治療相對(duì)保守、糖尿病患者的整體健康狀況欠佳等都有可能使合并糖尿病的肝癌患者死亡率增加。

3 小結(jié)與展望

目前的一些研究尚存在許多問(wèn)題。在El-Serag等〔16〕關(guān)于糖尿病與肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)綜述中，收集了23個(gè)病例對(duì)照或隊(duì)列研究，只有不到40%的研究表明糖尿病可能是肝細(xì)胞癌的獨(dú)立病因，而且其中能做到對(duì)飲食習(xí)慣、肥胖等干擾因素加以排除的研究非常有限。而且在上述許多研究中，并沒(méi)有對(duì)糖尿病進(jìn)行分型，1型糖尿病與胰島B-細(xì)胞的破壞有關(guān)，而2型糖尿病與胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素血癥或胰島素分泌不足相關(guān)，二者在機(jī)制上的差異增加了研究結(jié)論的偏倚;另外，沒(méi)有對(duì)研究對(duì)象不同降糖方法進(jìn)行分類(lèi)也會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

總結(jié)起來(lái)，今后的研究有以下問(wèn)題值得注意:①目前關(guān)于糖尿病與肝細(xì)胞癌關(guān)系的研究絕大多數(shù)為病例對(duì)照研究，前瞻性的隊(duì)列分析研究很少。眾所周知，病例對(duì)照的局限性就在于無(wú)法進(jìn)行可信度高的病因研究。②現(xiàn)有的兩個(gè)大規(guī)模人群隊(duì)列分析研究和大部分病例對(duì)照研究都集中在歐美和日本等國(guó)家，這些國(guó)家肝炎病毒感染主要以HCV為主，而在中國(guó)及亞洲其他肝炎患病率極高的國(guó)家主要以HBV流行為主，這些國(guó)家也需貢獻(xiàn)出要更多高質(zhì)量的研究。③現(xiàn)有的許多研究都沒(méi)有很好的設(shè)計(jì)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，使得研究結(jié)果的可靠性大打折扣。④糖尿病人群因就診機(jī)會(huì)增加，更易發(fā)現(xiàn)并診斷出肝癌，使其被納入研究對(duì)象的機(jī)會(huì)增加。⑤作為干擾因素的肥胖、飲食習(xí)慣等一些肝癌的潛在病因未被有效排除。⑥許多研究都把重點(diǎn)放在糖尿病與肝炎病毒、酒精對(duì)肝癌的協(xié)同作用上，另外血色病、免疫性肝病、非特異性肝硬化、肥胖和非酒精性肝硬化等也是值得關(guān)注的因素?，F(xiàn)有的研究大都支持糖尿病可作為肝細(xì)胞癌的一個(gè)協(xié)同病因，但關(guān)于糖尿病是否是肝癌的一個(gè)獨(dú)立病因這一問(wèn)題，還沒(méi)有同意的觀點(diǎn)，我們還需要更多關(guān)于機(jī)制的基礎(chǔ)研究及更大樣本的隊(duì)列研究。

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