胰島素增敏劑對(duì)2型糖尿病患者一相分泌的影響

黃宇清 劉 蓉 (井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科教研室，江西 吉安 343000)

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷是引起2型糖尿病(T2DM)的主要病理生理機(jī)制〔1〕，其中胰島β細(xì)胞功能缺陷是T2DM發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結(jié)果表明:T2DM患者在臨床高血糖出現(xiàn)之前的若干年即已發(fā)生胰島細(xì)胞分泌功能的減退，在糖尿病的自然病程中，胰島素分泌功能呈進(jìn)行性衰退〔2〕。研究認(rèn)為葡萄糖刺激的胰島素一相分泌受損是胰島β細(xì)胞功能障礙的最早標(biāo)志，與T2DM的發(fā)生直接相關(guān)〔3，4〕。且胰島素一相分泌反映了靜脈高糖刺激下胰島β細(xì)胞急性反應(yīng)能力，受胰島素抵抗影響小，能更準(zhǔn)確地反映胰島β細(xì)胞的分泌功能。因此，保護(hù)和恢復(fù)一相胰島素分泌是糖尿病治療過程中的一個(gè)重要目標(biāo)。

1 1型糖尿病患者一相胰島素分泌的變化及影響

1.1 生理性的一相胰島素分泌及意義 生理狀態(tài)下正常糖耐量個(gè)體受到快速靜脈葡萄糖刺激后胰島素分泌曲線呈雙相波。首先出現(xiàn)的高峰為第一時(shí)相胰島素分泌即快速胰島素反應(yīng)，糖刺激后1～3 min內(nèi)血中胰島素水平急速增加，高峰持續(xù)3～5 min，約在10 min內(nèi)結(jié)束恢復(fù)到基線水平，這種反應(yīng)被認(rèn)為是由非?？拷录?xì)胞漿膜的分泌性顆粒池釋放胰島素而出現(xiàn)的，反映胰島素的儲(chǔ)備功能，它不依賴葡萄糖刺激前的內(nèi)源性血糖水平，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)、外環(huán)境葡萄糖的穩(wěn)定起重要作用〔5〕;第二個(gè)高峰為第二相胰島素分泌，與血糖水平持續(xù)升高的時(shí)間一致，反映了胰島β細(xì)胞的分泌功能。一相胰島素分泌用靜脈輸注葡萄糖測(cè)定，而臨床通常用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定，此時(shí)胰島素分泌的最早峰值出現(xiàn)在食葡萄糖后30～45 min，稱早(期)相胰島素分泌。由于早相分泌與一相分泌呈線性正相關(guān)，早相分泌可粗略反映一相分泌的情況。

一相胰島素分泌歷時(shí)短暫，主要是使肝細(xì)胞由葡萄糖產(chǎn)生迅速轉(zhuǎn)換為葡萄糖利用，抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，從而保證進(jìn)餐后血糖不會(huì)過度升高;而且使血糖升高持續(xù)的時(shí)間較短;并使胰升糖素分泌下降、抑制脂肪分解，限制游離脂肪酸(FFA)釋放入血，減輕高FFA血癥及后期的高胰島素血癥〔6〕防止餐后血糖過度升高。研究表明，一相胰島素分泌的作用在于抑制內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生，使胰島素敏感性組織快速反應(yīng)，在數(shù)分鐘內(nèi)使葡萄糖代謝由內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生轉(zhuǎn)為葡萄糖利用，維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)〔7〕。在糖尿病發(fā)生前，一相胰島素分泌已經(jīng)發(fā)生缺陷，其峰值降低可預(yù)測(cè)糖耐量異常(IGT)和T2DM的發(fā)生〔8〕。Matsumoto等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者的后代中，其一相胰島素分泌顯著低于對(duì)照組，盡管胰島素敏感性有所增加，但胰島素分泌不足占了主導(dǎo)地位。且研究發(fā)現(xiàn)，早相胰島素分泌受損是T2DM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且是獨(dú)立于肥胖和胰島素抵抗之外的預(yù)測(cè)因素〔10〕。

1.2 T2DM患者一相胰島素分泌的變化及其后果 T2DM患者胰島素分泌的特點(diǎn)是缺乏對(duì)靜脈輸注葡萄糖的第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答。資料顯示，胰島β細(xì)胞功能缺陷在T2DM發(fā)生發(fā)展過程中起了極其重要的作用，其中一相胰島素的分泌延遲或消失是β細(xì)胞功能受損最早、最常見的缺陷〔11〕。中國人無論肥胖或非肥胖的T2DM患者，一相胰島素分泌功能均明顯降低〔12〕。另有研究表明，從糖調(diào)節(jié)異常到糖尿病的轉(zhuǎn)變過程中，患者都存在糖負(fù)荷早期相胰島素分泌不足〔13〕，且在糖耐量減低患者和血糖正常的T2DM的一級(jí)親屬中亦觀察到胰島素第一相分泌缺陷〔9〕。Weir等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者的第一時(shí)相胰島素分泌障礙發(fā)生的較早且持續(xù)存在。且一相胰島素分泌減少會(huì)導(dǎo)致餐后血糖升搞，而餐后高血糖具有糖毒性作用，其作用途徑主要包括〔15〕:①胰島R細(xì)胞表面 GLUT-2表達(dá)減少，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙;②胰島素特異性轉(zhuǎn)錄因子胰腺十二指腸同源異型盒(PDX-1)合成減少，或其與相應(yīng)啟動(dòng)子結(jié)合能力降低，使胰島素基因轉(zhuǎn)錄障礙，胰島素合成及分泌減少。糖毒性可加重胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷，使一相胰島素分泌進(jìn)一步受損，直至消失并最終出現(xiàn)臨床T2DM。

2 恢復(fù)一相胰島素分泌的可能性及對(duì)于糖尿病治療的意義

多項(xiàng)研究說明在發(fā)病早期細(xì)胞功能損害是可逆的。國外Ovalle等〔16，17〕，對(duì)于T2DM患者予以持續(xù)皮下胰島素輸注的強(qiáng)化治療，能快速穩(wěn)定控制血糖和顯著改善胰島β細(xì)胞功能的作用，使得T2DM患者胰島素一相分泌恢復(fù)或部分恢復(fù)，即使停用所有降血糖藥物，在一段時(shí)間內(nèi)，部分患者的血糖仍能維持穩(wěn)定。同時(shí)國內(nèi)亦有關(guān)于多數(shù)初發(fā)T2DM患者的一相胰島素分泌可以部分恢復(fù)的報(bào)道〔18〕。此外，有研究證實(shí)〔19〕，急性相或早期相胰島素分泌障礙是T2DM的重要特征，餐后高血糖是其直接后果，同時(shí)血糖持續(xù)過高，可使胰島β細(xì)胞過度受刺激，加速β細(xì)胞衰竭。而且餐后高血糖損壞內(nèi)皮功能，激活蛋白激酶C(PKC)，誘導(dǎo)前凝固狀態(tài)，增加粘附蛋白，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。同時(shí)在糖尿病治療中應(yīng)用增加后相胰島素分泌的藥物，必需使胰島素分泌量是促早相胰島素分泌的胰島素量的2倍才能達(dá)到相同的降糖作用，且易導(dǎo)致晚期低血糖?？傊幌嘁葝u素分泌的恢復(fù)有利于血糖的控制尤其是餐后高血糖的控制。有研究表明〔20〕，胰島素一相分泌部分甚至接近完全恢復(fù)，對(duì)于T2DM患者而言，可以獲得相當(dāng)長時(shí)期的病情緩解期。因此，一相或早期相胰島素分泌的重建在糖尿病治療中有重要意義。而改善和保護(hù)β細(xì)胞一相胰島素分泌的研究也將成為糖尿病治療的新策略。體外和體內(nèi)研究都提示TZD對(duì)胰島β細(xì)胞可產(chǎn)生直接的益處，有助于減緩β細(xì)胞功能衰退，改善胰島素的分泌功能〔21〕。

3 胰島素增敏劑對(duì)一相胰島素分泌的作用

胰島素增敏劑即噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZD)，是一類具口服活性的胰島素增敏劑，包括曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等。研究顯示，該類藥物作為過氧化物酶增殖體活化受體-γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑，其降糖效應(yīng)主要表現(xiàn)為增加靶組織對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，故被稱為胰島素增敏劑〔22〕。目前臨床主要用于治療伴有胰島素抵抗的T2DM患者，能夠降低空腹血糖及口服葡萄糖耐量試驗(yàn)曲線下面積，在血糖下降的同時(shí)，空腹及餐后胰島素和甘油三酯水平明顯下降，但不引起低血糖〔23〕。

目前多項(xiàng)研究提示TZD類藥物可改善胰島β細(xì)胞數(shù)量及功能。國外于2006年結(jié)束的ADOPT研究結(jié)果提示長期TZD治療可保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。此外，有回顧性研究顯示羅格列酮及吡咯列酮可以減慢患妊娠期糖尿病的女性發(fā)展到T2DM的進(jìn)程〔24〕，說明 TZD類能夠延緩β細(xì)胞功能衰竭。Blumentrath等〔25〕以吡格列酮干預(yù)糖尿病大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島中胰島素mRNA含量明顯增多，胰島β細(xì)胞數(shù)量也增加。另在一項(xiàng)以胰島素治療作為對(duì)照的羅格列酮治療T2DM的研究中提示，在血糖控制相當(dāng)?shù)那闆r下，羅格列酮治療6個(gè)月后第一時(shí)相胰島素分泌較胰島素治療組顯著升高〔26〕。

TZD類藥物對(duì)β細(xì)胞分泌功能的恢復(fù)和保護(hù)作用的機(jī)制，主要有以下幾方面:①通過與PPARγ結(jié)合，激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，增加多種蛋白質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制葡萄糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用〔16〕。②通過增強(qiáng)GLUT-4對(duì)葡萄糖的攝取，從而降低高血糖〔27〕。羅格列酮能增加胰島β細(xì)胞的面積、密度和胰島素含量而對(duì)胰島素的分泌無影響〔28〕，此外還能減少炎性細(xì)胞(TNF-α)介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞中游離脂肪酸的釋放，從而改善脂肪代謝〔29〕。③保護(hù)胰島細(xì)胞。研究表明，羅格列酮可通過增加β細(xì)胞內(nèi)與胰島素受體底物相關(guān)的磷脂酰肌醇3激酶信號(hào)途徑而逆轉(zhuǎn)高濃度FFA誘導(dǎo)的β細(xì)胞分泌障礙，且羅格列酮抑制核因子-κB的活化可保護(hù)β細(xì)胞免于TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。人胰島細(xì)胞中加入羅格列酮可以保護(hù)胰島細(xì)胞免受IAPP(胰淀粉樣多肽)誘導(dǎo)的凋亡，這一作用可能至少部分通過磷脂酞肌醇3激酶-Akt級(jí)聯(lián)實(shí)現(xiàn)，因此羅格列酮可能對(duì)減少胰島細(xì)胞凋亡有直接作用〔30〕。研究表明，給予羅格列酮后可預(yù)防脂肪素對(duì)PPARγmRNA和胰島素mRNA表達(dá)的抑制，提示PPARγ激動(dòng)劑對(duì)胰島細(xì)胞有直接的保護(hù)作用〔31〕。④羅格列酮對(duì)胰島功能的保護(hù)機(jī)制還包括通過促進(jìn)胰島細(xì)胞增生來減少β細(xì)胞數(shù)量的下降〔32〕。且有報(bào)道顯示羅格列酮可以減少氧化應(yīng)激并增加胰島素的敏感性，同時(shí)增強(qiáng)第一及第二時(shí)相的胰島素分泌并降低炎性標(biāo)記物〔33〕。

4 總結(jié)

綜上所述，胰島素分泌缺陷及胰島素作用缺陷是T2DM的主要病理生理特征，在β細(xì)胞分泌功能受損時(shí)才出現(xiàn)血糖控制不良，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。T2DM患者于早期糖調(diào)節(jié)受損階段就已出現(xiàn)一相胰島素分泌下降或消失。因此，改善和恢復(fù)一相相胰島素分泌，進(jìn)而保護(hù)β細(xì)胞功能是治療T2DM的重要措施。大量研究表明，TZD類藥物除具有減輕胰島素抵抗的功能外，還可通過促進(jìn)細(xì)胞存活和顆粒再形成，維持細(xì)胞數(shù)量及減少胰島淀粉樣沉積，并參與細(xì)胞增殖、分化及炎性反應(yīng)減少β細(xì)胞凋亡，從而改善胰島β細(xì)胞的分泌功能，有利于一相胰島素分泌的保護(hù)和恢復(fù)。

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