網(wǎng)膜素研究進(jìn)展

楊裕華 賀法憲 王際莘 (山東省疾病預(yù)防控制中心，山東 濟(jì)南 5004)

中心性(內(nèi)臟)肥胖與胰島素抵抗、2型糖尿病(T2DM)、心血管病和代謝綜合征的關(guān)系程度高于外周(皮下)肥胖，而皮下脂肪(SAT)的沉積與減少心血管病危險(xiǎn)性有關(guān)，但二者病理生理機(jī)制至今仍不很清楚。2003年美國馬里蘭大學(xué)Yang等由內(nèi)臟網(wǎng)膜脂肪組織的cDNA文庫證實(shí)了一個(gè)新的脂肪點(diǎn)特異性脂肪因子-網(wǎng)膜素(omentin)〔1〕。該網(wǎng)膜素基因定位于染色體1q22～q23區(qū)，而該區(qū)又與不同人群的T2DM基因染色體定位有關(guān)〔2，3〕。網(wǎng)膜素是目前已知的4個(gè)可增加胰島素敏感性的“有益”脂肪因子〔脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、源于內(nèi)臟脂肪組織的絲氨酸蛋白酶抑制劑(vaspin)和網(wǎng)膜素〕之一〔4〕，網(wǎng)膜素的同源性分析證實(shí):其與內(nèi)凝集素的氨基酸序列有較好的一致性，故其又稱為內(nèi)凝集素(intelectin)〔5〕。

1 網(wǎng)膜素的分子生物學(xué)特征及其體內(nèi)分布

1.1 網(wǎng)膜素的分子生物學(xué)特征 以表達(dá)序列標(biāo)記法(ESTs)在人網(wǎng)膜脂肪組織cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)了一新的內(nèi)臟脂肪(VAT)點(diǎn)特異性分泌蛋白-網(wǎng)膜素，其較許多已知的脂肪因子:如cDNA文庫中的周脂素、脂聯(lián)素(AND)和瘦素含有更豐富的信息。網(wǎng)膜素蛋白的序列分析表明:其全長1 269 bp，編碼一313個(gè)氨基酸的肽鏈，其中含有一分泌的信號序列和一纖維蛋白原相關(guān)區(qū)域。后者是一296個(gè)氨基酸組成、分子量為33 kD的球型結(jié)構(gòu)，它包括:①纖維蛋白原的β鏈和γ鏈;②過氧化物酶體增殖蛋白活化受體γ編碼的血管生成素相關(guān)蛋白(PGAR);③結(jié)合腕蛋白。來自幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室的有關(guān)內(nèi)凝集素克隆的獨(dú)立報(bào)告顯示:內(nèi)凝集素〔小腸潘氏(paneth)細(xì)胞表達(dá)〕〔6〕、內(nèi)皮凝集素(endothelial lectin)、人凝集素(HL-1)〔7〕、小腸乳鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體(intestinal，lactoferrin receptor)，新生兒小腸表達(dá)的蛋白序列分析〔8〕，結(jié)果表明:以上三種蛋白的蛋白序列與網(wǎng)膜素一致。還發(fā)現(xiàn)這些蛋白在小腸潘氏細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。究竟是在網(wǎng)膜脂肪點(diǎn)僅有一種細(xì)胞類型，還是僅以一種局部環(huán)境誘生一種細(xì)胞類型來表達(dá)網(wǎng)膜素?，F(xiàn)仍在研究。

1.2 網(wǎng)膜素的體內(nèi)分布 不同脂肪組織的分布可有病理結(jié)局上的差異，因此可通過VAT點(diǎn)和SAT點(diǎn)分子差異得以解釋。雖然解剖定位和血管化明顯不同，但VAT和SAT的代謝和分泌圖型的分子差異及其對全身的生理影響仍未搞清。相對于SAT，網(wǎng)膜素在VAT有很高的選擇性表達(dá)。以實(shí)時(shí)PCR檢測表明:在游離的網(wǎng)膜脂肪組織網(wǎng)膜素mRNA在網(wǎng)膜脂肪基質(zhì)血管細(xì)胞表達(dá)，而不在脂肪細(xì)胞表達(dá)，并且高于SAT 150倍之多。以核酸分子雜交印跡實(shí)驗(yàn)分析表明:網(wǎng)膜素除了在網(wǎng)膜脂肪組織高表達(dá)外，在人的胎盤和卵巢高表達(dá)〔6〕，在小腸、肺和心臟則低表達(dá)，在肌肉和腎臟僅可檢測到，而在其他組織則根本檢測不到〔8〕。網(wǎng)膜素可以在小腸潘氏細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)臟脂肪基質(zhì)血管細(xì)胞表達(dá)。而后者是由各種不同的細(xì)胞組成，包括前脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，究竟哪一種細(xì)胞表達(dá)網(wǎng)膜素，尚不知。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明:網(wǎng)膜素mRAN水平與年齡、性別、脂肪量和血糖無關(guān)〔9〕。網(wǎng)膜素有兩個(gè)結(jié)構(gòu)基因:網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，均在染色體1q22～q23區(qū)，并與中國、法國等不同人群的T2DM有關(guān)〔3，10〕。研究證實(shí):網(wǎng)膜素-2與網(wǎng)膜素的氨基酸同源性為83%，其在VAT低表達(dá)，而在小腸高表達(dá)。由于潘氏細(xì)胞將網(wǎng)膜素-2分泌釋放入小腸內(nèi)腔，這可以解釋為什么網(wǎng)膜素-2在血漿中檢測不到。而VAT優(yōu)先表達(dá)網(wǎng)膜素-1，并且網(wǎng)膜脂肪是人循環(huán)網(wǎng)膜素的主要來源，也就是網(wǎng)膜素-1是網(wǎng)膜素在血循環(huán)中的主要形式。小鼠的網(wǎng)膜素mRNA僅在小腸高表達(dá)，在SAT、睪丸、腹膜后、腸系膜脂肪組織中檢測不到，在腎周脂肪組織僅有少量表達(dá)〔9〕。鑒于網(wǎng)膜素在人可以在小腸和內(nèi)皮細(xì)胞以及脂肪基質(zhì)血管細(xì)胞表達(dá)，而在小鼠網(wǎng)膜素表達(dá)單一，這提示人網(wǎng)膜素蛋白在脂肪生物學(xué)的作用大于其在小鼠的作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示:在離體的脂肪細(xì)胞中，網(wǎng)膜素通過活化Akt/蛋白激酶B增強(qiáng)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而增加胰島素刺激糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，網(wǎng)膜素在調(diào)節(jié)胰島素敏感性上起了旁分泌和自分泌的作用〔11〕。

2 網(wǎng)膜素在糖脂代謝上的作用

2.1 網(wǎng)膜素的糖代謝作用 為了研究網(wǎng)膜素是否影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在離體的人SAT脂肪細(xì)胞檢測網(wǎng)膜素刺激糖的吸收。網(wǎng)膜素對基本的糖的吸收沒有作用，然而網(wǎng)膜素可顯著增強(qiáng)胰島素刺激糖吸收的效果，增強(qiáng)且放大了胰島素對糖吸收作用的47%～105%。在網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞網(wǎng)膜素還刺激胰島素介導(dǎo)的糖的吸收，有趣的是，網(wǎng)膜素在腹部SAT脂肪細(xì)胞的放大作用大于在網(wǎng)膜脂肪組織的脂肪細(xì)胞的作用。還有網(wǎng)膜素不像內(nèi)脂素，其僅增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，不是自身直接刺激糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，提示網(wǎng)膜素?zé)o內(nèi)在的胰島素?cái)M樣活性，因此認(rèn)為糖依賴的胰島素作用是基于局部激素、生長因子和脂肪因子的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素對胰島素刺激Akt磷酸化的作用是暫時(shí)的，機(jī)制現(xiàn)仍不清楚〔9〕。研究降體重后對胰島素敏感性和血網(wǎng)膜素濃度的影響，對35例(男18例，女17例)肥胖者進(jìn)行降體重前后比較。結(jié)果表明:降體重前基線血網(wǎng)膜素-1的濃度與BMI、體重、脂肪量、血漿瘦素及空腹胰島素(FPI)呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為:－0.58、－0.35、－0.67、－0.7和 －0.37。降體重后血網(wǎng)膜素顯著升高，并改善胰島素敏感性，還與HOMA值、FPI和 BMI呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為:－0.42、－0.45、－0.54?？梢娊刁w重后可改善胰島素敏感性，血網(wǎng)膜素-1濃度升高〔12〕。國內(nèi)一項(xiàng)在50例糖耐量正常(NGT)的正常人，以及46例糖調(diào)節(jié)損傷(IGR)者和55例新診斷且未治療的T2DM者進(jìn)行網(wǎng)膜素的對比研究表明:(1)在IGR組和T2DM組空腹血網(wǎng)膜素低于NGT組;(2)網(wǎng)膜素-1水平與口服葡萄糖前后無顯著差異;(3)血網(wǎng)膜素-1水平與BMI、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、FPI、TNF-α、白介素-6(IL-6)和血糖呈負(fù)相關(guān);(4)HOMA-IR和BMI為獨(dú)立的相關(guān)因素，其影響血網(wǎng)膜素-1水平?？梢娧W(wǎng)膜素-1水平在IGR者下降可能與慢性血糖升高有關(guān)，但不與短期內(nèi)高血糖癥有關(guān)。推測在IGR患者血網(wǎng)膜素-1下降可導(dǎo)致VAT、SAT和其他胰島素敏感組織的胰島素刺激糖的吸收減少，這可能對胰島素抵抗及T2DM發(fā)生起作用〔13〕。關(guān)于口服葡萄糖前后2 h網(wǎng)膜素沒有變化，可能因血網(wǎng)膜素水平較高，其不易受餐后血糖的影響，這同脂聯(lián)素、抵抗素一樣，但血瘦素則受口服糖的影響〔14〕。國內(nèi)又一項(xiàng)關(guān)于網(wǎng)膜素的研究表明:(1)IGR組和T2DM組空腹網(wǎng)膜素水平顯著低于NGT組，這與上一研究相同;(2)肥胖組血網(wǎng)膜素水平顯著低于正常體重組;(3)女性空腹網(wǎng)膜素水平中度高于男性;(4)血網(wǎng)膜素水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，與脂聯(lián)素呈正相關(guān)。HOMA-IR和脂聯(lián)素是空腹網(wǎng)膜素水平的獨(dú)立的預(yù)測因子。重要的是血網(wǎng)膜素和脂聯(lián)素關(guān)系密切，前者在調(diào)節(jié)上依賴后者〔15〕。為了測定長效胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)同類藥利拉魯肽對T2DM患者血網(wǎng)膜素-1水平的作用，各選取30例T2DM患者和NGT作對照，給予T2DM患者每天1劑利拉魯肽達(dá)16周。結(jié)果表明:(1)T2DM患者血網(wǎng)膜素-1低于對照組;(2)與用該藥治療前相比，治療后T2DM患者血網(wǎng)膜素水平顯著高于治療前;(3)多元回歸分析表明:FPI和HOMA-IR獨(dú)立地與血網(wǎng)膜素-1水平相關(guān)。這些提示:利拉魯肽在T2DM患者增加網(wǎng)膜素-1上起作用〔16〕。對19例T1DM女性患者及20例女性正常對照的研究表明:(1)對照組餐后血胰島素和HOMA顯著高于FPI和空腹HOMA值;(2)對照組空腹網(wǎng)膜素-1顯著高于T1DM組，而對照組空腹脂聯(lián)素顯著低于T1DM組;(3)各組內(nèi)空腹和餐后網(wǎng)膜素-1和脂聯(lián)素?zé)o差異;(4)Spearman相關(guān)分析表明:血網(wǎng)膜素-1與BMI和腰圍呈負(fù)相關(guān);(5)所有人的空腹和餐后脂聯(lián)素?zé)o差異。胰島素可降低網(wǎng)膜素-1水平，然而，雖然餐后胰島素增高，但空腹和餐后的網(wǎng)膜素-1無顯著差異〔17〕。

2.2 網(wǎng)膜素的脂代謝作用 為了測定人心外膜、乳房內(nèi)動(dòng)脈外周膜、上胸部、上腹部及下肢靜脈SAT網(wǎng)膜素和內(nèi)脂素分布，網(wǎng)膜素在人體網(wǎng)膜脂肪組織非脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的分布，以便用網(wǎng)膜素和內(nèi)脂素作為內(nèi)臟腹部脂肪的標(biāo)記物。結(jié)果表明:若以心外膜脂肪的網(wǎng)膜素mRNA表達(dá)為100%，相比之下，乳房內(nèi)脂肪的網(wǎng)膜素mRNA僅為3.5%，其他如上胸部為4.7%，上腹部0.6%，下肢0.08%。而內(nèi)脂素mRNA在以上5個(gè)脂肪點(diǎn)的表達(dá)變化不大。網(wǎng)膜素mRNA在網(wǎng)膜脂肪組織中不同細(xì)胞的表達(dá)分別為:優(yōu)先在非脂肪細(xì)胞表達(dá)，以其為100%，游離的脂肪細(xì)胞中網(wǎng)膜素mRNA表達(dá)僅為非脂肪細(xì)胞9%，在分化的脂肪細(xì)胞為3%，在前脂肪細(xì)胞的表達(dá)則檢測不到。而內(nèi)脂素mRNA于不同細(xì)胞的表達(dá)與網(wǎng)膜素類似。并且在代謝綜合征和糖尿病患者中心外膜網(wǎng)膜素和內(nèi)脂素mRNA表達(dá)與血漿高敏感C反應(yīng)蛋白(hsCRP)水平無關(guān)。由此可見，網(wǎng)膜素mRNA主要在心外膜脂肪組織中表達(dá)，而內(nèi)脂素mRNA在5個(gè)脂肪點(diǎn)的表達(dá)程度相差不大〔18〕。對91例正常人按BMI分為瘦型(n=39，BMI＜25 kg/m2)、超重(n=30，25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2)和肥胖(n=22，BMI≥30 kg/m2)的研究表明:血網(wǎng)膜素-1與BMI、腰圍、HOMA-IR、瘦素和 FPI呈負(fù)相關(guān)，而與脂聯(lián)素、HDL-C呈正相關(guān)，并且網(wǎng)膜素-1與網(wǎng)膜素-2呈高度相關(guān)。這些與代謝相關(guān)的指數(shù)提示較高的網(wǎng)膜素水平可作為瘦型的標(biāo)志物或肥胖對立的正性因子，從而預(yù)測病理生理結(jié)局〔11〕。還有研究表明:網(wǎng)膜素在VAT表達(dá)高于SAT中的表達(dá)，而在成人肥胖的VAT網(wǎng)膜素表達(dá)稍低于正常對照者。網(wǎng)膜素-1基因下調(diào)對胰島素抵抗起作用，尤其是在男性內(nèi)臟肥胖，并且網(wǎng)膜素基因表達(dá)也與血壓無關(guān)。而VAT內(nèi)脂素的表達(dá)與肥胖男性的收縮壓呈負(fù)相關(guān)(r=－0.716 4)。在肥胖男性，發(fā)現(xiàn)VAT網(wǎng)膜素基因表達(dá)與BMI呈負(fù)相關(guān)(r=－0.551 6)，網(wǎng)膜素基因表達(dá)與VAT內(nèi)脂素基因表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.394 5)，也與SAT內(nèi)脂素基因表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.505)。并且在所有肥胖者SAT的網(wǎng)膜素基因表達(dá)與SAT內(nèi)脂素基因表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.505)，尤其見于肥胖女性(r=0.887 2)〔19〕。

3 網(wǎng)膜素的抗炎癥作用

3.1 網(wǎng)膜素對血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)的影響 對NGT和糖耐量受損(IGT)者的血管內(nèi)皮功能的研究表明:在NGT者血網(wǎng)膜素濃度與 BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、FPG、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和IL-6呈負(fù)相關(guān);而IGT患者血網(wǎng)膜素濃度與年齡、BMI、WHR、身體脂肪百分比(%)、SBP、DBP、CRP 和 IL-6 呈負(fù)相關(guān)，而與胰島素敏感性、內(nèi)皮依賴的血管舒張(EDV)和內(nèi)皮非依賴的血管舒張(EIV)呈正相關(guān)。以多元線性回歸評價(jià)網(wǎng)膜素對EDV的貢獻(xiàn)率，結(jié)果表明:對NGT者血網(wǎng)膜素濃度與EDV呈正相關(guān)，其回歸系數(shù)β=0.3;對IGT患者BMI、血網(wǎng)膜素濃度和SBP的回歸系數(shù)β分別為:0.34、0.37和-0.35，說明血網(wǎng)膜素對NGT和IGT者有抗炎和舒血管作用，并可作為內(nèi)皮功能異常的新的生物標(biāo)志物〔20〕。在對人網(wǎng)膜脂肪組織體外培養(yǎng)時(shí)，主要見于脂肪組織的非脂肪細(xì)胞出現(xiàn)炎癥反應(yīng)上調(diào)，白蛋白可增強(qiáng)炎癥因子(如TNF-α、IL-1β和IL-8)上調(diào)。并且脂肪細(xì)胞和非脂肪細(xì)胞的低氧誘導(dǎo)性因子1α(HIF-1α)、核因子κB(NF-κB)和炎癥反應(yīng)上調(diào)均不受旁分泌的影響〔21〕。由于肥胖者血網(wǎng)膜素濃度減少，有可能憑借其對血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)的作用對動(dòng)脈硬化過程起預(yù)防控制作用。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)檢測網(wǎng)膜素對TNF-α誘生炎癥反應(yīng)的影響，觀察到網(wǎng)膜素通過5'-AMP激活蛋白激酶(AMPK)介導(dǎo)的內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化引起NO產(chǎn)生，源于網(wǎng)膜素的NO通過抑制C-Jun N端激酶(JNK)的活化抑制TNF-α介導(dǎo)的環(huán)加氧酶-2(COX-2)的產(chǎn)生。另外，網(wǎng)膜素激活A(yù)MPK能直接抑制p38介導(dǎo)的E-選擇素的誘生和最終淋巴細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞。這些結(jié)果至少部分解釋了肥胖和心血管病如動(dòng)脈硬化之間的關(guān)系〔22〕。綜上所述，網(wǎng)膜素是好的脂肪因子，因其抑制血管炎癥和誘生血管舒張。vaspin也是好的脂肪因子，因其有一定的抑制血管炎癥反應(yīng)的作用。至于內(nèi)脂素雖可誘生血管舒張，但其刺激血管炎癥反應(yīng)，還很難確定其是好的還是壞的脂肪因子。

3.2 網(wǎng)膜素對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的影響 對RA和骨關(guān)節(jié)炎(OA)關(guān)節(jié)滑液的對比研究表明:(1)RA患者滑液網(wǎng)膜素水平顯著低于OA患者;(2)滑液中網(wǎng)膜素水平與RA患者血抗瓜氨酸抗體(ACPA)和抗風(fēng)濕因子IgM抗體(IgM-RF)顯著相關(guān);(3)滑液中網(wǎng)膜素水平與RA活動(dòng)度評分(DAS28)無關(guān);(4)滑液中網(wǎng)膜素水平與血CRP和白細(xì)胞數(shù)量無關(guān);(5)滑液中網(wǎng)膜素水平不受BMI和年齡的影響〔23〕。

4 網(wǎng)膜素的其他作用

4.1 網(wǎng)膜素與心血管病

4.1.1 網(wǎng)膜素對血管的舒張作用 (1)在離體的大鼠主動(dòng)脈網(wǎng)膜素可直接誘生內(nèi)皮依賴的血管舒張(EDV)，但這需要NO介導(dǎo)。為了證實(shí)這一點(diǎn)，采用了三種抑制劑:一氧化氮合酶(NOS)抑制劑:NG-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)、磷酸肌醇酯-3激酶(PI3K)/Akt信號通路抑制劑LY294002和ATP依賴的酪氨酸抑制劑染料木黃酮，將這些抑制劑分別預(yù)處理大鼠主動(dòng)脈30 min，然后給以網(wǎng)膜素，結(jié)果只有用L-NAME預(yù)處理的大鼠主動(dòng)脈血管舒張受抑。(2)網(wǎng)膜素甚至能以非內(nèi)皮依賴的血管舒張(EID)形式誘生血管舒張，這可能是通過激活血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的K+通道，也可能是源于血管周圍脂肪組織的舒血管物質(zhì)所致。(3)網(wǎng)膜素誘生血管舒張還見于離體大鼠的腸系膜動(dòng)脈，提示其對阻力血管的作用。這在用去甲腎上腺素(NA)使大鼠腸系膜動(dòng)脈內(nèi)皮前收縮后，給可致腸系膜動(dòng)脈最大舒張劑量的網(wǎng)膜素，結(jié)果導(dǎo)致血管舒張〔24〕。然而上述僅僅是在體外研究網(wǎng)膜素對離體血管的舒張作用，尚需進(jìn)行體內(nèi)研究以探討其對血壓的影響及其對血管反應(yīng)性的長期影響。研究表明:在肥胖者，血網(wǎng)膜素水平降低，常伴有高血壓，因而推測網(wǎng)膜素參與或部分參與肥胖相關(guān)的高血壓產(chǎn)生。

4.1.2 網(wǎng)膜素抑制動(dòng)脈血管的鈣化 動(dòng)脈血管鈣化與VAT呈正相關(guān)，但機(jī)制不清。網(wǎng)膜素是選擇性地在VAT組織表達(dá)，隨肥胖增加，血網(wǎng)膜素水平下降，并與腰圍呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)旨在網(wǎng)膜素對鈣化血管平滑肌細(xì)胞(CVSMCs)的成骨細(xì)胞分化作用的研究，推測涉及血管鈣化的主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞亞群。網(wǎng)膜素抑制堿性磷酸酶(ALP)和骨鈣素mRNA的表達(dá)，還抑制ALP活性和骨鈣素的產(chǎn)生以及基質(zhì)蛋白的礦化。網(wǎng)膜素選擇性地激活PI3K下游效應(yīng)因子Akt。另外，抑制PI3K或激活A(yù)kt將逆轉(zhuǎn)網(wǎng)膜素對ALP活性和基質(zhì)蛋白礦化的影響。現(xiàn)研究證實(shí):網(wǎng)膜素可抑制CVSMCs成骨細(xì)胞的分化是通過增強(qiáng)PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，提示肥胖者尤其是中心性(內(nèi)臟)肥胖，其血網(wǎng)膜素水平降低對動(dòng)脈鈣化起作用，網(wǎng)膜素在抵抗動(dòng)脈鈣化上起保護(hù)作用。橫斷面研究分析表明:中心性肥胖是獨(dú)立地預(yù)測冠狀動(dòng)脈鈣化的因子，以腰臀比測量腹部肥胖，這與年輕人的早期冠狀動(dòng)脈鈣化呈正相關(guān)，也與心血管病事件呈正相關(guān)。新近研究表明:VAT還與主動(dòng)脈鈣化有關(guān)，脂聯(lián)素與冠狀動(dòng)脈鈣化也有關(guān)，因其抑制無機(jī)磷酸誘導(dǎo)的VSMC凋亡和鈣化，網(wǎng)膜素則抑制CVSMC成骨細(xì)胞的鈣化〔25〕。

4.1.3 有氧鍛煉對網(wǎng)膜素的影響 對18個(gè)超重和肥胖者分為肥胖鍛煉組和肥胖對照組各9例，另外還有8例正常體重者作為正常對照組。鍛煉組每周有氧鍛煉5 d，為期12 w。結(jié)果表明:(1)鍛煉之前的基線比較，正常體重的血網(wǎng)膜素水平顯著高于超重和肥胖者，且網(wǎng)膜素-1與腰圍、FPG、胰島素抵抗、LDL-C、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和SBP呈負(fù)相關(guān);(2)有氧鍛煉后，腰圍、身體脂肪百分比(%)、FPG、TG、TC、LDL-C 和SBP顯著下降;(3)有氧鍛煉后，血網(wǎng)膜素水平顯著增加，并與胰島素抵抗、腰圍和有氧適應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。而肥胖對照組則無任何改變。有氧鍛煉導(dǎo)致肥胖者心臟代謝危險(xiǎn)因素的改善，同時(shí)伴有網(wǎng)膜素-1水平的增加〔26〕。

4.2 網(wǎng)膜素與生殖系統(tǒng)疾病

4.2.1 網(wǎng)膜素與多囊卵巢綜合征(PCOS) 一項(xiàng)旨在估計(jì)患PCOS婦女及配對對照組婦女網(wǎng)膜脂肪中血網(wǎng)膜素-1水平的研究表明，患PCOS婦女血網(wǎng)膜素-1水平較對照組顯著降低，前者網(wǎng)膜脂肪組織中的網(wǎng)膜素-1mRNA和蛋白顯著低于后者。在離體的網(wǎng)膜脂肪組織，胰島素和糖存在顯著的劑量依賴地減少網(wǎng)膜素-1mRNA表達(dá)及其蛋白水平以及其分泌。另外，在健康者高胰島素血癥的誘生可顯著減少血網(wǎng)膜素-1水平。這些說明:胰島素和糖可下調(diào)網(wǎng)膜素-1，這可部分解釋超重的PCOS婦女網(wǎng)膜素-1水平下降的原因〔27〕。對PCOS婦女以二甲雙胍(MET)治療6個(gè)月，可顯著增加血網(wǎng)膜素-1水平，重要的是高敏感C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的變化與血網(wǎng)膜素-1水平呈顯著負(fù)相關(guān)。與配對的對照組相比，在PCOS婦女血清中炎癥和血管生成顯著增加。由于MET的治療，這些效應(yīng)顯著減弱，這似乎憑借NF-kB和Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)網(wǎng)膜素-1水平。體外實(shí)驗(yàn)表明，CRP和VEGF誘生內(nèi)皮細(xì)胞遷移，而網(wǎng)膜素-1使血管生成顯著減少?？傊?，增加網(wǎng)膜素-1水平可起的作用并不足以解釋來自MET治療的PCOS婦女血清中炎癥和血管生成效應(yīng)的降低。重要的是MET還通過血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)系統(tǒng)調(diào)節(jié)血管生成，相應(yīng)地在T2DM患者M(jìn)ET降低VEGF水平〔28〕。

4.2.2 網(wǎng)膜素與妊娠糖尿病(GDM)GDM是以胰島素抵抗和前炎癥狀態(tài)為特征的，二者有可能與脂肪因子的表達(dá)有關(guān)。在20例GDM和23例年齡和BMI配對的NGT孕婦的研究表明:兩組間網(wǎng)膜素和血栓黏合素-1(TSP-1)均無顯著性差異。網(wǎng)膜素、TSP-1與HOMA或胰島素抵抗指數(shù)(IRI)無關(guān)。但網(wǎng)膜素與TSP-1間呈顯著地正相關(guān)，并且僅在對照組血網(wǎng)膜素水平與口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)的口服糖后60和90 min的血糖水平呈正相關(guān)。然而，NGT和GDM患者間的血網(wǎng)膜素水平和TSP-1水平均無差異。后二者也與HOMA和IRI無關(guān)，說明與妊娠相關(guān)的胰島素抵抗增加不可能直接通過網(wǎng)膜素或TSP-1水平的改變起作用，這與未妊娠婦女相比，妊娠婦女的這些脂肪因子的濃度調(diào)節(jié)是通過不同的機(jī)制調(diào)節(jié)的〔29〕。研究還發(fā)現(xiàn)，胎兒高的網(wǎng)膜素-1濃度對促進(jìn)胎兒生長起關(guān)鍵作用〔30〕。

綜上所述，網(wǎng)膜素有胰島素增敏作用，有抗炎和舒血管作用，因而是好的脂肪因子。但尚需做深入的機(jī)制研究，如網(wǎng)膜素在細(xì)胞內(nèi)是通過其特異性受體還是間接激活信號分子獨(dú)立地與受體結(jié)合，以及探討其在體內(nèi)對血壓和(或)對血管反應(yīng)性上的長期作用。

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