川芎嗪治療急性缺血性腦卒中的系統(tǒng)評價

趙麗霞 劉安昌 劉向紅 王海剛 谷勁松 錢俊剛 張慶柱 (山東大學藥學院，山東 濟南 500)

腦卒中是多種造成神經(jīng)功能缺損的腦血管疾病的統(tǒng)稱，其中約88%是缺血性腦卒中〔1〕。目前治療AIS的藥物主要包括溶栓劑、抗凝劑、抗血小板劑、自由基清除劑、神經(jīng)保護劑等。由于溶栓時間窗過窄，限制了其臨床應(yīng)用。在國內(nèi)，中草藥及其提取物治療AIS的試驗已被廣泛開展。其中，川芎嗪可以清除氧自由基、改善血液流變學、抗血栓形成及溶解血栓，是目前防治AIS較為理想的藥物〔2～4〕。但目前對川芎嗪治療AIS的臨床研究多為小規(guī)模、分散進行，是否已有充分可靠的證據(jù)支持其作為AIS的常規(guī)治療方案尚不清楚。本研究對川芎嗪治療AIS的隨機和半隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，分析川芎嗪治療AIS的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 所有含有安慰劑或者空白對照的川芎嗪治療AIS的隨機或半隨機對照試驗。

1.1.2 納入標準 研究對象為首次發(fā)病的AIS患者，年齡、性別不限。急性定義為腦卒中起病后30 d內(nèi)。缺血性腦卒中的定義符合WHO的診斷標準，并經(jīng)CT/MRI排除出血性腦卒中〔5〕。綜述類、文摘類、述評類文獻，或數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整或無法獲得確切數(shù)據(jù)的文獻，以及重復(fù)發(fā)表的文獻予以剔除。

1.1.3 結(jié)局評估指標 主要結(jié)局指標：(1)治療期間死亡率(任何原因引起的死亡);(2)后期回訪死亡人數(shù)或者依賴性。次級結(jié)局指標：(1)川芎嗪治療前后進行的神經(jīng)功能缺損評分。例如，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表或者斯堪的那維亞卒中量表。在納入的研究中神經(jīng)功能缺損評分是依照中國腦血管疾病全國性會議制定的標準〔6〕;(2)規(guī)定治療期后期的死亡人數(shù)或者依賴性;(3)不利作用;(4)生活質(zhì)量。

1.2 文獻檢索 以川芎嗪、腦卒中、中風、腦梗死，ligustrazine，Chuanxiongzine，tetramethylpyrazine，cerebral apoplexy，stroke，acute cerebral accident，apoplexia，cerebral infarction 為關(guān)鍵詞，檢索 Cochrane Library、MEDLINE、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。檢索截止時間為2010年3月30日。于2010年3月完成了中國腦卒中試驗注冊庫檢索，并手工檢索山東大學圖書館最新醫(yī)藥類期刊。

1.3 研究質(zhì)量評價和資料提取 兩名評價者獨立用統(tǒng)一的質(zhì)量評價表格采用由Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的質(zhì)量評價標準對每一篇符合納入標準的文獻進行質(zhì)量評價〔7〕：(1)隨機性;(2)分配隱藏：充分，不充分，未知;(3)盲法：調(diào)查者盲，受試者盲，結(jié)果評價者盲;(4)回訪的完整性;(5)意向性治療分析。兩位研究者設(shè)計資料提取表，提取和核對數(shù)據(jù)，如遇數(shù)據(jù)或資料缺乏，電話聯(lián)系作者予以補充。如遇分歧，通過討論解決。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用RevMan 5.0軟件。研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗，若P＜0.1采用隨機效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。二分類資料采用相對危險度(RR)及95%CI表示，連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)及95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻描述 根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻79篇，通過閱讀全文及詳細試驗方法后，納入處于急性期的缺血性腦卒中的試驗19篇，其中只有4篇描述了隨機化方法〔8～11〕，其余均只提及隨機分組〔12～26〕;納入2篇是短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)〔27，28〕;最后納入的文獻共21 篇，除1 篇文獻未描述男女比例外，其余20篇文獻共有男性患者1 210例，女性患者804例。納入試驗全部在國內(nèi)完成，均為無盲處理，均未提及分配隱藏以及樣本量含量計算。納入試驗的療程為10 d～1個月，主要為2 w。

2.2 療效分析結(jié)果 AIS主要臨床結(jié)局指標死亡率、預(yù)定回訪后期死亡人數(shù)或者依賴性，在納入的試驗中均未提及。本文主要分析以次級指標表述川芎嗪對缺血性腦卒中的治療。

2.2.1 神經(jīng)功能缺損變化分值 2項試驗用川芎嗪聯(lián)合常規(guī)治療對照常規(guī)治療后神經(jīng)功能缺損分值變化。2項試驗〔11，22〕都表明治療后神經(jīng)功能缺損分值變化具有統(tǒng)計學差異。兩試驗間無異質(zhì)性(P=0.65)，合并分析表明治療AIS時，川芎嗪聯(lián)合常規(guī)治療比僅用常規(guī)治療更能降低神經(jīng)功能缺損分值(MD=2.49，95%CI〔1.00，3.98〕)。

2.2.2 神經(jīng)功能缺損分值 共計4項試驗比較了治療組與對照組神經(jīng)功能缺損分值評分情況。其中2項試驗〔10，19〕結(jié)果顯示兩組間存在顯著性差異(MD=－3.11，95%CI〔－5.59，－0.63〕;MD= － 4.77，95%CI〔 － 8.92，－ 0.62〕)，2 項試驗〔11，15〕結(jié)果顯示兩組間沒有顯著性差異(MD= －4.10，95%CI〔－8.59，0.39〕;MD= －3.10，95%CI〔－7.10，0.90〕)。4 項試驗合并分析表明川芎嗪組在治療后比對照組改善了神經(jīng)功能(MD= －3.55，95%CI〔－ 5.28，－1.81〕)。沒檢測到異質(zhì)性(P=0.91)。

2.2.3 川芎嗪組與對照組的AIS療效比較 納入試驗中，共有 13 個試驗列出了 AIS 治療后的療效情況〔10，11，14～19，21～24，26〕，檢驗發(fā)現(xiàn)各試驗存在一致性，因此按療程將試驗分成三組進行分析，即亞組一(＜2 w)，亞組二 (2～3 w)，亞組三(＞3 w)。亞組一的9個試驗合并分析后，治療組療效優(yōu)于對照組，亞組中有實質(zhì)性異質(zhì)性存在(P=0.03)。亞組二合并結(jié)果表明治療組與對照組無統(tǒng)計學差異(P=0.06)。亞組三合并結(jié)果表明治療組療效優(yōu)于治療組(P=0.03)。三亞組合并分析后表明治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，治療組療效優(yōu)于對照組(P=0.02)。

2.2.4 川芎嗪組與對照組的TIA療效比較 納入試驗中共有2個試驗〔27，29〕研究TIA，其中1個試驗表明治療組與對照組無顯著統(tǒng)計學差異〔29〕(MD=1.35，95%CI〔0.92，1.98〕)，另 1 個試驗則表明治療組與對照組有統(tǒng)計學差異〔27〕(MD=1.25，95%CI〔1.10，1.42〕)。兩試驗合并分析后結(jié)果表明治療組與對照組具有統(tǒng)計學差異，治療組療效好于對照組(MD=1.27，95%CI〔1.12，1.44〕)，兩試驗無異質(zhì)性(P=0.68)。

2.2.5 治療組與對照組的不良反應(yīng) 處于AIS的19個試驗里，有 5 個試驗提及了明確的不良反應(yīng)〔11，12，14，21，24〕，考慮到這 5個試驗間存在較大異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果表明對照組與治療組無顯著統(tǒng)計學差異(P=0.69)。

3 討論

本系統(tǒng)評價納入的試驗，19個試驗針對AIS，2個試驗針對TIA。通過合并納入文獻，發(fā)現(xiàn)川芎嗪聯(lián)合常規(guī)治療能顯著降低神經(jīng)功能缺損分值，改善神經(jīng)功能。在療程較短時(＜2 w)，川芎嗪治療有較好的療效。在較長療效的觀察中，由于納入文獻數(shù)量較少，在2～3 w療程組未獲得顯著性結(jié)果。納入研究TIA的2個試驗合并結(jié)果表明，川芎嗪治療組療效好于對照組。因此，根據(jù)現(xiàn)有文獻證據(jù)，認為川芎嗪是治療AIS的有效藥物，未來應(yīng)增加較長療程研究，確認川芎嗪的遠期效果。

在本文納入的5篇關(guān)于川芎嗪不良反應(yīng)的報告中，1個試驗報告了急性腦梗死后的二級出血〔11〕，因此撤銷了川芎嗪與阿司匹林療法。其他報道不良反應(yīng)主要包括使用川芎嗪過程中出現(xiàn)皮疹、頭暈、腹瀉、全身酸沉無力、異常感覺〔14，20，21，24〕。但是合并結(jié)果并未顯示治療組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率具有顯著性差異。應(yīng)該指出的是，5個試驗僅在短期療程中對安全性問題進行評估，要更好評價川芎嗪的安全性，仍需更大規(guī)模的且?guī)в虚L期回訪的臨床試驗。

本文納入文獻僅有2個試驗提及回訪，其余試驗僅在治療期后期簡單評估了川芎嗪的功效，因此本文未能給出關(guān)于川芎嗪治療缺血性腦卒中的長期療效。而且，由于納入的試驗質(zhì)量不高，關(guān)于川芎嗪的短期療效需要謹慎評價，因為觀察到的表面的有利作用可能僅僅由低質(zhì)量的方法以及偏倚產(chǎn)生。故川芎嗪在降低缺血性腦卒中遠期死亡率和殘疾率方面的效果還需要進一步大樣本、多中心的試驗來證實。

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