鹽敏感高血壓易感基因研究進(jìn)展

王若琦 (右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 百色 533000)

高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，既是一種多基因疾病，又是生態(tài)遺傳疾病〔1〕。目前我國高血壓患者已超過2億。高血壓已成為我國最重要的心血管病危險(xiǎn)因素〔2〕。鹽的攝入量與血壓密切相關(guān)。薈萃分析發(fā)現(xiàn)高鹽攝入顯著增加了高血壓風(fēng)險(xiǎn)〔3〕。大型研究證實(shí)減少鹽攝入不僅可降低兒童血壓還可降低成人與年齡相關(guān)的血壓上升〔4〕。中國食鹽替代研究也證實(shí)使用食鹽替代品可以顯著降低血壓〔5〕。WHO建議一般人群平均攝鹽量控制在5 g/d以下，美國高血壓指南建議輕中度高血壓者攝鹽量應(yīng)控制在4～6 g/d，而中國心血管報(bào)告指出我國北方人群食鹽攝入量12～18 g/d，南方為7～8 g/d。鉀和鈉在維持和調(diào)節(jié)血壓穩(wěn)定性方面相互拮抗。我國人群日常鉀的攝入量僅為西方國家人群的1/2至1/3，這樣，我國人群日常鈉鉀攝入量的比值明顯高于西方國家人群。研究表明，我國高血壓患者近60%是鹽敏感者，高血壓家族史陽性青少年中約40%為鹽敏感者。因此，高鹽攝入和鹽敏感是我國人群高血壓的重要特點(diǎn)，在高血壓防治策略和措施上應(yīng)重視鹽和鹽敏感的問題〔2，6〕。

國內(nèi)外研究者已證實(shí)基因與高血壓之間存在相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)了多個(gè)可能的候選基因。不同地區(qū)、不同民族的遺傳背景、環(huán)境因素以及生活方式等的差異在一定程度上影響到個(gè)體的鹽敏感性〔2〕。研究鹽敏感高血壓遺傳易感性可以更深入地認(rèn)識高血壓的個(gè)體差異，進(jìn)而尋找更為經(jīng)濟(jì)有效的防治手段。有研究系統(tǒng)綜述了可能與血壓鹽敏感性相關(guān)的基因包括α-內(nèi)收蛋白基因(α-adducin/G460T)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因(ACE I/D)、血管緊張素Ⅱ1型受體基因(ATIR1166A/C)、血管緊張素原基因AGT(Met235Thr，G-6A)、醛固酮合成酶基因(CYPⅡB2/C344T)、G蛋白b3(GNB/C825T)和上皮Na通道c蛋白(ENac/C649G)等。其中α-adducin/G460T與鹽敏感性的相關(guān)研究證據(jù)最多，但是也沒有能夠得到肯定的結(jié)論〔7〕。

1 α-adducin與基因多態(tài)性與鹽敏感高血壓

αdducin基因在調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和跨膜蛋白暴露情況以及細(xì)胞表面離子轉(zhuǎn)運(yùn)與鈉鉀泵的功能等方面起重要作用，其亞單位多態(tài)α-adducin/G460T被認(rèn)為會(huì)影響腎小管細(xì)胞的離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力，曾經(jīng)是鹽敏感高血壓易感基因研究的熱點(diǎn)。國內(nèi)的研究多為肯定結(jié)果，國外的研究結(jié)論則很不一致〔8，9〕。早前的薈萃分析認(rèn)為α-adducin/G460T可能與血壓的鹽敏感性相關(guān)〔7〕。我們近年進(jìn)行的薈萃分析納入了更多的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)國外人群，如高加索人群，α-adducin/G460T等位基因與鹽敏感性之間并不存在顯著的關(guān)聯(lián)，亞組分析顯示亞洲人群中倆者存在著關(guān)聯(lián)。值得指出的是，這個(gè)關(guān)聯(lián)性是建立在國內(nèi)幾項(xiàng)較小規(guī)模研究結(jié)果陽性的基礎(chǔ)上的，亞洲其他國家相關(guān)研究則較少〔10〕。

2 ACE基因多態(tài)性與鹽敏感高血壓

ACE基因多態(tài)性ACEI/D可能顯著影響了血清中ACE的濃度，進(jìn)而影響血壓。有研究發(fā)現(xiàn)攜帶不同ACEI等位基因者在鈉鹽攝人增加情況下，II型比DD型血壓增高明顯，提示ACEI基因與鹽敏感有關(guān)〔11〕，另有研究認(rèn)為在高加索人群中II和ID基因型患者具有較高的鹽敏感高血壓發(fā)病率〔12〕。我國的研究結(jié)論是DD基因型是漢族人群高血壓的危險(xiǎn)因素〔13〕。還有研究者認(rèn)為ACE基因I/D多態(tài)性與ACEI的作用基本無關(guān)〔14〕。

3 CYP3A5基因多態(tài)性與鹽敏感高血壓

細(xì)胞色素P450酶CYP3A5基因變異可影響CYP3A酶的活性，引發(fā)保鈉留機(jī)制，可能是導(dǎo)致鹽敏感高血壓的候選基因〔15〕。有研究認(rèn)為CYP3A5的*1等位基因似乎與美國黑人鹽敏感高血壓相關(guān)〔16〕。也有研究認(rèn)為CYP11B2基因C344T多態(tài)性與鹽敏感高血壓相關(guān)〔17〕，當(dāng)然也有相反的結(jié)論〔18〕。另外還有研究GNB3基因825C/T多態(tài)性與鹽敏感高血壓的相關(guān)性〔19，20〕及位于APLN和ACE2基因的多態(tài)性位點(diǎn)可影響鉀鹽攝入后血壓的反應(yīng)等〔21〕。

4 總結(jié)

新近有研究對 AGT/M235T、ACE/ID、CYPⅡB2/C344T、αadducin/G460T、GNB3/C825T和CYP3A5/A6986G的基因型檢測結(jié)果系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)猶他州的歐洲西部和北部后裔(CEU)、中國北京漢族人(CHB)、日本東京人(JPT)以及尼日利亞的約巴魯人(YRI)四個(gè)人種鹽敏感性易感基因的頻率分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，CHB人群鹽敏感性易感等位基因的頻率近似于JPT人群，高于CEU人群而低于YRl人群〔22〕。新的研究方法，如采用了全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)WNK1基因2號染色體短臂上相似區(qū)可能包含與鹽敏感性高血壓形成相關(guān)的基因。Newhouse等〔23〕也為鹽敏感高血壓基因研究提供新的角度和成果。但是回顧鹽敏感高血壓相關(guān)基因研究歷史，可以發(fā)現(xiàn)各國、各地和各研究組的報(bào)道很不一致，甚至有相互矛盾之處，迄今為止仍未能夠肯定鹽敏感高血壓的致病基因。鹽敏感易感基因在不同種族人群中的分布頻率和作用效果的差異可能表明這些易感基因?qū)Σ煌N族人群血壓的調(diào)控具有不同作用。

從科學(xué)研究到臨床防治需要基礎(chǔ)性研究、應(yīng)用性研究和規(guī)范性研究的有機(jī)結(jié)合。鹽敏感性高血壓這樣的復(fù)雜多基因疾病中單一易感基因作用效果往往不明顯，而多個(gè)基因相互作用非常復(fù)雜。除了遺傳因素外，還有飲食因素和環(huán)境易感因素等的共同參與使問題更加復(fù)雜。顯然，鹽敏感高血壓基因研究還有著漫漫長路，現(xiàn)階段不應(yīng)該也不能夠消極等待基因研究結(jié)果，而將高血壓防治戰(zhàn)線前移，重視與宣傳改善生活方式，積極推動(dòng)限鹽補(bǔ)鉀，提高膳食鉀鈉攝入比和合理選用降壓藥等可能具有更加現(xiàn)實(shí)和重要的意義〔2，6〕。

1 Binder A.A review of the genetics of essential hypertension〔J〕.Curr Opin Cardiol，2007;22(3)：176-84.

2 牟建軍，劉治全.關(guān)注鹽和鹽敏感性提高我國高血壓防治水平〔J〕.中華高血壓雜志，2010;18(3)：201-2.

3 Pasquale Strazzullo，Lanfranco D'Elia，Ngianga-Bakwin Kandala，et al.Salt intake，stroke，and cardiovascular disease：meta-analysis of prospective studies〔J〕.BMJ，2009;339：b4567.

4 Appel LJ，Anderson CA.Compelling evidence for public health action to reduce salt intake〔J〕.N Engl J Med，2010;362(7)：590-9.

5 The China Salt Substitute Study Collaborative Group.Salt substitution：a low-cost strategy for blood pressure control among rural Chinese.A randomized，controlled trial〔J〕.Hypertens，2007;25(10)：2011-8.

6 王 文，王繼光，張宇清.針對中國高血壓的特點(diǎn)，制定中國高血壓防治的策略與方案〔J〕.中華高血壓雜志，2010;18(10)：904-7.

7 Beeks E，Kessels AG，Kroon AA，et al.Genetic predisposition to salt-sensitivity：a systematic review〔J〕.J Hypertens，2004;22(7)：1243-9.

8 Linda S，Bruce E，Gregory J.The α-adducin Gly460Trp polymorphism and the antihypertensive effects of exercise among men with high blood pressure〔J〕.Clin Sci，2007;113(5-6)：251-8.

9 Manunta P，Citterio L，Lanzani C，et al.Adducin polymorphisms and the treatment of hypertension〔J〕.Pharmacogenomics，2007;8(5)：465-72.

10 Wang R，Zhong B，Liu Y et al.Association between α-adducin gene polymorphism(Gly460Trp)and genetic predisposition to salt sensitivity：a meta-analysis〔J〕.J Appl Genet，2010;51(1)：87-94.

11 Giner V，Poch E，Bragulat E.Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension〔J〕.Hypertension，2000;35(1Pt 2)：512-7.

12 Kojima S，Inenage T，Matsuoka H，et al.The association between salt sensitivity of blood pressure and some polymorphic factors〔J〕.J Hypertens，1994;12(7)：797-801.

13 Ji LD，Zhang LN，Shen P，et al.Association of angiotensinogen gene M235T and angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphisms with essential hypertension in Han Chinese population：a meta-analysis〔J〕.J Hypertens，2010;28(3)：419-28.

14 Harrap SB，Tzourio C，Cambien F，et al.The ACE gene I/D polymorphism is not associated with the blood pressure and cardiovascular benefits of ACE inhibition〔J〕.Hypertension，2003;42(3)：297-303.

15 Bochud M，Bovet P，Burnier M，et al.CYP3A5 and ABCB1 genes and hypertension〔J〕.Pharmacogenomics，2009;10(3)：477-87.

16 Thompson EE，Kuttab-Boulos H，Witonsky D，et al.CYP3A variation and the evolution of salt-sensitivity variants〔J〕.Am J Hum Genet，2004;75(6)：1059-69.

17 Isaji M，Mune T，Takada N，et al.Correlation between left ventricular mass and urinary sodium excretion in specific genotypes of CYP11B2〔J〕.J Hypertens，2005;23(6)：1149-57.

18 Wrona A，Widecka K，Adler G，et al.Promoter variants of aldosterone synthase gene(CYP11B2)and salt-sensitivity of blood pressure〔J〕.Pol Arch Med Wewn，2004;111(2)：191-7.

19 Turner ST，Schwartz GL，Chapman AB，et al.C825T polymorphism of the G protein beta(3)-subunit and antihypertensive response to a thiazide diuretic〔J〕.Hypertension，2001;37(2 Part 2)：739-43.

20 González-Nú?nez D，Giner V，Bragulat E，et al.Absence of an association between the C825T polymorphism of the G-protein beta 3 subunit and salt-sensitivity in essential arterial hypertension〔J〕.Nefrologia，2001;21(4)：355-61.

21 Ando K，Matsui H，F(xiàn)ujita M，et al.Protective effect of dietary potassium against cardiovascular damage in salt-sensitive hypertension：possible role of its antioxidant action〔J〕.Curr Vasc Pharmaco，2010;8(1)：59-63.

22 路甲鵬，張 玲，王 瑋.鹽敏感性高血壓易感基因多態(tài)性的種族差異性研究〔J〕.中華心血管病雜志，2010;38(10)：943-8.

23 Newhouse SJ，Wallace C，Dobson R，et al.Haplotypes of the WNK1 gene associate with blood pressure variation in a severely hypertensive population from the British(24)Genetics of Hypertension study〔J〕.Hum Mol Genet，2005;14(13)：1805-14.