海馬神經(jīng)發(fā)生與腦老化及針灸促神經(jīng)發(fā)生效應(yīng)

盧圣鋒 尹海燕 于美玲 余曙光 唐 勇

(南京中醫(yī)藥大學(xué)針藥結(jié)合省部共建教育部重點實驗室，江蘇 南京 210029)

神經(jīng)發(fā)生有助于成年大腦正常功能的維持，也有利于神經(jīng)退行性大腦疾病的自我修復(fù)，但隨著年齡的增長，機體的這種能力會逐漸下降〔1〕。伴隨腦老化的產(chǎn)生，神經(jīng)發(fā)生水平顯著降低，而海馬神經(jīng)發(fā)生與腦老化誘發(fā)的學(xué)習(xí)記憶減退密切相關(guān)，因此，深入了解海馬神經(jīng)發(fā)生的意義及其與腦老化的關(guān)系具有十分重要的意義。針灸作用整體性、綜合性已基本達成共識，而且其主要是通過激活機體自身的內(nèi)源性因素發(fā)揮效應(yīng)。那么其對腦老化海馬神經(jīng)發(fā)生影響如何?為此，我們進行相應(yīng)的總結(jié)。

1 海馬神經(jīng)發(fā)生的發(fā)現(xiàn)及意義

傳統(tǒng)觀點認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元缺乏再生能力，創(chuàng)傷和病理過程引發(fā)的神經(jīng)元丟失無法逆轉(zhuǎn)。但是，自1965年，Altman和Das報道在成年大鼠海馬的齒狀回(DG)顆粒下層(SGZ)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細胞(NSC)并有新生神經(jīng)元產(chǎn)生以來〔2〕，腦內(nèi)神經(jīng)元缺乏再生能力的觀點受到了極大的挑戰(zhàn)。1997年，Gould和McEwen的團隊證實，成年靈長類動物的海馬也有NSC增殖的神經(jīng)發(fā)生現(xiàn)象〔3〕，并在1998年進一步證實，真正的靈長類動物猿猴的海馬中也存在神經(jīng)發(fā)生〔4〕。同年，Eriksson等給予5位65～72歲患者BrdU注射標記NSC并在其去世后取材，首次證實人類海馬也存在神經(jīng)發(fā)生〔5〕。2007年，Manganas團隊運用磁共振波譜成像技術(shù)(MRS)在活體人腦的研究成果證實人類海馬存在神經(jīng)發(fā)生〔6〕。至此，成年海馬神經(jīng)發(fā)生已在不同種屬的研究中得到了廣泛證實，這表明成年海馬神經(jīng)發(fā)生在種屬間高度保守，是生物界的普遍現(xiàn)象〔7，8〕。海馬神經(jīng)發(fā)生的發(fā)現(xiàn)，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如老年癡呆、帕金森病、腦卒中、腦外傷等神經(jīng)元變性、壞死的神經(jīng)康復(fù)帶來了新的希望〔9～12〕，而且圍繞如何促進、調(diào)控海馬神經(jīng)發(fā)生，如何實現(xiàn)海馬新生神經(jīng)元的功能整合，成為重大前沿和研究熱點〔13～18〕。

2 海馬神經(jīng)發(fā)生與腦老化

2.1 海馬神經(jīng)發(fā)生特征 神經(jīng)發(fā)生貫穿生命體的一生，主要存在于兩個腦區(qū)：側(cè)腦室周圍的室管膜下區(qū)(SVZ)和海馬DG的SGZ〔19〕。成年神經(jīng)發(fā)生首先是NSC和祖細胞的增殖。其中NSC是一類具有自我復(fù)制、自我更新能力、增殖和多種分化潛能的神經(jīng)前體細胞;而祖細胞具有較高的增殖、有限的自我更新和多種分化潛能特征〔20〕。

NSC和祖細胞兩者統(tǒng)稱為神經(jīng)前體細胞(NPCs)，其通過增殖方式產(chǎn)生有能力分化為神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞的未成熟細胞。在海馬DG的神經(jīng)發(fā)生，是以SGZ祖細胞增殖開始的，細胞分化后17 d，從海馬門區(qū)或SGZ產(chǎn)生的新生神經(jīng)元通過短暫遷移到達顆粒細胞層。4 w后，這些新生神經(jīng)元具有成熟神經(jīng)元的表征和形態(tài)，發(fā)出樹突到分子層(ML)和發(fā)出軸突到CA3區(qū)，4～7 w后，具有形成功能鏈接必需的電生理特性，從而整合到神經(jīng)回路，成為海馬神經(jīng)環(huán)路的一部分〔21〕。新生神經(jīng)元長時程增強的閾值降低，是成熟顆粒細胞的1/10，從而對外來信息更敏感，加快信息編輯處理過程〔22，23〕。

2.2 海馬神經(jīng)發(fā)生與腦老化 腦老化中成年神經(jīng)發(fā)生是減少的〔24～27〕。新生神經(jīng)元的減少主要是由于 NPCs數(shù)量的減少、NPCs增殖減少或者新生神經(jīng)元的存活和分化減少〔28，29〕。采用標記細胞有絲分裂的5-溴脫氧尿嘧啶核苷(BrdU)、增殖標記物Ki67或NH3進行評價，腦老化的嚙齒類動物DG細胞增殖減少〔24，30，31〕。與嚙齒類動物相反，靈長類動物 SGZ 成熟神經(jīng)元減少主要是由于NPCs減少，而不是細胞增殖減少〔29〕。同時，在SVZ也發(fā)現(xiàn)存在差異，在衰老小鼠出現(xiàn) NPCs增殖減少〔30，32〕，而在6 ～21 月齡的大鼠中，NPCs的增殖并沒有發(fā)生改變，但新生神經(jīng)元減少。這些表明，物種的不同可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生障礙的機制不同，但都存在新生神經(jīng)元減少現(xiàn)象。

在新生神經(jīng)元的存活與分化研究中，通過采用(DCX)、多聚多液酸化神經(jīng)細胞黏附分子(PSA-NCAM)或者微管蛋白β-Ⅲ(beta-Ⅲ-tubulin)標記短期存活，采用BrdU和成熟神經(jīng)元標記物如NeuN和微管相關(guān)蛋白2(MAP2)共表達來標記長期存活，研究者觀察到〔24〕，雖然老化小鼠 DG區(qū) GCL和門區(qū)的NPCs增殖都減少，但這些細胞在接下來的4 w內(nèi)，其存活率并沒有減少;同樣，在注射BrdU 5個月后，標記BrdU/NeuN的成熟神經(jīng)元存活與對照組類似，提示整體細胞的減少主要原因是細胞增殖的減少。此外，有研究比較不同年齡小鼠神經(jīng)發(fā)生狀況，發(fā)現(xiàn)注射BrdU 4 w后，6月齡小鼠DG區(qū)BrdU/NeuN標記的成熟神經(jīng)元多于18月齡動物。因此，在衰老伴隨的腦老化過程中，成熟神經(jīng)元數(shù)量是減少的〔32～35〕，這種減少主要與NSC增殖密切相關(guān)，而與存活和分化關(guān)系不大。

有學(xué)者認為腦老化并沒有影響NSCs的數(shù)量，只是這些NSCs由于血管微生態(tài)的體積減少，而處于靜息狀態(tài)〔36〕。并且觀察到衰老腦內(nèi)誘發(fā)神經(jīng)發(fā)生所需內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，如成纖維細胞生長因子2(FGF-2)，胰島素生長因子1(IGF-1)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在老年海馬中都減少〔37〕。老化過程中，神經(jīng)源性微環(huán)境發(fā)生改變，對NSC增殖或激活刺激不能產(chǎn)生相應(yīng)響應(yīng)，從而影響神經(jīng)發(fā)生。當(dāng)然，這也可能是由于微環(huán)境發(fā)生改變不能發(fā)出適當(dāng)信號所導(dǎo)致。研究表明，增加親神經(jīng)因子或者減少抗神經(jīng)因子，都可能改變NPCs增殖的數(shù)量，提示腦老化中出現(xiàn)的增殖受損是由于神經(jīng)源性微環(huán)境改變所致〔38〕。如研究發(fā)現(xiàn)老化腦中與神經(jīng)發(fā)生減少密切相關(guān)的抗神經(jīng)因子主要是皮質(zhì)類甾醇類〔39〕，當(dāng)10周齡大鼠遭受慢性應(yīng)激時，其SGZ區(qū)的NPCs增殖減少，恢復(fù)后3 w，其增殖水平增加，但仍低于正常水平，而應(yīng)激與皮質(zhì)類甾醇類密切相關(guān)。

海馬神經(jīng)發(fā)生水平與認知和學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)。海馬成年神經(jīng)發(fā)生在學(xué)習(xí)記憶中扮演著重要的角色，增加神經(jīng)發(fā)生能夠有效地改善認知功能〔40〕，除了動物研究得到證實外，在采用計算機神經(jīng)科學(xué)理論進行的研究也證實了新神經(jīng)元的產(chǎn)生能夠提高學(xué)習(xí)記憶能力〔41〕，而且還發(fā)現(xiàn)新生神經(jīng)元能夠減輕記憶中干擾因素的作用〔42〕，同時增加記憶維持時間〔43〕。采用影響細胞增殖的毒素甲基氧化偶氮甲醇(MAM)或放射線方法來阻斷神經(jīng)發(fā)生，結(jié)果顯示，MAM處理的大鼠DG區(qū)增殖減少，海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶能力下降;而用放射線處理的大鼠其Morris水迷宮測試不受影響，但其長時程空間記憶受到損害。

3 針灸促神經(jīng)發(fā)生效應(yīng)

針灸研究工作者開創(chuàng)了針灸神經(jīng)康復(fù)機制研究領(lǐng)域的新方向，為相關(guān)疾病(如老年癡呆、腦梗死、癲癇等)的針灸作用原理闡釋提供了更為豐富的實驗依據(jù)。如，Kim等〔44〕以缺血蒙古沙鼠為研究對象，選擇“足三里”穴位給予針刺治療，采用BrdU神經(jīng)發(fā)生標記技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，缺血鼠海馬神經(jīng)發(fā)生BrdU標記陽性細胞增多，“足三里”針刺組較之更有顯著性增加，結(jié)果提示針刺能促進缺血后海馬神經(jīng)發(fā)生;Park等〔45〕則分別選擇“足三里”和“神門”進行比較研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出生14 d后與母鼠分離的幼鼠接受“神門”針刺，海馬神經(jīng)發(fā)生的促進效應(yīng)更為顯著;同時，Kim研究組以耳針的研究結(jié)果也證實，耳針可以顯著促進缺血鼠海馬神經(jīng)發(fā)生〔46〕;另外，Kim研究組還在糖尿病大鼠的研究中證實，針刺、艾灸均可以明顯促進海馬神經(jīng)發(fā)生〔47〕。研究者們以腦梗死或缺血缺氧性腦病模型或老年癡呆為研究對象的結(jié)果也表明，針灸治療不僅可以提高學(xué)習(xí)記憶能力，還可以促進海馬神經(jīng)發(fā)生，增加海馬神經(jīng)干細胞巢蛋白(nestin)表達，促進海馬NSC增殖、遷移和分化〔48～50〕。另有研究者電針刺激癲癇模型大鼠“百會”穴，通過行為學(xué)、BrdU海馬神經(jīng)發(fā)生標記研究發(fā)現(xiàn)，電針穴位刺激后，明顯促進了大鼠致癇后7、14 d時海馬的神經(jīng)發(fā)生水平，BrdU免疫陽性細胞數(shù)目、生長抑素(SS)表達均較相應(yīng)對照組明顯增加〔51，52〕。

4 小結(jié)

總之，在DG區(qū)產(chǎn)生新的神經(jīng)元越多，整合到神經(jīng)環(huán)路的神經(jīng)元愈多，從而越有利于學(xué)習(xí)。當(dāng)然，也有可能在新神經(jīng)元未完全成熟之前就參與影響學(xué)習(xí)的過程〔53〕。嚙齒類動物海馬神經(jīng)發(fā)生減少與腦老化學(xué)習(xí)記憶能力降低相關(guān)密切是個不爭的事實，其最突出的表現(xiàn)是NPCs增殖減少〔24，25〕。而對于靈長類，則可能存在不同的機制。神經(jīng)發(fā)生主要包括神經(jīng)干細胞的增殖、分化、遷移、存活及整合到神經(jīng)回路過程，對于這些過程的理解，目前還沒有達到一致的認識。海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要腦區(qū)，是腦老化受損部位，海馬神經(jīng)元丟失、變性、壞死，突觸減少，以及與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)減少直接影響學(xué)習(xí)記憶能力〔54〕。海馬神經(jīng)發(fā)生可替代受損神經(jīng)元，形成新的突觸，發(fā)揮突觸可塑性，實現(xiàn)神經(jīng)回路的功能整合，最終提高學(xué)習(xí)記憶能力。中樞神經(jīng)系統(tǒng)也是針灸作用的重要調(diào)控部位，在針灸鎮(zhèn)痛、針刺麻醉、針刺戒毒、針灸鎮(zhèn)靜、醒腦開竅、活血化瘀、抗抑郁、抗焦慮、延緩衰老、針灸減肥、神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)、針灸腦功能調(diào)整、針灸對臟腑功能調(diào)整等眾多的針灸作用原理研究領(lǐng)域中占有重要的地位。已有的研究不僅表明，針灸可以調(diào)整病理狀態(tài)下紊亂的腦功能，促使恢復(fù)到正常的生理狀態(tài)，而且，還可以通過誘導(dǎo)或調(diào)動機體內(nèi)源性因素以促進機體康復(fù)。

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