125I粒子植入治療肺癌的新進(jìn)展

趙 成 楊佩穎 張 欣 趙林林(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 30093)

近年來(lái)，隨著惡性發(fā)病率的不斷提高，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)或不愿接受手術(shù)治療的惡性腫瘤患者的綜合治療愈來(lái)愈得到廣泛的重視，其中125I粒子組織間植入內(nèi)放射應(yīng)用于臨床，作為治療腫瘤的一種新方法，已逐漸被廣大患者和醫(yī)務(wù)人員所接受。與外放射治療相比，體內(nèi)近距離植入放療的優(yōu)點(diǎn)為直接植入靶腫瘤，連續(xù)低劑量的長(zhǎng)時(shí)間放療，使腫瘤組織遭受最大程度的殺傷，使正常組織不損傷或僅有微小損傷，從而提高放療的準(zhǔn)確性和持續(xù)性。對(duì)提高肺癌患者的生存率和降低局部復(fù)發(fā)率，改善生存質(zhì)量，預(yù)防肺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定的作用，因此成為治療癌的一種重要手段。

1 物理特性及機(jī)制

125Ⅰ是人工同位素，是一種極為先進(jìn)的微型密封放射源，是利用電子束或激光將125Ⅰ封焊于鈦金屬管內(nèi)，制成約0.8 mm×4.5 mm的“籽源”(seed)，可以直接植入到腫瘤組織局部進(jìn)行治療〔5〕。在組織間衰變后釋放γ射線和軟X射線殺滅腫瘤細(xì)胞，體內(nèi)植入后穿透力極弱，大約17 mm，易于防護(hù)，且具有合適的半衰期，約60 d〔1〕。其治療肺癌的機(jī)制:125Ⅰ粒子發(fā)出γ射線，該射線可以破壞腫瘤細(xì)胞核的DNA雙鏈，導(dǎo)致DNA分子鏈的單鏈斷裂或者雙鍵斷裂，使腫瘤細(xì)胞失去繁殖能力;射線還可以使機(jī)體內(nèi)的水分子電離，產(chǎn)生自由基，該自由基與生物大分子相互作用，引起組織細(xì)胞的損傷，持續(xù)照射腫瘤細(xì)胞，使腫瘤的氧增比減少、乏氧細(xì)胞比例減少，不斷地消耗腫瘤干細(xì)胞而使腫瘤細(xì)胞死亡〔2，3〕。125Ⅰ組織間植入可以抑制小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的增殖、遷移能力，其效應(yīng)可能通過(guò)抑制COX-2活性進(jìn)而抑制VEGF-C的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)〔4〕。腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性與細(xì)胞分裂周期呈一定相關(guān)性，處于M期和G2期的細(xì)胞對(duì)放射線敏感，而處于S期的細(xì)胞對(duì)射線不敏感。不敏感的靜止期細(xì)胞一旦進(jìn)入分裂期，在γ射線的持續(xù)作用下又迅速凋亡。經(jīng)過(guò)足夠的半衰期和足夠的劑量，使腫瘤細(xì)胞無(wú)法繁殖而達(dá)到治療腫瘤的目的。

2 治療肺癌的適應(yīng)證

125I粒子植入治療肺癌適應(yīng)證廣泛，大多數(shù)專家認(rèn)為適應(yīng)于〔5～7〕:(1)原發(fā)性肺癌雖然適合手術(shù)治療，但患者選擇該治療方法，或不能耐受手術(shù)者;(2)肺癌局部復(fù)發(fā)，或轉(zhuǎn)移性肺癌病灶較為孤立者;(3)不能耐受Ⅰ期手術(shù)的肺癌患者，可行病灶局部切除，并在切除的邊緣行粒子植入，以防止局部腫瘤復(fù)發(fā);(4)腫瘤在中央氣道腔內(nèi)，且占據(jù)隆突及主氣管腔1/2以下的一側(cè)主支氣管腔內(nèi)、中間段氣管腔內(nèi)和葉支氣管腔內(nèi);(5)外部放射治療后癌灶局部殘留，且治療效果不佳患者，或體外放射治療劑量不足，需局部補(bǔ)充劑量的患者;(6)腫瘤侵犯縱隔臟器、胸壁或脊椎等重要臟器，手術(shù)切除困難者;(7)肺功能儲(chǔ)備較差，肺組織切除超過(guò)患者耐受能力;(8)化療效果不佳或不能耐受化療者。

3 125I粒子植入治療肺癌的應(yīng)用現(xiàn)狀

125I粒子在肺癌上的應(yīng)用較為常見(jiàn)，其臨床療效得到了肯定，并開(kāi)始探索綜合治療肺癌，取得了一定的效果。放射性125I粒子植入的方式有兩種〔8，9〕，一種是術(shù)中在手術(shù)區(qū)腫瘤殘余部位及可能發(fā)生轉(zhuǎn)移處植入放射性粒子，另一種方法是在CT、超聲、FFB和胸腔鏡導(dǎo)引下把放射源直接植入腫瘤實(shí)體內(nèi)或周?chē)M織。

3.1125I粒子植入單純應(yīng)用 張福君等〔10〕進(jìn)行125I粒子組織間植入與一線化療治療局部晚期肺癌的對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)放射性粒子植入治療局部晚期肺癌臨床療效好，并發(fā)癥發(fā)生率低，生活質(zhì)量改善明顯，近期效果好，是一種治療局部晚期肺癌的簡(jiǎn)單安全、有效的方法。陳溯等〔11〕利用放射粒子植入治療非小細(xì)胞肺癌81例，全部運(yùn)用微創(chuàng)來(lái)實(shí)現(xiàn)粒子植入，隨訪12～24個(gè)月，平均18個(gè)月。局部控制率82.3%。需要處理的氣胸病人有3例。術(shù)后1例病人出現(xiàn)咯血。胸痛胸悶緩解率80%(45/56)，咯血緩解率91%(16/18)，阻塞性肺炎緩解率87%(15/17)，上腔靜脈綜合征好轉(zhuǎn)率96%(5/6)，明顯改善生存期，提高了生活質(zhì)量。戴海強(qiáng)等〔12〕CT導(dǎo)向下經(jīng)皮穿刺組織間植入125Ⅰ粒子治療肺癌41例，術(shù)后2個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)腫瘤明顯縮小19例(其中9例患者腫瘤完全消失)占46%，腫瘤輕度縮小19例占41%;36例患者癥狀明顯減輕占88%。劉春香〔13〕在CT引導(dǎo)下對(duì)3 0例老年中心型肺癌(鱗狀細(xì)胞癌)進(jìn)行125I粒子研究，隨機(jī)分成A、B兩組，A組為125I粒子治療組(15例)，采用經(jīng)皮穿刺組織間125I粒子植入術(shù)，B組為對(duì)照組(15例)，采用經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療藥物灌注術(shù)，灌注的化療藥物為環(huán)磷酰胺、阿霉素及卡鉑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組總有效率(CR+PR)86.67%，B組總有效率(CR+PR)53.33%。張嘯飛等〔14〕對(duì)75例非小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)用治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)估算粒子數(shù)量，在CT引導(dǎo)下，穿刺植入粒子，結(jié)果顯示完全緩解4例，部分緩解54例，無(wú)變化13例，進(jìn)展4例，有效率77.3%。認(rèn)為粒子植入術(shù)對(duì)非小細(xì)胞肺癌治療有效且安全，值得推廣和應(yīng)用。

3.2 術(shù)中125I粒子植入125I粒子與手術(shù)相結(jié)合可以提高腫瘤復(fù)發(fā)的局部控制率。在大多數(shù)情況下，中晚期肺癌患者的腫瘤細(xì)胞已不同程度侵犯到周?chē)慕M織，特別是周?chē)匾呐K器，手術(shù)可能只是一種姑息性手術(shù)，無(wú)法避免腫瘤的殘留，通過(guò)術(shù)中局部組織植入放射性粒子進(jìn)行局部近距離的放療，對(duì)于腫瘤局部復(fù)發(fā)是一種很好的控制。林鋒等〔15〕報(bào)導(dǎo)63例手術(shù)中直視下行肺葉切除及系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，其中30例在腫瘤殘余或淋巴結(jié)清掃不徹底的部位術(shù)中植入125Ⅰ粒子，33例只行常規(guī)手術(shù)，隨訪24個(gè)月，手術(shù)+粒子植入組與單純手術(shù)組局部復(fù)發(fā)率分別為3.3%，4.2%。王東坤等〔16〕人采用常規(guī)手術(shù)切除肺瘤體后，術(shù)中直視下將125I粒子植入到腫瘤殘存部分，手術(shù)無(wú)法切除的轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)內(nèi)，治療23例非小細(xì)胞肺癌.結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后未出現(xiàn)植入125I粒子而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，隨訪3～11個(gè)月，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。

3.3125I粒子聯(lián)合化療125I放射性粒子聯(lián)合化療具有優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)作用，科學(xué)、有效、不良反應(yīng)低，提高了肺癌患者的生活質(zhì)量及生存率〔17〕。許磊〔18〕評(píng)價(jià)125I粒子植入聯(lián)合 GP方案治療老年非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，總有效率達(dá)80.0%，其中初治組及復(fù)治組的有效率分別為83.5%和75.0%，表明125I放射性粒子聯(lián)合化療對(duì)初治及復(fù)治的老年NSCLC患者均有較好的療效。溫珍平等〔19〕通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)采用125I粒子腫瘤內(nèi)植入聯(lián)合吉西他濱化療具有協(xié)同作用，較吉西他濱單藥化療組獲得較高有效率(54.84%及16.67%)和較長(zhǎng)的中位生存時(shí)間(12.0個(gè)月及9.0個(gè)月)，延長(zhǎng)了患者的生存期，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和未加重心肺方面及糖尿病等并發(fā)癥。袁磊等〔20〕通過(guò)臨床觀察分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合組織間植入125I放射微粒子治療非小細(xì)胞肺癌，可使腫瘤在1個(gè)月內(nèi)明顯縮小，并且達(dá)80%(4/5例)，療效高于國(guó)內(nèi)報(bào)道的單純化療的68%或單純放療的72%。王猛等〔21〕53例中晚期肺癌患者進(jìn)行粒子植入聯(lián)合化療臨床研究，結(jié)果顯示治療后腺癌患者血清癌胚抗原水平、小細(xì)胞肺癌患者血清神經(jīng)特異性烯醇化酶水平、鱗癌患者血清細(xì)胞角蛋白19片段水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示125I粒子植入聯(lián)合化療是治療中、晚期肺癌的有效方法。

3.4125I粒子聯(lián)合放療 由于125I粒子所釋放的γ射線劑量低，穿透能力低，對(duì)與粒子距離較遠(yuǎn)的腫瘤細(xì)胞作用差;同時(shí)，對(duì)腫瘤周?chē)膩喤R床灶無(wú)作用等。馬俊剛等〔22〕采用對(duì)16例非小細(xì)胞肺癌病人，內(nèi)外照射聯(lián)合的劑量進(jìn)行了觀察，結(jié)果表明，內(nèi)照射劑量為90～120 Gy，外照射為60～66 Gy/(30～33)次的聯(lián)合劑量是安全和有效的，認(rèn)為內(nèi)外照射治療聯(lián)合應(yīng)用可充分發(fā)揮各自的優(yōu)點(diǎn)，更好地遵從放射物理學(xué)和放射生物學(xué)的原則，在不增加并發(fā)癥的前提下，提高腫瘤控制率。蔣曉東等〔23〕通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合125I粒子植入近距離治療能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，較早誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和退縮，各治療組均未出現(xiàn)急性毒性反應(yīng)，治療能耐受。

3.5125I粒子聯(lián)合中醫(yī)藥 中醫(yī)藥作為補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)，在國(guó)際上引起了重視，是125I粒子植入結(jié)合的補(bǔ)充治療手段。賈英杰等〔24〕通過(guò)觀察消巖湯組、消巖湯+粒子組、消巖湯+粒子+熱療組治療39例中晚期肺癌患者，結(jié)果顯示，消巖湯和消巖湯+粒子+熱療組在提高Karnofsky評(píng)分、改善患者生存質(zhì)量方面優(yōu)于消巖湯+粒子組。在縮小瘤體及降低腫瘤標(biāo)志物水平方面，消巖湯+粒子+熱療組優(yōu)于其他兩組。鄧生明等〔25〕采用天龍消瘤方配合125I粒子三維(微創(chuàng))植入治療本病50例全部患者隨訪12個(gè)月以上，1、2、3、4年生存率治療組88%、46%、28%、14%，對(duì)照組68%、24%、12%、2%，治療組生存率明顯高于對(duì)照組，董良〔26〕通過(guò)臨床觀察中藥聯(lián)合125I粒子患者KPS評(píng)分明顯優(yōu)于單純粒子植入組(P＜0.05)?？梢?jiàn)采用中藥聯(lián)合粒子植入術(shù)可以提高晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量。

3.6125I粒子聯(lián)合其他治療 研究表明〔27〕對(duì)中、晚期和復(fù)發(fā)腫瘤，以放射性粒子植入聯(lián)合熱療和化療等微創(chuàng)綜合治療，臨床療效滿意，其適應(yīng)證可延伸至縮小腫塊、減輕疼痛、減少胸腹水、延長(zhǎng)生命和提高生活質(zhì)量等方面。莫紹雄〔28〕觀察發(fā)現(xiàn)125I粒子組織間植入聯(lián)合同步熱化療治療局部晚期NSCLC具有較好的療效和安全性。牛立志等〔29〕探討46例中央型不可切除性非小細(xì)胞肺癌患者(腫瘤直徑2.4～8.1 mm，平均直徑21.5 mm)接受了CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮冷凍聯(lián)合碘粒子植入術(shù)，術(shù)后1年、2年、3年、4年、5年生存率分別為78%、51%、28%、21%和16%。王文輝等〔30〕探討多排螺旋CT(MSCT)三維重建引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍消融術(shù)結(jié)合植入I粒子治療肺癌近期療效及安全性，結(jié)果術(shù)后1、2、3、6個(gè)月隨訪，好轉(zhuǎn)率分別為9.8%、19.6%、56.9%和46.0%;總有效率分別為31.4%、62.8%、98.0%和92.0%，故提出CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍消融術(shù)結(jié)合植入125I粒子治療肺癌安全、損傷小、并發(fā)癥輕、近期療效確切、值得推廣。

4 問(wèn)題及展望

125I粒子植入治療肺癌作為一種近距離的放療技術(shù)，具有創(chuàng)傷小，靶區(qū)劑量分布均勻，對(duì)周?chē)＝M織損傷小等特點(diǎn)，其效果得到了學(xué)術(shù)界的肯定。但在實(shí)際操作中難以實(shí)現(xiàn)，由于有肋骨的遮擋和肺呼吸移動(dòng)的影響，穿刺點(diǎn)的選定常常受到限制，實(shí)際植入的粒子與理想的分布模式存在一定差距。另外，對(duì)于腫瘤中有壞死液化的患者，植入的粒子就容易移位，最好避免植入液化、壞死部位。

目前對(duì)肺癌不同病理類(lèi)型、最大臨床療效的安全放射劑量、對(duì)肺癌分子生物學(xué)、基因?qū)W產(chǎn)生哪些影響等方面的研究還是很少，有待進(jìn)一步加強(qiáng)這方面研究。

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