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    三白草酮的藥理作用研究進(jìn)展Δ

    2012-01-25 17:14:00徐春蕾吳玉蘭邵江娟薛平李祥南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院南京210046
    中國(guó)藥房 2012年31期
    關(guān)鍵詞:保肝抗炎活化

    徐春蕾,吳玉蘭,邵江娟,薛平,李祥(南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,南京210046)

    三白草酮的藥理作用研究進(jìn)展Δ

    徐春蕾*,吳玉蘭,邵江娟,薛平,李祥#(南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,南京210046)

    目的:推動(dòng)三白草酮藥理作用及其機(jī)制的研究。方法:查閱國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn),綜述近年來(lái)三白草酮在保肝、抗炎、神經(jīng)保護(hù)及其他方面的藥理作用及其機(jī)制。結(jié)果與結(jié)論:三白草酮作為一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的木脂素,具有廣泛的藥理活性,尤其在保肝方面,其可通過(guò)抗氧化、抗炎而起保肝作用。

    三白草酮;保肝;抗炎;神經(jīng)保護(hù)

    三白草系三白草科三白屬植物三白草Saururus chinensis(Lour.)Baill的干燥地上部分[1]。2010年版《中國(guó)藥典》(一部)記載,本品具有利尿消腫、清熱解毒之功效,內(nèi)服用于治療水腫、小便不利、淋瀝澀痛、帶下;外用治療瘡瘍腫毒、濕疹[2]。三白草酮為從三白草中分離得到的一種結(jié)構(gòu)獨(dú)特的木脂素?,F(xiàn)代研究表明,它具有保肝、抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)等多種活性,現(xiàn)綜述如下。

    1 保肝作用

    三白草酮具有較為顯著的保肝作用,可顯著減弱CCl4所致的大鼠肝細(xì)胞損傷,降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平,抑制谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化酶(GPx)水平的降低,改善脂質(zhì)過(guò)氧化,抑制丙二醛(MDA)的產(chǎn)生,這提示三白草酮可能是通過(guò)抗氧化作用而發(fā)揮保肝活性的[3]。體外試驗(yàn)表明,三白草酮、三白草酮A、1′-Epi-三白草酮的保肝作用與水飛薊賓效果相當(dāng),其中三白草酮A效果稍強(qiáng)于水飛薊賓[4]。三白草酮對(duì)映體也能顯著降低CCl4誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷模型中GPT和MDA含量,說(shuō)明其具有保肝作用[5]。

    苯肼能促進(jìn)肝臟鐵積累和鐵蛋白的表達(dá),引起肝細(xì)胞死亡,增加血漿花生四烯酸的濃度。三白草酮對(duì)小鼠注射苯肼而形成的鐵積累誘導(dǎo)的肝損傷有保護(hù)作用,它通過(guò)激活腺苷單磷酸活化激酶(AMPK)而減輕肝損傷,效果接近陽(yáng)性藥二甲雙胍。通過(guò)鐵和花生四烯酸協(xié)同形成的體外肝細(xì)胞損傷模型,進(jìn)一步證實(shí)了三白草酮是通過(guò)激活上游蛋白蘇氨酸蛋白激酶(LKB1)而活化AMPK,進(jìn)而阻止線粒體功能紊亂和肝細(xì)胞凋亡[6]。三白草酮還能保護(hù)肝細(xì)胞免受脂肪積累引起的氧化應(yīng)激反應(yīng),能抑制高脂膳食引起的肝損傷和AMPK的下調(diào),進(jìn)一步證明三白草酮是通過(guò)抑制肝臟X受體(LXR)α-甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白(α-SREBP)-1c介導(dǎo)的肝脂肪變性而發(fā)揮保肝作用的[7]。

    三白草酮還能抑制肝癌細(xì)胞HepG2中T-丁?;^(guò)氧化氫誘導(dǎo)的氧化性損傷,它以濃度和時(shí)間依賴方式誘導(dǎo)肝臟血紅素加氧酶(HO)-1的表達(dá),抑制活性氧族物種(ROS)的增生;且三白草酮促進(jìn)了核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)的核積聚作用,增加了抗氧化反應(yīng)元件(ARE)的促進(jìn)劑特性。如果用p38細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑(SB203580)處理細(xì)胞,則會(huì)減少三白草酮誘導(dǎo)HO-1的表達(dá),可見三白草酮是通過(guò)p38MAPK-Nrf2/ARE途徑誘導(dǎo)HO-1表達(dá)而起抗氧化作用的[8]。三白草酮對(duì)正常小鼠高劑量對(duì)乙酰氨基酚(APAP)產(chǎn)生的肝臟毒性有減毒作用,而對(duì)Nrf2基因敲除小鼠高劑量APAP產(chǎn)生的肝臟毒性無(wú)減毒作用,進(jìn)一步證實(shí)了三白草酮是通過(guò)影響Nrf2而起作用的。體外試驗(yàn)表明,三白草酮是通過(guò)活化蛋白激酶C(PKC)-δ、抑制糖原合成酶激酶(GSK)-3β的磷酸化、促進(jìn)Nrf2的活化而起減毒作用的[9]。

    Seo CS等[10]通過(guò)脂多糖(LPS)/D-氨基半乳糖致小鼠敗血癥模型發(fā)現(xiàn),腹腔給予從三白草根中提取的三白草酮、1′-Epi-三白草酮可顯著提高小鼠存活率,由20%可增加到80%,同時(shí)可以降低血漿中腫瘤壞死因子(TNF)-α和ALT活性,表明三白草酮還可以通過(guò)下調(diào)TNF-α和保肝作用來(lái)提高小鼠存活率。

    2 抗炎作用

    三白草酮具有抗炎和保護(hù)細(xì)胞作用,能通過(guò)抑制I-κBα蛋白磷酸化和p65核轉(zhuǎn)位,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子CCAAT/強(qiáng)化因子凝結(jié)蛋白(C/EBP)和活化劑蛋白(AP)-1的活化,從而抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞(RAW264.7細(xì)胞)中誘生型一氧化氮合酶(iNOS),TNF-α和環(huán)氧合酶-2(COX-2)基因的表達(dá)[11]。三白草酮還能抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中一氧化氮(NO)的產(chǎn)生[12]。電泳遷移率變動(dòng)表明,三白草酮沒(méi)有抑制LPS 引起的核因子(NF)-κB的DNA結(jié)合活性和IκB-α的降解,而是劑量依賴性地抑制NF-κB的亞基RelA的轉(zhuǎn)活活性,表明三白草酮是通過(guò)抑制NF-κB的亞基RelA的轉(zhuǎn)活活性而抑制LPS誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生的。近來(lái)發(fā)現(xiàn)三白草酮減少了LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生,而非巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP)-2的產(chǎn)生,減弱了c-絲裂原活化蛋白激酶的激酶1/2-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(c-Raf/MEK1/2ERK1/2)的磷酸化和NF-κ B的活性,表明三白草酮通過(guò)c-Raf/MEK1/2/ERK1/2途徑抑制了NF-κB的活性,從而抑制了LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中TNF-α的表達(dá),這可能就是三白草酮抗炎作用的機(jī)制[13]。

    三白草酮不僅能抑制巨噬細(xì)胞中炎癥因子的產(chǎn)生,對(duì)其他炎癥反應(yīng)也具有抑制作用。Lee CS等[14]發(fā)現(xiàn),三白草酮對(duì)老鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中dsRNA誘導(dǎo)的主要促炎反應(yīng)酶iNOS表達(dá)有抑制作用;進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),dsRNA促進(jìn)了主要炎癥轉(zhuǎn)錄因子即信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT)1/3的表達(dá),也活化了c-氨基末端激酶(c-Jun JNK),表明三白草酮的抗炎作用是通過(guò)阻斷小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中JNK-STAT1/3-iNOS的信號(hào)途徑介導(dǎo)的。Min HJ等[15]用小鼠過(guò)敏性哮喘模型來(lái)評(píng)估三白草酮對(duì)過(guò)敏源誘導(dǎo)的氣管炎的作用,發(fā)現(xiàn)三白草酮強(qiáng)烈抑制支氣管肺泡灌洗液(BALF)中被標(biāo)記的嗜酸性和淋巴細(xì)胞的滲透性,能改善支氣管中的黏液分泌性杯狀細(xì)胞超常增生和膠原沉淀。與之對(duì)應(yīng)的體外試驗(yàn)表明,三白草酮?jiǎng)┝恳蕾囆缘匾种屏溯o助性T細(xì)胞(Th2細(xì)胞)的發(fā)育和由之產(chǎn)生的IL-4,以及轉(zhuǎn)錄因子GATA-3介導(dǎo)的IL-5,說(shuō)明三白草酮對(duì)過(guò)敏源誘導(dǎo)的氣管炎改善很有可能是因?yàn)橐种屏舜龠M(jìn)Th2細(xì)胞發(fā)育的GATA-3的活性。

    3 神經(jīng)保護(hù)作用

    三白草酮可劑量依賴性抑制十字孢堿誘導(dǎo)的C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中細(xì)胞凋亡蛋白酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase),尤其是Caspase-3的表達(dá),上調(diào)抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤(Bcl)-2活性,進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡[16]。利用缺血缺氧敏感性神經(jīng)細(xì)胞研究三白草酮的抗缺血缺氧作用,發(fā)現(xiàn)它能顯著降低皮質(zhì)神經(jīng)元在氧糖缺失(OGD)/再?zèng)_氧過(guò)程中的損傷;三白草酮并不是通過(guò)抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)誘導(dǎo)的細(xì)胞膜去極化和細(xì)胞內(nèi)鈣內(nèi)流,直接清除活性氧和氮物種如H2O2和過(guò)氧化亞硝酸鹽實(shí)現(xiàn)的,而是通過(guò)大幅減少OGD/再?zèng)_氧過(guò)程中神經(jīng)元中的活性氧和氮物種的形成,抑制OGD/再?zèng)_氧誘導(dǎo)的線粒體跨膜電位的去極化,恢復(fù)抗氧化酶過(guò)氧化氫酶(CAT)和SOD的活性[17]實(shí)現(xiàn)的,這顯示三白草酮具有神經(jīng)保護(hù)作用。

    4 其他作用

    Han KY等[18]研究發(fā)現(xiàn),三白草酮可以通過(guò)抑制破骨母體細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NF-κB,活化T細(xì)胞核因子(NFATc)-1和AP-1的轉(zhuǎn)錄,從而抑制破骨母體細(xì)胞的分化;同時(shí)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,三白草酮可以抑制LPS導(dǎo)致的骨損傷。三白草酮對(duì)IL-1β和重組人干擾素(IFN)-γ誘導(dǎo)的胰腺B細(xì)胞損傷具有抑制作用,預(yù)先給予三白草酮能提高胰腺B細(xì)胞RINm5F的活性,其機(jī)制是三白草酮抑制了胰腺B細(xì)胞中STAT-1、STAT-3和STAT-5的磷酸化,NF-κB的活性,iNOS基因的表達(dá),從而抑制NO的產(chǎn)生;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了其胰腺保護(hù)作用[19]。最新研究發(fā)現(xiàn),三白草酮還具有活化前列腺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中Caspase-3的作用,具有治療癌癥的潛力[20]。

    5 小結(jié)

    三白草酮具有眾多的藥理活性,尤其在保肝方面,可以通過(guò)抗氧化、抗炎而起保肝作用,它能抑制ROS的增生,清除過(guò)量自由基,調(diào)節(jié)機(jī)體自由基清除系統(tǒng),抑制TNF-α、NF-κB等細(xì)胞因子的活性,調(diào)節(jié)相關(guān)酶的活性,從不同角度保護(hù)肝細(xì)胞。隨著肝臟疾病研究的不斷發(fā)展,三白草酮的肝保護(hù)作用及其機(jī)制的研究將更加深入。

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    R285.5;R282.75

    A

    1001-0408(2012)31-2969-03

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.31.34

    Δ“江蘇省研究生創(chuàng)新工程”2011年度項(xiàng)目(794);江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目(ysxk-2010);南京中醫(yī)藥大學(xué)青年自然科學(xué)基金項(xiàng)目(11XZR11)

    *講師,博士研究生。研究方向:中藥化學(xué)與分析。E-mail:xcl-127@163.com

    #通訊作者:教授,博士研究生導(dǎo)師。研究方向:中藥化學(xué)與分析。E-mail:lixiang_8182@163.com

    2011-08-14

    2012-02-20)

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