亞臨床動脈粥樣硬化的診治初探

陳韻岱，王晶

亞臨床動脈粥樣硬化是指存在動脈粥樣硬化斑塊證據(jù)但無明顯臨床癥狀的一種狀態(tài)。從動脈粥樣硬化斑塊形成到心血管事件發(fā)生常常需要一段較長的歷程，動脈粥樣硬化是在多重已知及未知的危險因素的影響下形成的［1］，我們通常根據(jù)患者的危險因素進(jìn)行發(fā)生心血管事件的風(fēng)險評估從而指導(dǎo)其進(jìn)行一級預(yù)防，但大約60%的冠心病患者可能沒有或僅有一項危險因素［2］，且斑塊的穩(wěn)定程度、分布范圍及是否造成功能性障礙與患者的臨床表現(xiàn)往往并不一致，20%的患者發(fā)生首次或再發(fā)急性心肌梗死是無預(yù)兆的［3］，尸檢報告發(fā)現(xiàn)55%的心肌梗死患者的動脈粥樣硬化斑塊造成動脈狹窄程度小于50%，而此類患者在發(fā)病前可能多數(shù)是亞臨床動脈粥樣硬化狀態(tài)［4］，所以篩選亞臨床動脈粥樣硬化人群并進(jìn)行相應(yīng)的治療成為更需要關(guān)注的問題。

傳統(tǒng)的Framingham Risk Score(FRS)是應(yīng)用范圍最廣的評分系統(tǒng)，在歐洲，PROCAM及HEARTSCORE評分也用來進(jìn)行心血管事件發(fā)生風(fēng)險的評估，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)上述的傳統(tǒng)評分方法各有其不足之處，且不同的評分系統(tǒng)納入的危險因素及觀察終點均不盡相同，在風(fēng)險判斷及干預(yù)方法上存在不一致的現(xiàn)象。那么應(yīng)用亞臨床動脈粥樣硬化的影像學(xué)篩查對上述傳統(tǒng)評分系統(tǒng)進(jìn)行補充就提供了更好的風(fēng)險評估方法。2010年美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會(ACCF/AHA)無癥狀人群心血管風(fēng)險評估指南指出，對于傳統(tǒng)風(fēng)險評分為中度危險的人群(10年心血管事件風(fēng)險為10% ～20%)應(yīng)進(jìn)行頸動脈內(nèi)中膜厚度(CIMT)測定及冠狀動脈鈣化積分(CAC)篩查，以進(jìn)行重新危險分層(Ⅱa、Ⅱb)［5］，明確其是否處于亞臨床動脈粥樣硬化狀態(tài)。MESA研究中，對中危組患者進(jìn)行CAC篩查后，16%的患者重新分入高危組，39%的患者重新分入低危組，共有55%的患者進(jìn)行了危險分層的重新評估［6］。在HNR研究中，僅有6.6%的中危組人群仍保留在中危組［7］。Saint Francis Heart研究中重新分組的比例達(dá)到73%［8］。因此在傳統(tǒng)危險評分的基礎(chǔ)上結(jié)合CAC進(jìn)行亞臨床動脈粥樣硬化患者的篩查更具臨床意義，也對臨床治療方案的制定起到指導(dǎo)作用。

亞臨床動脈粥樣硬化狀態(tài)是動態(tài)的過程，冠狀動脈鈣化程度會以平均每年15% ～25%的速率增長［9］，有研究表明在59歲年齡組，冠狀動脈鈣化程度平均年齡相對增長達(dá)51%［10］。因此，一旦發(fā)現(xiàn)了亞臨床動脈粥樣硬化，建議從以下三個方面進(jìn)行治療:危險因素的控制、穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊及臨界病變的功能性評估與干預(yù)。

①危險因素的控制。影響冠狀動脈鈣化進(jìn)程的危險因素包括高齡、男性、高脂血癥、吸煙、高血壓及糖尿病。而肥胖更是亞臨床動脈粥樣硬化的獨立危險因素，因此危險因素的控制是一切治療的基礎(chǔ)。吸煙是冠心病最重要的獨立危險因素，吸煙者65歲時的CAC相當(dāng)于不吸煙者75歲時的CAC［11］。即使是非吸煙者被動暴露于煙草環(huán)境中，CAC也會輕度高于非被動吸煙者［12］。高血壓與高血脂也會對血管年齡產(chǎn)生巨大影響，低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)高于190 mg/dl與低于100 mg/dl的人群相比，血管年齡相差17歲，高血壓患者與血壓正常人群相比也會出現(xiàn)類似結(jié)果［13］。Framingham研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)三分之一體重正常的人群存在動脈粥樣硬化斑塊，而在超重人群中則為40%，肥胖人群中這一比例達(dá)到50%［14］。腹部肥胖和(或)升高的體重指數(shù)(BMI)均與CAC及亞臨床動脈粥樣硬化進(jìn)展呈正相關(guān)［15，16］。糖尿病與CAC負(fù)荷增加無論在男性還是女性都顯著相關(guān)，是高CAC及粥樣硬化進(jìn)展的獨立危險因子［17］。當(dāng)今社會，越來越多的人暴露在越來越多的危險因素下，且發(fā)生時間前移，出現(xiàn)肥胖、高血壓及糖尿病的年齡日趨年輕化，因此要積極改善生活方式，包括戒煙、健康飲食、適當(dāng)鍛煉、控制體重;控制各項危險因素包括降壓、降糖、調(diào)節(jié)血脂，以延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程。

②穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊。他汀類藥物通過其調(diào)節(jié)血脂作用及獨立于降低LDL－C作用之外的抗炎作用已廣泛應(yīng)用于冠心病二級預(yù)防，眾多臨床研究表明，在冠心病高危人群進(jìn)行他汀干預(yù)可以有效降低血脂水平，LDL－C每降低1 mmol/L(1 mmol/L=18 mg/dl)就會使冠狀動脈死亡率降低19%［18］。但在亞臨床動脈粥樣硬化人群中是否需要應(yīng)用他汀未有定論。隨著粥樣硬化斑塊檢測技術(shù)的進(jìn)步，應(yīng)用無創(chuàng)性檢測技術(shù)如頸動脈內(nèi)膜超聲檢查，冠狀動脈計算機斷層攝影術(shù)(CT)及有創(chuàng)性檢測如冠狀動脈造影、血管內(nèi)超聲(IVUS)，可以更準(zhǔn)確地篩查處于亞臨床動脈粥樣硬化狀態(tài)的人群并可以應(yīng)用這些技術(shù)對他汀類藥物的干預(yù)效果進(jìn)行評價。METEOR研究是以無冠心病臨床癥狀，有中度高膽固醇血癥，F(xiàn)RS評分為低危組的亞臨床動脈粥樣硬化人群為觀察對象的臨床研究，以頸動脈內(nèi)中膜厚度為觀察指標(biāo)，觀察40 mg瑞舒伐他汀帶來的臨床益處。結(jié)果表明在調(diào)節(jié)血脂方面，瑞舒伐他汀組LDL－C降低49%，總膽固醇水平降低34%，高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)水平升高8%，甘油三酯水平降低16%(P＜0.001);在斑塊水平，瑞舒伐他汀顯著延緩了動脈粥樣硬化進(jìn)程，與對照組相比，頸動脈內(nèi)中膜厚度停止增長(－0.0014 mm vs 0.0131 mm，P＜0.001)［19］。在 ASTEROID 研究中，應(yīng)用血管內(nèi)超聲檢測斑塊體積，發(fā)現(xiàn)40 mg瑞舒伐他汀連續(xù)2年的治療可以使LDL－C水平降至1.6 mmol/L，HDL－C升高14.7%，斑塊體積百分比降低0.98%，在10 mm 病變范圍斑塊體積降低6.1 mm×6.1 mm×6.1 mm(P＜0.001)［20］。以80 mg 阿托伐他汀鈣為干預(yù)藥物的REVERSAL研究也發(fā)現(xiàn)其減少斑塊體積的作用［21］，以上的研究表明阿托伐他汀與瑞舒伐他汀可以有效調(diào)節(jié)血脂水平，起到穩(wěn)定斑塊，逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進(jìn)程的作用。LDL－C水平的降低、HDL－C水平的升高、斑塊的穩(wěn)定與動脈粥樣硬化進(jìn)程的延緩將會降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險，降低死亡率，因此他汀類藥物在亞臨床動脈粥樣硬化人群的使用會帶來臨床益處。

③臨界病變的功能性評估與干預(yù)。在亞臨床動脈粥樣硬化人群中隨著病程的進(jìn)展，冠狀動脈斑塊負(fù)荷的加重，雖然無冠心病臨床癥狀，但會在冠狀動脈CT或冠狀動脈造影的檢查中發(fā)現(xiàn)狹窄程度為50% ～75%的冠狀動脈病變，這稱之為臨界病變。那么對于這部分人群在控制危險因素及他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上是否需要介入干預(yù)呢?這就需要進(jìn)行臨界病變的功能性評價，血流儲備分?jǐn)?shù)(Fractional Flow Reserve，F(xiàn)FR)就是最常用的檢測方法之一。FFR是指狹窄的冠狀動脈所能達(dá)到最大血流量和理論上不存在任何狹窄時該血管能達(dá)到的最大血流量之比，反映了心外膜冠狀動脈狹窄對血流動力學(xué)造成的影響，正常值為1.0，以0.75為界定值判斷心肌缺血的特異性達(dá)到100%，敏感性為88%。DEFER研究以無缺血臨床表現(xiàn)擬行冠狀動脈造影的人群為研究對象，共入選325人。在隨機分為兩組后根據(jù)FFR檢查的結(jié)果選擇不同的處理方式，兩組中FFR＜0.75的患者進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)介入治療術(shù)治療，兩組中FFR≥0.75則分別稱為DEFER組(FFR≥0.75進(jìn)行藥物治療)及PERFORM組(FFR≥0.75進(jìn)行介入干預(yù))。結(jié)果發(fā)現(xiàn)院內(nèi)心血管事件發(fā)生率介入干預(yù)組高于藥物治療組(P=0.03)。5年隨訪發(fā)現(xiàn)，對于FFR高于0.75的臨界病變給予藥物治療后每年的死亡和急性心肌梗死發(fā)生率小于1%，療效和介入干預(yù)組相當(dāng)。在隨訪的1年、2年及5年時心絞痛癥狀改善率與進(jìn)行介入干預(yù)或藥物治療無關(guān)，甚至藥物治療在隨訪2年時改善心絞痛癥狀的效果更好(P=0.021)［22］。在5年隨訪時，兩組的無事件生存率同樣無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。這提示我們，對于臨界病變的患者在治療策略的制訂上要考慮到其功能性因素，既不能對臨界病變聽之任之也不能對其過度干預(yù)，正確地選擇藥物治療或介入干預(yù)治療，在節(jié)省醫(yī)療成本，減少并發(fā)癥的基礎(chǔ)上最大程度地改善患者癥狀及預(yù)后。

在冠心病發(fā)病率不斷增加的今天，亞臨床動脈粥樣硬化作為冠心病發(fā)生發(fā)展的階段之一需要我們給予更多關(guān)注，DEFER研究中還提示即使是不需要介入干預(yù)的臨界病變，其事件的發(fā)生率也高于無心臟病患者群［22］，因此亞臨床動脈粥樣硬化的存在預(yù)示著高心血管事件發(fā)生風(fēng)險，這就要求我們能對亞臨床動脈粥樣硬化做到早期發(fā)現(xiàn)、積極進(jìn)行危險因素的控制、適當(dāng)給予他汀類藥物治療，從而起到降低心血管事件的發(fā)生率，改善患者預(yù)后的作用。

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