肝臟鐵負(fù)荷的MRI定量研究進(jìn)展

郝 麗，劉愛連

（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011）

鐵元素是人體必需的微量元素之一，是構(gòu)成血紅蛋白、參與氧化反應(yīng)及細(xì)胞增殖的必需元素，它廣泛參與重要的生命代謝過程。正常人體的含鐵量為3～4 g，男性平均約3.8 g，女性平均約2.3 g。人體內(nèi)鐵元素超過正常值會對人體造成危害，這種現(xiàn)象被稱作“鐵超負(fù)荷”。通常認(rèn)為，血清鐵蛋白濃度>300 ng/mL，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>45%時(shí)即可以診斷為鐵超負(fù)荷[1]。越來越多的研究表明，很多慢些疾病的發(fā)生都與鐵負(fù)荷有關(guān)。MR可以敏感的檢測體內(nèi)鐵濃度變化所導(dǎo)致的局部磁環(huán)境的改變。近年來，隨著MR技術(shù)的發(fā)展，尤其是一些定量測量肝鐵新技術(shù)的應(yīng)用，如R2*序列，可對肝臟鐵含量進(jìn)行測量分析，并可判斷疾病的發(fā)展階段及預(yù)測疾病的發(fā)展趨勢。本文就肝臟鐵正常代謝、與肝鐵檢測相關(guān)的MR技術(shù)以及最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肝鐵代謝異常的危害及臨床意義

1.1 肝鐵代謝

人體鐵的主要來源于食物，成人每天應(yīng)從食物中攝取鐵1～2 mg，鐵的吸收部位主要在十二指腸和空腸上段的黏膜。肝臟是體內(nèi)鐵代謝的重要器官，也是體內(nèi)最大的貯鐵器官。鐵超負(fù)荷后，體內(nèi)70%的鐵沉積在肝臟，所以測量肝臟鐵含量是體內(nèi)鐵負(fù)荷的主要指標(biāo)。

1.2 肝鐵負(fù)荷危害

鐵的肝毒性是由于鐵在肝臟的過量積聚和鐵對氧化應(yīng)激的催化作用[2]。鐵過量通過活性氧中間體導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷及影響T細(xì)胞和肝臟Kupffer細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及肝細(xì)胞核的變性。肝鐵負(fù)荷過重可以導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和肝功能損害，并且還可進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化及誘導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[3]。許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)肝臟鐵負(fù)荷過重與纖維化呈正相關(guān)[4]。此外，乙型肝炎病毒是我國肝硬化發(fā)病的主要原因，由于鐵與肝炎病毒具有協(xié)同毒性作用，鐵負(fù)荷過重將促進(jìn)、加劇肝纖維化及肝硬化，加劇肝臟損傷，并且病變治療效果亦受到影響[5]。還有研究表明，癌前病變多為含鐵的肝硬化再生結(jié)節(jié)，鐵沉積在合并肝細(xì)胞癌的肝硬化病例中明顯增加[6]。

1.3 檢測肝臟鐵負(fù)荷的意義

①對肝臟的纖維化進(jìn)行初步分級，根據(jù)肝臟鐵負(fù)荷判斷肝臟纖維化程度。②檢測含有鐵的肝硬化結(jié)節(jié)并量化其內(nèi)的鐵含量，推測預(yù)算癌癥發(fā)生的概率及鐵含量與發(fā)生肝癌之間的關(guān)系。③鐵質(zhì)沉著可降低干擾素治療病毒性肝炎的療效，因此評估肝鐵含量在鐵劑治療中的價(jià)值可以指導(dǎo)其治療方案[7]。

2 活體內(nèi)肝臟鐵含量的測定及定量方法

2.1 肝鐵含量測量方法

目前，主要應(yīng)用肝穿刺活檢技術(shù)對體內(nèi)鐵沉積進(jìn)行測量，這是肝臟鐵沉積診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但由于肝鐵沉積分布不均勻，穿刺活檢取樣不能準(zhǔn)確、全面地反映整個肝臟鐵沉積的程度，且肝穿刺活檢是一項(xiàng)有創(chuàng)性檢查，具有操作局限性及不宜重復(fù)性的問題。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查，如血清鐵蛋白，血清鐵等指標(biāo)可靠性差，不能直接反應(yīng)體內(nèi)鐵貯積的情況，受多種因素如感染、炎癥、肝臟疾病的影響，無法早期檢測鐵負(fù)荷[8]。一些非侵入性技術(shù)在測量肝鐵含量的方法還包括超導(dǎo)量子干涉儀SQUID，使用非常低的磁場和非常敏感的探測器可以測量肝臟鐵含量，但是因?yàn)樵撛O(shè)備價(jià)格昂貴，無法廣泛應(yīng)用于臨床[9]。

近年來，國外不少學(xué)者應(yīng)用MRI技術(shù)進(jìn)行肝臟鐵沉積診斷研究，MRI與前者比較具有更高的靈敏度及重復(fù)性。國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用不同的MRI技術(shù)來評估肝臟鐵負(fù)荷[10-11]。信號強(qiáng)度的改變尤其是T2WI序列在臨床應(yīng)用診斷肝臟鐵負(fù)荷起關(guān)鍵性作用。MR信號的變化是弛豫時(shí)間T2和T2*間接變化的結(jié)果，是可以直接測量的。由于組織內(nèi)含鐵血黃素沉著，肝鐵顆粒導(dǎo)致周圍氫質(zhì)子的T1、T2時(shí)間縮短，以T2時(shí)間縮短更明顯，同時(shí)，由于順磁性效應(yīng)，導(dǎo)致磁場的不均勻，這些因素均導(dǎo)致SE上T2及GE序列上的T2*時(shí)間縮短[12]，在T2及T2*加權(quán)像上的鐵沉著器官的信號強(qiáng)度明顯減低。MRI診斷的敏感度可達(dá)100%，為臨床肝臟鐵含量測定提供了一種無創(chuàng)的檢查方法。早期的研究是使用常規(guī)SE序列，它對輕度鐵沉積敏感度低，而GE序列T2*加權(quán)像對與鐵的順磁性效應(yīng)造成的磁場不均勻性更敏感，對輕度鐵沉積敏感性高，可檢測出血清鐵及鐵蛋白正常的輕度鐵沉積。長TE的GE序列可敏感的檢測出輕度的鐵沉積。

一些文獻(xiàn)[13-15]認(rèn)為脂肪肝、肝臟纖維化及肝硬化不會對結(jié)果產(chǎn)生影響，Gandon等[15]研究認(rèn)為，肝臟纖維化對鐵肌肉信號強(qiáng)度比不會產(chǎn)生影響。該學(xué)者另一篇文章[13]及Herbertl等[14]認(rèn)為，肝臟鐵肌肉信號強(qiáng)度比不受肝硬化影響。但是Lecube等一些學(xué)者研究認(rèn)為MRI可檢出肝炎所致的肝鐵負(fù)荷過重，肝纖維化和肝硬化會對結(jié)果產(chǎn)生影響[16-17]。

磁敏感加權(quán)成像（SWI）是一種利用組織磁敏感性不同而成像的技術(shù)，實(shí)際上也是一種T2*技術(shù)，它是一種長回波時(shí)間（TE）3個方向上均有流動補(bǔ)償?shù)奶荻然夭ㄐ蛄?，與傳統(tǒng)T2*加權(quán)序列比較，具有三維、高分辨力、高信噪比的特點(diǎn)。有不同磁敏感度的組織在SWI相位圖上可以被區(qū)別，SWI再通過高通濾波方法得到校正的相位圖，然后建立相位蒙片，來增加磁矩圖的對比和增加組織間的磁敏感度差異，使對磁敏感效應(yīng)的敏感化最大化。鐵負(fù)荷過重時(shí)可引起局部磁場不均勻，從而導(dǎo)致自旋質(zhì)子的去相位[18]。

多回波采集重度T2*WI三維梯度回波序列（ESWAN）是一種全新的磁敏感加權(quán)成像技術(shù)序列，一次掃描可以獲得多個回波的相位及圖幅度圖，不同T2*權(quán)重的加權(quán)像可以由不同回波圖像之間的自由組合得到。對比SWI序列，該序列可以測量T2*及R2*，可以采集更多關(guān)于肝臟鐵含量測量信息。有學(xué)者研究表明，該序列比GRE T2*回波序列更能敏感的檢測鐵負(fù)荷及其他微小病變[19]。

2.2 肝臟鐵含量MR半定量及定量研究

在肝臟鐵沉積的MRI半定量診斷方面，常用的方法有兩種。一種是測量并計(jì)算肝臟和同一層面肌肉信號并計(jì)算兩者的信號強(qiáng)度比值，利用一般沒有鐵沉積的肌肉作為參照物，對肝臟鐵沉積進(jìn)行間接的定量分析[20]，Rose等學(xué)者研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝臟/肌肉強(qiáng)度比值的變化與肝穿刺后測定的肝臟鐵含量有較好的相關(guān)性（r=0.65～0.89[21]，國內(nèi)學(xué)者李春燕等利用MRI肝臟/肌肉信號強(qiáng)度比值及肝臟T2值測定技術(shù)，探討體外鐵濃度及肝臟鐵沉積的MRI定量診斷的準(zhǔn)確性及臨床應(yīng)用價(jià)值。該研究表明肝臟鐵超負(fù)荷動物模型MRI定量測量研究顯示MRI定量分析結(jié)果與肝臟鐵含量相關(guān)性好，地中海貧血肝鐵濃度MRI定量診斷研究可以定量分析不同類型地中海貧血的肝鐵沉積程度，并且MRI能夠定量分析地中海貧血患者肝鐵含量，為是否需要去鐵治療提供客觀依據(jù)[22]。但是也有一些國外學(xué)者研究認(rèn)為采用MRI肝臟/肌肉信號強(qiáng)度比值方法測量肝臟鐵含量方法準(zhǔn)確性還有待于商榷，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，此方法只應(yīng)用一個回波時(shí)間，因此當(dāng)肝臟鐵負(fù)荷過重時(shí)，檢測組織中的鐵含量的靈敏度將會下降及缺乏廣泛的鐵評估[23]。另一種是采用自旋回波多回波掃描，計(jì)算肝臟的橫向弛豫時(shí)間T2，或采用梯度回波多回波掃描后，計(jì)算肝臟的T2*值。多回波成像技術(shù)是在不同回波時(shí)間下產(chǎn)生系列的圖像，利用這些圖像產(chǎn)生整個肝臟的Map，圖像的對比主要依賴肝臟的R2，T2或T2*是通過不同的回波時(shí)間獲得的平均信號強(qiáng)度通過適當(dāng)?shù)乃∧Ｐ椭苯佑?jì)算得到。T2和T2*的倒數(shù)R2和R2*可以直接與肝臟鐵含量呈比例關(guān)系，大多數(shù)的研究者用R2描述與肝臟鐵含量的線性關(guān)系，可顯示出良好的可比性和可重復(fù)性[24]，并與肝臟鐵濃度有很好的相關(guān)性[25]。然而，亦有一些學(xué)者質(zhì)疑他們的小樣本和校對參數(shù)的之間的變化對結(jié)果準(zhǔn)確性的影響[26]。

R2和R2*測量肝臟鐵含量的意義如何目前尚無定論。Fenzi等認(rèn)為肝臟鐵肌肉信號強(qiáng)度比與肝臟鐵負(fù)荷的相關(guān)性強(qiáng)于肝臟T2測量[27]。Wood研究則認(rèn)為肝臟R2*測量優(yōu)于肝臟的鐵肌肉信號強(qiáng)度比[28]。研究證明R2*對于測量肝組織中較低濃度鐵含量更為準(zhǔn)確，而對肝組織中較高濃度鐵含量敏感性較差[29]。Lam等研究認(rèn)為R2*測定肝臟鐵含量與肝鐵蛋白呈良好的相關(guān)性[30]。R2*對從輕度到重度的肝臟鐵含量的跨度大的改變能夠其增加靈敏性。通常在一次的屏氣過程中就可以完成R2*的掃描，而對于不同的掃描條件參數(shù)，R2掃描過程需要幾分鐘甚至幾十分鐘的時(shí)間才能完成。最近一些研究表明，測量肝臟R2*在高場強(qiáng)的準(zhǔn)確性較低場強(qiáng)（3T vs 1.5T）低，尤其是在肝鐵負(fù)荷重的患者[31]。而一些學(xué)者Pierre等認(rèn)為R2和R2*對于肝臟鐵含量的測量同樣準(zhǔn)確[32]。亦有一些學(xué)者在1.5T對R2、R2*及GRE肝臟/椎旁肌肉SIR序列對比研究中得出結(jié)論：R2對比其他測量方法更為準(zhǔn)確，尤其對于肝臟鐵含量較重的患者[33]。

最近有學(xué)者應(yīng)用GE Report CARD軟件Star Map分析工具對多重回波快速梯度回波序列MFGRE進(jìn)行后處理，在肝臟不同層面劃定感興趣區(qū)，測量該區(qū)域的T2*值，Star Map分析工具使用帶自動背景計(jì)算功能計(jì)算T2*值，并且顯示T2*曲線及 T2*衰變曲線 S=A×e（-TE/T2*）+C，利用公式[Fe]R2*=0.0254×R2*+0.202，可定量測量肝臟鐵含量（mg/g）[34]，但是此公式是以地中海貧血患者為模型推導(dǎo)出，因此對于鐵負(fù)荷嚴(yán)重過重的患者如地中海貧血等患者可采用此定量測量方式，但是對于肝硬化或肝纖維化患者的鐵超負(fù)荷測定，該軟件的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

嚴(yán)福華等學(xué)者應(yīng)用SWI序列對肝臟鐵負(fù)荷測量研究，對40例乙型肝炎后肝硬化患者測定全肝相位值，并和健康志愿者進(jìn)行對照，結(jié)果表明兩者之間相位值有明顯差異，肝硬化患者的相位值較正常健康志愿者明顯下降[35]。

ESWAN序列目前較多應(yīng)用于腦部鐵含量的檢測。該技術(shù)對肝鐵沉積情況測定尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

總之，MRI為在體評估肝臟鐵負(fù)荷提供了很好的檢測手段，具有無創(chuàng)、安全、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)，能早期檢測出鐵沉積，可對患者進(jìn)行治療后的追蹤，適用于動態(tài)評估體內(nèi)鐵負(fù)荷，有很好的臨床應(yīng)用前景。但目前所用的MRI檢測鐵含量的技術(shù)尚待進(jìn)一步研究、完善。

[1]韓巍.鐵負(fù)荷與人體健康[J].國外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生分冊，2008，35：52-56.

[2]Batts KP.Iron overload syndromes and the liver[J].Mod Pathol,2007,20:31-39.

[3]Fumtani T,Hino K,Okuda M,et al.Hepatic iron overload induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice expressing the hepatitis C virus polyprotein [J].Gastroenterology,2006,130:2087-2098.

[4]Isom HC,McDevitt EI,Moon MS.Elevated hepatic iron:a confounding factor in chronic hepatitis C[J].Biochim Biophys Acta,2009,1790:650-662.

[5]Nishina S,Hino K,Korenaga M,et al.Hepatitis C virus-induced reactive oxygen species raise hepatic iron level in mice by reducing hepcidin transcription [J].Gastroenterology,2008,134:226-238.

[6]Fujita N,Sugimoto R,Takeo M,et al.Hepcidin expression in the liver:relatively low level in patients with chronic hepatitis C[J].Mol Med,2007,13:97-104.

[7]于德新，李傳福.肝鐵過載及MRI無創(chuàng)評估研究進(jìn)展[J].國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志，2009，32：150-152.

[8]Christoforidis A,Haritandi A,Tsitouridis I,et al.Correlative study of iron accumulation in liver,myocardium,and pituitary assessed with MRI in young thalassemic patients[J].J Pediatr Hematol Oncol,2006,28:311-315.

[9]Nielsen P,Engelhardt R,Duerken M,et al.Using SQUID biomagnetic liver susceptometry in the treatment of thalassemia and other iron loading diseases[J].Transfus Sci,2000,23:257-258.

[10]Kirk P,He TG.International Reproducibility of Single Breathhold T2*MR for Cardiac and Liver Iron Assessment Among Five Thalassemia Centers[J].J Magn Reson Imaging,2010,32:315-319.

[11]Beaumont M.Accurate Liver T2*Measurement of Iron Overload:A Simulations Investigation and In Vivo Study[J].J Magn Reson Imaging,2009,30:313-320.

[12]Maris TG,Papakonstantinou O,Chatzimanoli V,et al.Myocardial and Liver Iron Status Using a Fast T2*Quantitative MRI Technique[J].Magn Reson Med,2007,57:742-753.

[13]Gandon Y,Olivie D,Guyader D,et al.Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI[J].Lancet,2004,363:357-362.

[14]Herbert L,Bonkovsky MD,Richard B,et al.Hepatic Iron Concentration:Noninvasive Estimation by Means of MR Imaging Techniques[J].Radiology,1999,212:227-234.

[15]Gandon Y,Guyader D,Heautot JF,et al.Hemochromatosis:Diagnosis and Quantification of Liver Iron with Gradient-Echo MR Imaging[J].Radiology,1994,193:533-538.

[16]LecubeA,HernándezC,Simó R.Glucoseabnormalitiesin non-alcoholic fatty liver disease and chronic hepatitis C virus infection:the role of iron overload[J].Diabetes Metab Res Rev,2009,25:403-410.

[17]Chung YE,Park MS.Quantification of Superparamagnetic Iron Oxide Mediated Signal Intensity Change in Patients With Liver Cirrhosis Using T2and T2*Mapping:A Preliminary Report[J].J Magn Reson Imaging,2010,31:1379-1386.

[18]Haacke EM,Ayaz M,Khan A.Establishing a Baseline Phase Behavior in Magnetic Resonance Imaging to Determine Normal vs.Abnormal Iron Content in the Brain[J].J Magn Reson Imaging,2007,26:256-264.

[19]陳浪，張菁，夏黎明.多回波采集T2加權(quán)三維梯度回波序列在彌漫性軸索損傷出血性剪切灶檢出中的應(yīng)用[J].中華放射學(xué)雜志，2011，45：547-551.

[20]Argyropoulou MI,Astrakas L.MRI evaluation of tissue iron burden in patients with beta-thalassaemia major[J].Pediatr Radiol,2007,37:1191-1200.

[21]Rose C,Vandevenne P,Bourgeois E,et al.Liver iron content assessment by routine and simple magnetic resonance imaging procedure in highly transfused patients[J].Eur J Hematol,2006,77:145-149.

[22]黃仲奎，李春燕.肝臟鐵超負(fù)荷的MRI定量研究[D].南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2009.

[23]Alexopoulou E,Stripeli F,Baras P,et al.R2relaxometry with MRI for the quantification of tissue iron overload in betathalassemic patients[J].J Magn Reson Imaging,2006,23:163-170.

[24]Argyropoulou MI,Astrakas L.MRI evaluation of tissue iron burden in patients with beta-thalassaemia major[J].Pediatr Radiol,2007,37:1191-1200.

[25]Tanner MA,Galanello R,Dessi C,et al.A Randomized,Placebo Controlled,Double-Blind Trial of the Effect of Combined Therapy With Deferoxamine and Deferiprone on Myocardial Iron in Thalassemia Major Using Cardiovascular Magnetic Resonance[J].Circulation,2007,115:1876-1884.

[26]Brittenham GM,Badman DG.Noninvasive measurement of iron:report of an NIDDK workshop[J].Blood,2003,101:15-19.

[27]Fenzi A,Bortolazzi M,Marzola P.Comparison between signalto-noise ratio,liver-to-muscle ratio and 1/T2for the non invasive assessment of liver iron content by MRI[J].J Magn Reson Imaging,2003,17:589-592.

[28]Wood JC.Magnetic resonance imaging measurement of iron overload[J].Curr Opin Hematol,2007,14:183-190.

[29]Papakonstantinou O,Kostaridou S,Maris T,et al.Quantification of liver iron overload by T2quantitative magnetic resonance imaging in thalassemia:impact of chronic hepatitis C on measurements[J].J Pediatr Hematol Oncol,1999,21:142-148.

[30]Lam W.One-Stop Measurement of Iron Deposition in the Anterior Pituitary,Liver,and Heart in Thalassemia Patients[J].J Magn Reson Imaging,2008,28:29-33.

[31]Storey P,Thompson AA,Carqueville CL,et al.R2*imaging of transfusional iron burden at 3T and comparison with 1.5T[J].J Magn Reson Imaging,2007,25:540-547.

[32]St Pierre TG,Clark PR,Chuaanusorn W,et al.Noninvasive measurement and imaging of liveriron concentrations using proton magnetic resonance[J].Blood,2005,105:855-861.

[33]Christoforidis A,Perifanis V,Spanos G,et al.MRI assessment of liver iron content in thalassamic patients with three different protocols:comparisons and correlations[J].Eur J Hematol,2009,82:388-392.

[34]Wood JC,Enriquez C,Ghugre N,et al.MRI R2and R2*mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients[J].Blood,2005,106:1460-1465.

[35]嚴(yán)福華，呂巍巍，曾蒙蘇.SWI在慢性肝炎和肝硬化檢查中的初步應(yīng)用研究 [C].北京：第三屆亞洲腹部放射學(xué)學(xué)術(shù)會議專家講座，2011.