肺結(jié)核合并乙型肝炎患者肝損害的合理治療探討

李慕才 胡偉鵬 郭春平；

（江西省贛州市寧都縣人民醫(yī)院內(nèi)二科，江西 贛州342800）

在臨床上，肺結(jié)核患者合并HBV感染現(xiàn)象較為常見。目前國內(nèi)外對(duì)初治菌陽肺結(jié)核推薦2HRS（E）Z/4HR短程化療方案，除鏈霉素外，方案中其他藥物幾乎都有不同程度的肝毒性作用，尤其是在強(qiáng)化治療期開始2～3個(gè)月，用藥較多，3～4種抗結(jié)核藥物同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用，更易發(fā)生肝臟損害。有報(bào)道乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性肺結(jié)核患者化療中肝損害發(fā)生率為50%[1]。因此，了解這部分患者抗結(jié)核治療中出現(xiàn)的肝損害情況對(duì)肺結(jié)核的治療具有非常重要的意義。

1 肝損害的觀察與分析

近年我國普遍推行對(duì)肺結(jié)核病患者應(yīng)用的短程化療方案，與我國傳統(tǒng)的結(jié)核病長療程治療方案相比，藥物的種類多而且劑量大，對(duì)肝臟的毒性也可能將隨之增大。有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于肝功能正常乙型肝炎病毒攜帶的肺結(jié)核患者采用短程化療方案，總療程6個(gè)月。其中前2個(gè)月采用四聯(lián)抗結(jié)核藥物，包括鏈霉素（SM）0.75g/d肌注、異煙肼（INH）0.3g/d、利福平（RFP）0.45～0.60g/d、吡嗪酰胺（PZA）1.5g/d；后4個(gè)月采用三聯(lián)抗結(jié)核藥物，包括INH、RFP、乙胺丁醇（EMB）0.75g/d。均為每天給藥1次。結(jié)果顯示原先肝功能正常的乙型肝炎病毒攜帶患者81.8%在治療過程中均能保持肝功能正常，而18.2%的患者出現(xiàn)肝功能異常。

對(duì)于肺結(jié)核合并HBsAg、e-抗原（HBeAg）、核心抗體（HBc-Ab）陽性或HBsAg、e-抗體（HBeAb）、HBc-Ab陽性患者，使用抗結(jié)核化療為6～9個(gè)月HRSZ或HREZ后所發(fā)生的肝損害率分別為41.82%和36.95%，統(tǒng)計(jì)學(xué)無明顯差異性；但較乙型肝炎病毒標(biāo)志物（HBV-M）陰性患者肝損害率為3%～9%有顯著差異。HBcAb-IgM陽性是乙型肝炎病毒近期感染的指標(biāo)，在HBcAb-IgM陽性與陰性的患者中使用2spnzLv/4spnzL3（spnz-對(duì)氨基水楊酸鈉異煙肼，L-利福噴丁，V-左氧氟沙星）組成的化療方案，肝損害存在顯著性差異，HBcAb-IgM陽性肝損害明顯高于HBcAb-IgM陰性患者。

組合藥是衛(wèi)生部結(jié)核病控制項(xiàng)目，組合藥中H、R、Z等對(duì)肝功能均有一定影響，且劑量相對(duì)偏大。陳斯滄、陳紅旗報(bào)道使用組合藥在HBV-M陽性組中，“HBsAg、HBeAg、HBc-Ab陽性，余陰性”與“HBsAg、HBeAb、HBc-Ab陽性，余陰性”二者之間肝損率差異不明顯；而HBV-M陽性在二者之間差異顯著，可能與前者患者肝臟病理損害更為嚴(yán)重有關(guān)。同時(shí)HBV-M陽性組患者肝損害發(fā)生快，ALT、TB、DB增高顯著，肝功能損害嚴(yán)重。提示對(duì)HBV-M陽性肺結(jié)核患者應(yīng)慎用組合藥，盡可能選用無肝損或肝損較輕的抗結(jié)核藥物，以免誘發(fā)急性肝壞死。

多種藥物聯(lián)合使用和持續(xù)時(shí)間長是結(jié)核病化療的特點(diǎn)，而HBV-M陽性者，無論肝功能正常與否，其肝臟均存在不同程度的病理損害。肝臟病變時(shí)，肝血流灌注障礙，肝血流量減少，使藥物清除率下降；肝藥酶活性下降，肝固有清除率減少，也損害了藥物的清除；肝炎患者血漿白蛋白含量下降，使其結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生改變，降低了藥物與血漿蛋白的結(jié)合。這些改變均導(dǎo)致多種藥物清除變慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增高，從而增加了藥效和毒性；抗結(jié)核藥物只是在原有基礎(chǔ)上加重肝臟的損害。

2 藥物的合理選擇

肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒感染者對(duì)抗結(jié)核化療藥物耐受性差，同時(shí)與肝臟病理損害嚴(yán)重程度不一致又有很大關(guān)系。但乙型肝炎合并初發(fā)活動(dòng)性肺結(jié)核又必須給予有效的抗結(jié)核治療，這就需要臨床醫(yī)師權(quán)衡利弊選擇抗結(jié)核藥物。在抗結(jié)核藥物中，除SM、EMB、卡那霉素（KM）外均有肝毒性，由INH、RFP類、PZA引起的肝臟損害發(fā)生率分別為10%～20%、1%及2%～3%，而聯(lián)合用藥后毒性反應(yīng)發(fā)生率更高，尤其當(dāng)INH、RFP聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，使肝毒性反應(yīng)發(fā)生時(shí)間提早，且毒性反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)50%～60%。RFP類對(duì)肝損害一般在用藥后2周內(nèi)發(fā)生，引起黃疸的機(jī)會(huì)較其他抗結(jié)核藥高，RFP所致的肝損害屬膽汁瘀積型肝炎。

利福噴丁是一種半合成的長效利福霉素類抗素，半衰期較長，頓服后血藥濃度可持續(xù)3～6d左右，可間歇給藥，每周2次，對(duì)生長期的結(jié)核菌作用強(qiáng)，聚集于巨噬細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)濃度為細(xì)胞外的5倍對(duì)肝臟的毒性較小，是一種高效、長效、低毒的抗結(jié)核藥物。有資料顯示，由利福噴丁代替利福平所組的抗癆方案（包括INH、EMB、SM、氧氟沙星），抗癆治療有效率達(dá)91.1%～95.2%，肝功能損害發(fā)生率為17.5%～20%，與乙型肝炎病毒標(biāo)志物陰性的肺結(jié)核患者抗癆所出現(xiàn)的肝功能損害發(fā)生率相似。氧氟沙星是一種廣譜抗生素，對(duì)結(jié)核桿菌具有很強(qiáng)的殺滅作用，口服吸收好，半衰期較長，對(duì)肝臟毒性低，與其他藥物沒有交叉耐藥性。對(duì)多種耐藥菌比較敏感，是一種低毒、高效的抗結(jié)核藥物。

由于幾乎所有的藥物均經(jīng)過肝臟解毒和代謝，所以當(dāng)肝臟發(fā)生病變時(shí)，患者的肝臟解毒能力下降，肝損害的發(fā)生率升高。特別是抗結(jié)核藥物的長期聯(lián)合應(yīng)用，更容易出現(xiàn)肝損害。當(dāng)然，抗結(jié)核藥引發(fā)的肝功能損害并非都需要停藥，因?yàn)橥Ｋ幙赡茉黾臃种U菌的耐藥性，故輕微的轉(zhuǎn)氨酶升高一般不停藥。另外，HBs-Ag陽性患者，一旦出現(xiàn)藥物性肝損害，病情恢復(fù)通常相對(duì)較慢。隨訪觀察表明，在停止抗結(jié)核治療后，受肝毒性藥物誘發(fā)的肝炎活動(dòng)仍可能持續(xù)一段時(shí)間。因此，對(duì)于伴有HBV慢性感染的結(jié)核病患者，為保證結(jié)核病患者順利完成化療，應(yīng)在化療前詳細(xì)詢問有無肝炎病史及其他易影響肝功能的因素，如飲酒史、營養(yǎng)條件、妊娠等，常規(guī)檢測(cè)肝功能和HBV-M，并定期復(fù)查。

遇見結(jié)核病合并乙型肝炎病毒感染者，用藥必須謹(jǐn)慎，應(yīng)選用對(duì)肝臟毒性小的藥物，且需經(jīng)常動(dòng)態(tài)觀察肝臟及肝功能的動(dòng)態(tài)變化。在抗結(jié)核治療終止后，仍有必要對(duì)肝功能實(shí)施監(jiān)測(cè)和適當(dāng)給予護(hù)肝治療。尤對(duì)于HBV-DNA陽性者，應(yīng)慎用或免用肝損害明顯的藥物；發(fā)生藥物性肝損害或存在肝臟疾患時(shí)，在化療的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)肝治療，必要時(shí)可配合抗病毒治療。如有代償性肝硬化應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用，失代償期性肝硬化則應(yīng)禁用。

3 發(fā)生肝損害的處理措施

3.1 停用致病藥物

一旦發(fā)生嚴(yán)重肝損害時(shí)，應(yīng)停用有關(guān)藥物，并加強(qiáng)護(hù)肝治療；肝功能恢復(fù)正常后，仍應(yīng)避免重復(fù)使用。但是如果某些患者的藥物是不能停用的，甚至不能改用其他藥物，這時(shí)往往需要權(quán)衡基礎(chǔ)疾病和肝損害對(duì)患者的影響，通過減少藥物劑量或改變藥物的用法等達(dá)到目的。

3.2 一般治療

臥床休息，給予高蛋白（無肝性腦病先兆時(shí)）、高糖、豐富維生素及低脂肪飲食，補(bǔ)充維生素、氨基酸、白蛋白、血漿或全血，有出血傾向時(shí)可用維生素K1。

3.3 提高肝臟解毒功能

結(jié)合、氧化、還原解毒是肝臟的3種主要解毒方式。有研究發(fā)現(xiàn)服用抗結(jié)核藥物（利福平、異煙肼、吡嗪酰胺）引起肝損害，除丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和膽紅素升高外，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和細(xì)胞色素P450 2E1活性增強(qiáng)，谷胱甘肽含量、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶活性下降。水飛薊賓（水林佳）可以使這些指標(biāo)得到恢復(fù)。由此可見，水飛薊素的抗氧化作用在保護(hù)肝臟方面起了重要作用。另外，含巰基類藥物也可用于肝臟解毒。

3.4 抗乙型肝炎病毒治療

乙型肝炎、肝硬化、肝癌的發(fā)病，乙型肝炎病毒是罪魁禍?zhǔn)?，也就是說若沒有乙型肝炎病毒也就沒有乙型肝炎患者。乙型肝炎抗病毒（HBV）治療是遏制病情發(fā)展、降低肝硬化、肝癌發(fā)生危險(xiǎn)性，延長患者生命、提高患者生活質(zhì)量的重要措施[2]。近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)長療程的抗HBV治療，可提高抗病毒療效，甚至可達(dá)到HBs-Ag的轉(zhuǎn)換，達(dá)到治愈的目的。

3.5 護(hù)肝退黃治療

可酌情給予保肝利膽類藥物治療。

3.6 暴發(fā)性肝衰竭或經(jīng)一般治療病情繼續(xù)惡化者須積極搶救，可用人工肝治療，必要時(shí)進(jìn)行肝移植。

[1] 姚會(huì)中.肺結(jié)核合并肝損害及乙肝病毒標(biāo)志物陽性化療方案選擇初探[J].安徽醫(yī)學(xué), 2000,21(1):11.

[2] 劉新德,周成運(yùn),張靜.抗結(jié)核治療對(duì)乙肝標(biāo)志物陽性患者肝功能的影響[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志,2003,20(6):418.