超前鎮(zhèn)痛對術(shù)后疼痛影響的研究

譚 雪 胡 彬

陜西省延安市延安大學附屬醫(yī)院麻醉科，陜西延安 716000

在臨床各科手術(shù)中, 術(shù)后疼痛都受到醫(yī)生和病人的重視，因為未得到控制的術(shù)后疼痛可能導致一系列有害的急慢性后果。對于超前鎮(zhèn)痛，學術(shù)界存在著一定的爭議，但是大部分還是認同其效果的，其也被用于臨床上各科手術(shù)。 手術(shù)后疼痛屬于炎癥性疼痛，是由于外周組織的損傷導致多種炎癥介質(zhì)釋放所引起的。而超前鎮(zhèn)痛是在傷害性刺激作用于機體之前采取一定的措施，防止中樞或周圍神經(jīng)敏感化，減少初級和次級痛覺過敏、痛覺超敏和脊髓后角細胞受體的改變。

1 疼痛的機制

手術(shù)的傷害性刺激引起外周組織生成和釋放多種化學和細胞因子，如組織損傷產(chǎn)物前列腺素、緩激肽、5-羥色胺等;免疫細胞產(chǎn)物白細胞介素、阿片肽等;神經(jīng)營養(yǎng)因子;血管因子一氧化氮、胺類等。 這些化學和細胞因子激活DRG 神經(jīng)元的三類受體介導傷害性刺激，而傷害性刺激使得細胞損傷導致K+的釋放和緩激肽等的合成，從而直接興奮傷害性感受器的末梢;而傷害性傳入沖動從傳入纖維分叉處傳向另一末梢分支，在外周末梢引起P 物質(zhì)等化學物質(zhì)的釋放，從而引起血管舒張和組織水腫和緩激肽的積累，從而造成在傷害性刺激停止后的持久疼痛和痛覺過敏的發(fā)展。 傷害性刺激還可經(jīng)外周傷害性感受器傳導，經(jīng)外周、內(nèi)臟和軀體的A 和C 神經(jīng)纖維傳遞到脊髓背角，并在此將外周傷害性傳入和下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)的信息(如血清素、去甲腎上腺素和腦啡肽)整合;傷害性信息的進一步傳遞受脊髓復雜調(diào)節(jié)系統(tǒng)的影響， 一部分沖動傳遞到脊髓前角和前外側(cè)角形成節(jié)段性的反射，這可能與骨骼肌張力增加、膈神經(jīng)功能的抑制以及胃腸活動的減弱有關(guān);其他的沖動則通過脊丘系和脊髓網(wǎng)狀系統(tǒng)傳遞到更高級的神經(jīng)中樞，產(chǎn)生脊髓上和皮層反應，最終形成疼痛的感覺。

2 術(shù)后疼痛和超前鎮(zhèn)痛

2.1 術(shù)后疼痛的來源

圍術(shù)期會發(fā)生各種由外周傷害性傳入所觸發(fā)或維持的病理生理反應，盡管這些反應可能對機體有益，但由外科手術(shù)誘發(fā)的反應則可能是有害的。 簡單的來說，手術(shù)后疼痛來源與:①術(shù)前傷害性刺激和已經(jīng)存在的疼痛；②手術(shù)中切割皮膚、肌肉、神經(jīng)、骨骼以及傷口牽拉、組織缺血等引起的傷害性刺激；③術(shù)后傷害性刺激的傳入， 包括繼發(fā)炎癥反應和術(shù)中神經(jīng)損傷后的異位神經(jīng)活動。 因此，最好的辦法就是在術(shù)前即對傷害性刺激的傳遞加以阻滯從而達到術(shù)后鎮(zhèn)痛或減輕疼痛的目的。

2.2 超前鎮(zhèn)痛的概念

早在1913年就提出了超前鎮(zhèn)痛的概念，采用全麻前輔以局部阻滯的麻醉方式，即在疼痛出現(xiàn)之前就進行預防，為了在手術(shù)損傷刺激前阻斷疼痛傳遞通路， 從而減低術(shù)后病死率和病殘率。 經(jīng)過近些年的臨床摸索， 超前鎮(zhèn)痛已被越來越多的醫(yī)生肯定，這一理念也基本成熟。 從廣義上說，超前鎮(zhèn)痛是指在脊椎發(fā)生痛覺敏化之前就給予鎮(zhèn)痛措施，以期阻止外周損傷沖動向中樞傳遞，使之降低到產(chǎn)生中樞敏化閾值以下，而不局限于給藥時間的限制，包括術(shù)前術(shù)中和術(shù)后持續(xù)抑制傷害性刺激的傳入和炎癥反應。 超前鎮(zhèn)痛的實質(zhì)就是減少有害刺激傳入所導致的外周和中樞敏感化，以抑制神經(jīng)元可塑性變化。 手術(shù)損傷后的中樞敏化和超興奮性會擴大術(shù)后痛的程度，通過超前鎮(zhèn)痛阻止中樞的這種變化對患者的康復既有短期療效(如減少術(shù)后痛，加速康復)，又有長期療效(如減少慢性痛，提高生活質(zhì)量)，已經(jīng)有大量的臨床實驗研究證明超前鎮(zhèn)痛能降低損傷后疼痛。

2.3 超前鎮(zhèn)痛的藥物選擇

目前，用于臨床超前鎮(zhèn)痛的藥物包括阿片類藥物、NSAIDs、局麻藥、NMDA 受體拮抗劑和α2受體激動劑。

2.3.1 阿片類藥物 一般通過中樞u 受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應， 也有臨床證據(jù)表明阿片類藥物也能作用于外周的阿片受體，從理論上說阿片類藥物沒有鎮(zhèn)痛的封頂效應，但是其有較多的副作用如惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜和呼吸抑制，從而限制它的鎮(zhèn)痛量和效果。 阿片類藥物可以通過皮下、皮內(nèi)、肌肉、口服、靜脈、硬膜外等途徑進行超前鎮(zhèn)痛。 曾彥茹等在經(jīng)腹全子宮切除術(shù)A 組手術(shù)切皮前15 min 靜注噴他佐辛30 mg，B 組關(guān)腹時靜注噴他佐辛30 mg，對照組切皮前15 min 靜注生理鹽水1 mL，結(jié)果法相手術(shù)切皮錢15 min靜注噴他佐辛超前鎮(zhèn)痛可有效增強經(jīng)腹全子宮切除術(shù)患者硬膜外PCA 的術(shù)后鎮(zhèn)痛效應，減少PCA 鎮(zhèn)痛藥量，鎮(zhèn)痛時間延長，不良反應較少，值得在臨床中選用。

2.3.2 非甾體類抗炎藥物 主要是通過抑制環(huán)氧合酶和前列腺素這兩種介導外周敏化和痛敏的主要物質(zhì)來發(fā)揮鎮(zhèn)痛功效。 非甾體類抗炎藥單用僅能對輕中度疼痛提供有效鎮(zhèn)痛，而對于中重度疼痛的治療，阿片類藥物或許是更好的選擇。 其可通過口服、皮下、靜脈、肌肉和腸外給藥途徑來進行超前鎮(zhèn)痛。 潘振宇等對乳腺癌手術(shù)術(shù)前靜脈注射氟比洛芬酯50 mg、100 mg，手術(shù)快結(jié)束時靜脈注射氟比洛芬酯100 mg。 觀察發(fā)現(xiàn)術(shù)前靜脈注射氟比洛芬酯100 mg 術(shù)后獲得最好的鎮(zhèn)痛效果。

2.3.3 NMDA 受體拮抗劑 主要通過降低中樞敏化和阿片類藥物耐受發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用，目前使用最多的是氯胺酮，可以在術(shù)前或術(shù)后靜脈硬膜外鞘內(nèi)給藥行超前鎮(zhèn)痛。 段開明等對原發(fā)性肝癌患者Ⅰ組麻醉誘導錢靜脈注射生理鹽水5 mL， Ⅱ組麻醉誘導前靜脈注射氯胺酮5 ug/kg。 觀察發(fā)現(xiàn)Ⅱ組術(shù)后疼痛減少，術(shù)后CD3、CD4 細胞百分率、CD4+/CD8+高于Ⅰ組，說明氯胺酮超前鎮(zhèn)痛能降低肝癌術(shù)后患者疼痛評分，緩解術(shù)后T 細胞免疫。

2.3.4 局麻藥 抑制神經(jīng)元細胞鈉離子通道， 降低去極化和復極化速率及程度，使不應期延長，從而阻斷傷害性刺激傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以在術(shù)前術(shù)中及術(shù)后通過局部或硬膜外途徑進行超前鎮(zhèn)痛。

2.3.5 α2受體激動劑 可以協(xié)同阿片類藥物治療同時可增強阿片類作用，這可能是釋放了乙酰膽堿，因此可以在手術(shù)前運用進行超前鎮(zhèn)痛。 但由于其種種局限性，現(xiàn)臨床已經(jīng)少用。

2.4 超前鎮(zhèn)痛的方法

超前鎮(zhèn)痛的方法很多，主要有以下幾種:①區(qū)域阻滯:局部浸潤麻醉、椎管內(nèi)注射阿片類藥物、α2腎上腺素能受體激動劑等藥物；②預先應用NSAIDs，通過阻礙前列腺素和抑制環(huán)氧合酶的合成，降低周圍神經(jīng)元的敏感化，減少外周的神經(jīng)電沖動傳入中樞，從而達到中樞鎮(zhèn)痛作用；③預先應用中樞抑制藥，如靜脈注射阿片類藥物等方法；④預先應用經(jīng)靜脈或椎管內(nèi)注射非特異性NMDA 受體拮抗劑如氯胺酮，以阻止中樞敏感化的形成?，F(xiàn)在臨床上有不少研究證明， 阿片類藥物聯(lián)合非甾體類抗炎藥是超前鎮(zhèn)痛的好搭檔。 因為阿片類藥物主要是與阿片受體結(jié)合，作用于中樞， 以抑制中樞痛覺。 而非甾體類抗炎藥主要是作用于外周，在外周損傷組織區(qū)抑制多種致痛的炎癥因子(如前列腺素)，減輕炎癥反應;同時它也可以抑制中樞的COX，從而作用于中樞。 因此僅僅使用阿片類藥物進行圍術(shù)期鎮(zhèn)痛是不全面的，必須要消除致痛的炎癥因子，從而減輕患者的痛覺超敏，以減輕患者的疼痛，所以阿片類藥物和非甾體類藥物可以相互協(xié)同作用，同時非甾體類抗炎藥可以減少阿片類藥物的使用， 二者合用可以達到更好的鎮(zhèn)痛效果并減輕阿片類藥物的不良反應。

3 超前鎮(zhèn)痛的現(xiàn)狀和前景

隨著臨床上新的藥物和技術(shù)的不斷出現(xiàn)， 與超前鎮(zhèn)痛有關(guān)的研究也不斷發(fā)展。 張奎明研究發(fā)現(xiàn)氯諾西康用于胃癌根治術(shù)的超前鎮(zhèn)痛，發(fā)現(xiàn)可以升高血清I～10 L 的水瓶，有效抑制應激反應。 曾凱輝等用氟比洛芬酯應用于微創(chuàng)經(jīng)皮腎鏡手術(shù)來超前鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能有效地減輕術(shù)后疼痛，對圍術(shù)期鎮(zhèn)痛具有確切療效。 大量的臨床研究證明有必要開發(fā)新藥物以使得超前鎮(zhèn)痛可以更好地用于臨床。

但是目前對于超前鎮(zhèn)痛還存在著一定的爭議，雖然大量的臨床實驗研究證明超前鎮(zhèn)痛可以減輕術(shù)后疼痛，減少術(shù)后的應激反應和增強術(shù)后的免疫能力，但是超前鎮(zhèn)痛還是存在著一定的問題，盡管其已經(jīng)被應用于臨床各科手術(shù)中。

導致超前鎮(zhèn)痛存在爭議和問題的原因是多方面的，主要有：①術(shù)前疼痛阻礙超前鎮(zhèn)痛，如果患者術(shù)前就存在疼痛，那么術(shù)前的鎮(zhèn)痛措施將不能產(chǎn)生良好的抑制術(shù)后痛的效果， 因為中樞敏化早在手術(shù)之前就已經(jīng)形成。 對于這種情況，任何干預都為時已晚， 術(shù)中和術(shù)后采取的鎮(zhèn)痛措施最多也只能將疼痛降至術(shù)前的水平;②對超前鎮(zhèn)痛定義的理解不夠準確，超前鎮(zhèn)痛不是只在手術(shù)開始前干預治療， 還應包括傷害性刺激興奮感受器和傳入沖動的阻斷；③超前鎮(zhèn)痛給藥的時間點和個體化的用藥量存在著分歧，若單次給藥的量和時點不當都會影響超前鎮(zhèn)痛的效果。

因為目前對于超前鎮(zhèn)痛的研究還存在著問題，還是需要更努力地研究最適用于超前鎮(zhèn)痛的藥物、給藥途徑、時間點和量的控制。 或許可以按照手術(shù)的大小和患者的自身情況，聯(lián)合應用作用機制不同的幾種藥物， 以防止單一用藥過量引起不良反應來進行超前鎮(zhèn)痛，從而更有效地抑制痛覺敏化，減輕甚至消除術(shù)后急，慢性疼痛。

[1] Al-Sukhun J, Al-Sukhun S, PenttilH,et al.Preemptive analgesic effect of low doses of celecoxib is superior to low doses of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].J Craniofac Surg,2012,23(2):526-9.

[2] Silva EP, Sakata RK, Garcia JB, et al.Evaluation of preemptive effect of epidural S(+)-ketamine for hysterectomy: plasmatic concentrations of interleukins[J].Rev Bras Anestesiol,2012,62(1):3-9.

[3] 劉穎,劉西娟,楊菊花,等.超前鎮(zhèn)痛對大鼠炎癥痛血小板CD62p 水平的影響[J].陜西醫(yī)學雜志,2012,41(1):9-11.

[4] 李軍,王健,史占軍.全髖關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛[J].中國矯形外科雜志,2012,20(3):238-241.

[5] 幸志強,況穗.硬膜外超前鎮(zhèn)痛對胃大部切除術(shù)患者機體免疫功能的影響[J].廣州醫(yī)藥,2012,43(1):38-39.

[6] 李雁軍,崔永康.地佐辛超前鎮(zhèn)痛在剖宮產(chǎn)中的效果評價[J].實用醫(yī)技雜志,2012,19(1):83-84.

[7] Huang X, Xu Y, Mei Y, et al.To observe postoperative analgesia and preemptive analgesia of Tramadol hydrochloride sustained release tablets for nasal endoscopic operation[J].Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi, 2011,25(22):1034-7.

[8] Chatterjee US.Preemptive analgesia in paediatric surgery[J].Afr J Paediatr Surg.2011 8(3):267-8.

[9] 豐邦明,何紹明.超前鎮(zhèn)痛的近況[J].臨床軍醫(yī)雜志,2022,39(4):804-806.

[10] 程磊,李斌,胡惠英,等.帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對額面外科手術(shù)患者炎性細胞因子和凝血功能的影響[J].臨床軍醫(yī)雜志,2011,39(1):106-108.

[11] 黃兵,溫來有,陳建慶,等.帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對乳癌根治術(shù)后疼痛的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,20(5):612-613.

[12] 周敦,董紅華,金寧,等.選擇性COX-2 抑制劑超前鎮(zhèn)痛對骨科圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛的療效觀察[J].實用骨科雜志,2011,17(11):1044-1046.

[13] Kissin I.Preemptive analgesia: problems with assessment of clinical significance[J].Methods Mol Biol.2010,6(17):475-82.

[14] Kokhno VN, Shmerko PS, Shakhtarin IIu.Impact of preemptive analgesia on postoperative pain syndrome in laparoscopic surgery [J].Anesteziol Reanimatol.2009(6):68-70.

[15] Buvanendran A, Kroin JS.Multimodal analgesia for controlling acute postoperative pain.[J] Curr Opin Anaesthesiol,2009,22(5):588-93.

[16] 陸捷,張曉麗,倪雪珺.超前鎮(zhèn)痛對全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者鎮(zhèn)痛效果的影響[J].上海醫(yī)學,2011,34(2):114-117.

[17] 曾彥茹,佘守章,許立新,等.噴他佐辛超前鎮(zhèn)痛對患者自控鎮(zhèn)痛效應的影響[J].臨床麻醉學雜志,2011,27(2):167-169.

[18] Kaye AD, Baluch A, Kaye AJ, et al.Pharmacology of cyclooxygenase-2 inhibitors and preemptive analgesia in acute pain management[J].Curr Opin Anaesthesiol,2008, 21(4):439-45.

[19] 王旭東,李艷萍,盧雅麗,等.超前鎮(zhèn)痛對開胸病人術(shù)后慢性疼痛影響的臨床研究[J],嶺南現(xiàn)代臨床外科,2007,7(3):225-226.