72例藥物性肝炎的臨床特點與致病藥物分析

朱 波

(浙江省寧波市第二醫(yī)院，浙江 寧波 315010)

72例藥物性肝炎的臨床特點與致病藥物分析

朱 波

(浙江省寧波市第二醫(yī)院，浙江 寧波 315010)

目的通過分析醫(yī)院近年來藥物性肝炎病例的臨床特點、各項指標(biāo)和相關(guān)致病與治療藥物，加深對藥物性肝炎的認(rèn)識并為臨床治療提供警戒與參考。方法采用回顧性調(diào)查方法，對醫(yī)院2009年1月1日至2011年6月30日72例藥物性肝炎患者病歷進(jìn)行系統(tǒng)分析，側(cè)重于探討該院藥物性肝炎的致病藥物。結(jié)果肝損害發(fā)生在用藥兩周內(nèi)最多(占51.38%)，以肝內(nèi)膽汁淤積型常見(占43.06%)，發(fā)病較重(中、重度肝損害占68.06%)，經(jīng)保肝、降酶、退黃治療后恢復(fù)情況佳，治愈好轉(zhuǎn)率為87.50%。致病藥物以中藥、中成藥最常見(占37.50%)，抗感染藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥和化學(xué)治療藥物亦為主要致肝損害藥物，聯(lián)合用藥會加重肝損害。骨康膠囊導(dǎo)致藥物性肝炎同期在寧波地區(qū)多見。結(jié)論藥物性肝炎的發(fā)生與多種藥物有關(guān)，臨床上需要進(jìn)一步加強(qiáng)安全用藥意識，以減少藥物性肝炎的發(fā)生。

藥物性肝炎;臨床特點;藥源性疾病

藥物性肝炎又稱藥物性肝損害[1]，是指藥物或其代謝物引起的肝臟炎癥，發(fā)生率呈逐年增加趨勢，可能與人們保健意識增強(qiáng)、用藥機(jī)會增多、醫(yī)師臨床經(jīng)驗積累，以及我國近年加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、宣傳有關(guān)。為了加深對藥物性肝炎的認(rèn)識和加強(qiáng)用藥警戒，筆者對我院收治入院的藥物性肝炎病歷資料進(jìn)行匯總分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

對2009年1月1日至2011年6月30日此期間我院住院病歷首頁包含“藥物性肝炎”診斷的72例患者進(jìn)行回顧性調(diào)查并對部分患者進(jìn)行臨床觀察，收集資料包括患者性別、年齡、原患疾病、致病藥物、用藥時間、發(fā)病時間、初發(fā)癥狀、實驗室及病理學(xué)各項數(shù)據(jù)、治療用藥、疾病轉(zhuǎn)歸情況和可疑藥物分類，采用Microsoft Excel電子表格對數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。

診斷標(biāo)準(zhǔn):1)用藥后1～4周(或更長時間)出現(xiàn)肝損害的表現(xiàn);2)初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、瘙癢、黃疸等;3)末梢血中嗜酸性粒細(xì)胞大于6%;4)有肝內(nèi)淤膽或肝實質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床征象;5)巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗呈陽性;6)各型病毒性肝炎標(biāo)志物、CMV－IgM、EBV－VCA－IgM均陰性，并能排除其他因素引起的肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損傷;7)偶然再次用藥后又發(fā)生肝損害。第1項加上第2項至7項的任何2項即可考慮診斷藥物性肝炎[2]。72例患者中，男 45例，女 27例;年齡 22～76歲，平均(55.1±15.6)歲;診斷均符合藥物性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點和疾病轉(zhuǎn)歸

肝損害發(fā)生時間:用藥后2周以內(nèi)34例(51.38%)，2～4周18 例 (25.00%)，4～8 周 15 例 (20.83%)，8 周 以 上 4 例(5.56%)，時間不明確 1 例(1.39%)。

臨床表現(xiàn):乏力 58例(80.56%)，納差46例(63.89%)，尿黃、身目黃染 50例(69.44%)，發(fā)熱 4例(5.56%)，皮疹 3例(4.17%)，皮膚瘙癢4例(5.56%)。

臨床分型和肝損害程度:世界衛(wèi)生組織所屬醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(CIOMS)認(rèn)為，當(dāng)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)上升至正常上限兩倍以上時，ALT/堿性磷酸酶(ALP)≥5，為“肝細(xì)胞型”;ALT/ALP≤2，為“肝內(nèi)膽汁淤積型”;ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之間，為“混合型”肝損害[3]。按此標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計，72例患者中，肝細(xì)胞型 21例(29.17%)，肝內(nèi)膽汁淤積型 31例(43.06%)，混合型 20例(27.78%)。按照醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(CIOMS)推薦的藥物性肝炎的評價標(biāo)準(zhǔn)[3]統(tǒng)計，72例患者中，肝功能異常 1例(1.39%)，輕度肝損害22例(30.56%)，中度肝損害 28 例(38.89%)，重度肝損害 21 例(29.17%)。

疾病轉(zhuǎn)歸:治愈 33 例(45.83%)，好轉(zhuǎn) 30 例(41.67%)，未愈8 例(11.11%)，死亡 1 例(1.39%)。死亡患者是由抗結(jié)核組合藥引起藥物性肝炎，最終死于肝功能衰竭。

2.2 實驗室檢查

72例患者中，入院初期ALT升高68例，范圍53～1 788 U/L，平均(482.92 ±386.08)U/L;天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)升高67例，范圍 511～484 U/L，平均(280.29±280.64)U/L;總膽紅素 (TBiL)升高 59 例，范圍 20～596 μmol/L，平均(137.46±141.65)μmol/L;直接膽紅素(DBiL)升高 57 例，范圍7～349 μmol/L，平均(77.81±84.08)μmol/L;ALP升高53例，范圍121～1044U/L，平均(173.79±142.82)U/L;γ －谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ－GT)升高 67例，范圍 51 ～2 145 U/L，平均(227.42 ±275.42)U/L;膽堿酯酶(ChE)降低 49 例，范圍 936～4 999 U/L，平均(3 482.02±986.08)U/L;總膽汁酸(TBA)升高 67 例，范圍 8 ～364 μmol/L，平均(110.03±104.74)μmol/L;C反應(yīng)蛋白升高 11例(未測 37例)，范圍13～81 mg/L;嗜酸性粒細(xì)胞大于6%者9例。

2.3 致病藥物

結(jié)果見表1。

表1 72例藥物性肝炎患者的致病藥物分類、例數(shù)及構(gòu)成比

2.5 治療藥物

藥物性肝炎患者主要給予保肝、降酶、退黃以及促進(jìn)肝細(xì)胞生長的藥物治療，血清高膽紅素患者輔以人工肝治療，本組中無激素治療患者。72例患者主要治療藥物使用情況甘草酸類制劑65 例(90.28%)，還原型谷胱甘肽 31 例(43.06%)，苦黃 15 例(20.83%)，多烯磷脂酰膽堿 18 例(25.00%)，苦參堿 15 例(20.83%)，肝細(xì)胞生長素 13 例(18.06%)，水飛薊素 10 例(13.89%)，促肝水解肽 7 例(9.72%)，硫普羅寧 8 例(11.11%)，復(fù)方牛胎肝提取物7例(9.72%)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸7例(9.72%)，納洛酮和N－乙酰半胱氨酸治療各1例(1.39%)。

3 討論

藥物性肝炎的發(fā)病機(jī)制包括藥物對肝臟的毒性損害、干擾肝臟血流以及機(jī)體對藥物的特異質(zhì)性反應(yīng)[1]。據(jù)此，臨床常把藥物性肝炎分為中毒性肝損害和變態(tài)反應(yīng)性肝損害。前者與給藥劑量有關(guān)，由于藥物原形毒性或藥物體內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物直接或間接導(dǎo)致肝組織壞死、細(xì)胞凋亡，有肝臟基礎(chǔ)疾病的患者、老年患者(由于代謝能力減退等原因)更易發(fā)生蓄積中毒性肝損害。后者與劑量無關(guān)，過敏體質(zhì)者引發(fā)的幾率高。本次調(diào)查中，患者以急性中毒性肝損害為主。

匯總致病藥物，臨床以兩聯(lián)或兩聯(lián)以上藥物聯(lián)用常見，剔除已明確無肝臟毒性的藥物，居前4位的藥物分別為中草藥(37.50%)、抗感染藥(25.00%)、解熱鎮(zhèn)痛藥(8.33%)和化學(xué)治療藥物(5.56%)。中草藥引發(fā)的藥物性肝炎較常見，主要集中在免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、骨科疾病、皮膚病、抗甲狀腺腫和惡性腫瘤的治療上，可能與中藥的不合理應(yīng)用和中藥質(zhì)量、泡制、制劑工藝水平下降以及醫(yī)師對中藥肝毒性的認(rèn)識不足相關(guān)。如黃藥子用量過大、療程過長，本組中3例中老年患者總服用量分別為 1 050 g(10～15 g共 105 d)、675 g(15 g共 45 d)、1 350 g(15 g共90 d)。黃藥子致?lián)p害的程度與給藥的劑量和時間密切相關(guān)，多數(shù)患者在服黃藥子總量達(dá)500～1 500 g后發(fā)病[1]。雷公藤無論是單味入藥或與其他飲片伍用煎湯或者制成中成藥，都可引起藥物性肝炎。臨床在使用這些藥物治療時應(yīng)定期化驗肝功能，研發(fā)機(jī)構(gòu)亦需加強(qiáng)在中藥開發(fā)過程中毒理學(xué)方面的研究。本次調(diào)查中，有部分患者抱怨中醫(yī)醫(yī)師書寫潦草，可能導(dǎo)致其吃錯藥而生病，病歷中也發(fā)現(xiàn)有10例致病藥物籠統(tǒng)記錄為不詳中藥，這不利于患者用藥依從性的加強(qiáng)和對藥物性肝炎的防范，需要重視醫(yī)療文書的書寫。在抗感染藥藥中，抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用引發(fā)的肝損害仍比較常見，共發(fā)生7例，占9.72%，臨床上仍應(yīng)提高警惕。解熱鎮(zhèn)痛藥中以骨關(guān)節(jié)疾病患者使用非甾體類抗炎藥引發(fā)的肝損害最常見，使用抗真菌藥引發(fā)藥物性肝炎的原發(fā)疾病多為灰指甲，提示應(yīng)加強(qiáng)非甾體類抗炎藥使用管理和重視灰指甲治療過程中的肝功能監(jiān)測。針對丙基硫氧嘧啶可致肝損害，包括肝衰竭和死亡風(fēng)險，美國食品和藥物管理局已于2009年6月4日發(fā)布了警告，要求嚴(yán)密監(jiān)測使用丙基硫氧嘧啶患者的肝損害癥狀和體征，特別是用藥的最初6個月。本次調(diào)查中，2例Graves’病患者分別在服用丙基硫氧嘧啶約60 d和120 d時以急性黃疸型肝炎入院，停藥后治愈出院。值得關(guān)注的是骨康膠囊致藥物性肝炎在本次調(diào)查中有6例，與何維新等[4]報道的6例骨康膠囊致藥物性肝炎的臨床表現(xiàn)、發(fā)病時間、特點和預(yù)后情況一致。顯示同期寧波地區(qū)由骨康膠囊引發(fā)的藥物性肝炎比較突出，但因此次系回顧性調(diào)查，藥物性肝炎是否與藥品質(zhì)量相關(guān)已無據(jù)可查。

藥物性肝炎的發(fā)生率增加，治療費(fèi)用大(平均住院費(fèi)用為10 897.13元)，療程較長(平均住院20.57 d)，給社會和患者帶來很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。如何確定與預(yù)測藥物可能引發(fā)的肝損害，有專家呼吁建立藥物性肝炎數(shù)據(jù)庫[5]，這無疑具有重要的意義。

[1]厲有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略[J].中華肝臟病雜志，2004，12(7):445－446.

[2]葉維法.臨床肝膽病學(xué)[M].天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社，2002:723－724.

[3]朱杏芳，茹仁萍，杜麗卿.藥物性肝損害82例臨床分析[J].中國藥業(yè)，2008，17(3):50 －51.

[4]何維新，范 平，陳璽卿.骨康膠囊致藥物性肝炎6例分析[J].臨床軍醫(yī)雜志，2009，37(3):189 －190.

[5]周桂琴，王融冰，孫靜媛，等.40例藥物性肝炎臨床及病理分析[J].臨床薈萃，2008，23(15):1 102 －1 103.

R969.3;R595.3

A

1006－4931(2012)11－0057－02

朱波(1979－)，男，大學(xué)本科，主管藥師，主要從事臨床用藥工作，(電話)0574－87089564(電子信箱)zb0008@sohu.com。

2011－12－19)