米非司酮治療婦產(chǎn)科疾病的應(yīng)用

沈躍英

(浙江省桐鄉(xiāng)市婦幼保健院，浙江 嘉興 314500)

米非司酮(mifepristone，Ru486)，是20世紀(jì)80年代由法國(guó)RousselUclaf公司合成的一種抗孕酮和抗糖皮質(zhì)激素的甾體類藥物[1]，其具有副作用少，患者痛苦小等特點(diǎn)。米非司酮在臨床上不僅能夠干擾子宮膜和蛻膜靶器官水平的孕酮，終止早、中、晚期妊娠，用于死胎引產(chǎn)和避孕[2]，還能夠有效治療婦科子宮肌瘤[3]、子宮腺肌癥[4]以及異位妊娠[5]等常見(jiàn)疾病。由于米非司酮在體內(nèi)外都具有較強(qiáng)的抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素的作用，目前在婦科臨床上應(yīng)用最為成熟的是終止49 d以內(nèi)的早孕，且已經(jīng)通過(guò)了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的正式批準(zhǔn)[6]。為了讓米非司酮在婦產(chǎn)科更好的應(yīng)用，筆者對(duì)其臨床應(yīng)用特點(diǎn)等綜述如下。

1 作用機(jī)制

1．1 對(duì)子宮內(nèi)膜蛻膜受體的影響

在妊娠早期，子宮內(nèi)膜中含有較高濃度的孕激素受體，當(dāng)孕激素與其受體相結(jié)合后，能夠加速內(nèi)膜蛻膜化，益于胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育。而米非司酮與孕激素具有比孕酮強(qiáng)3～5倍親和力，因而米非司酮可以通過(guò)與蛻膜中的孕酮受體結(jié)合，抑制孕酮的生物活性，從而競(jìng)爭(zhēng)性的抑制孕激素，使蛻膜組織發(fā)生變性至壞死，發(fā)生絨毛供血不足退行性病變[7]，使得促性腺激素水平下降，黃體逐漸溶解，并能促進(jìn)蛻膜組織細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致內(nèi)膜脫落，胚胎發(fā)育逐漸停止。另有研究發(fā)現(xiàn)[8]，米非司酮能夠直接作用于絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞，且與許多免疫分子有關(guān)，完善了米非司酮的抗早孕機(jī)制。

1．2 對(duì)子宮平滑肌的影響

孕酮能夠通過(guò)調(diào)節(jié)前列腺素脫氫酶的活性，促進(jìn)前列腺素的分解，減少前列腺素對(duì)子宮的收縮作用，有利于安胎。米非司酮不僅能阻斷孕酮對(duì)子宮肌的抑制作用，還使得分布在蛻膜中的前列腺素脫氫酶活性降低，有效抑制前列腺素的分解代謝，進(jìn)而提高了子宮平滑肌對(duì)外源性前列腺素的敏感性[9]，促進(jìn)子宮收縮，從而有利于子宮內(nèi)絨毛和蛻膜的排出。

1．3 對(duì)子宮頸的影響

在正常的宮頸組織中主要成分為膠原纖維。在妊娠早期，宮頸中存在較為豐富的膠原纖維，同時(shí)孕酮還能夠有效的抑制膠原組織的分解，促使宮頸緊閉，宮頸內(nèi)黏液逐漸減少而變稠。另外，前列腺脫氫酶在促進(jìn)前列腺素分解的同時(shí)，抑制了子宮的收縮，對(duì)妊娠起到了有效的維護(hù)作用。但由于米非司酮競(jìng)爭(zhēng)孕激素受體，降低了孕激素的活性，使宮頸組織中膠原纖維發(fā)生降解，宮頸逐漸軟化，促進(jìn)了子宮收縮，宮頸得以擴(kuò)張。與此同時(shí)，米非司酮常與米索前列醇聯(lián)合應(yīng)用，能夠顯著增強(qiáng)和誘發(fā)子宮收縮的頻率和幅度[10]。有關(guān)研究表明[11]，采用陰道后穹窿給藥，藥物吸收相對(duì)緩慢，副作用較小，減少了患者惡心、嘔吐、腹瀉以及寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1．4 對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響

米非司酮能夠通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡，明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并能夠阻滯細(xì)胞周期，防止腫瘤細(xì)胞G1到S期轉(zhuǎn)換[12]。

2 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2．1 終止早期妊娠

米非司酮單獨(dú)用藥終止早期妊娠，時(shí)間越早越好，最好在40 d以內(nèi)，完全流產(chǎn)率可達(dá)到60%～80%。而在與米索前列醇片聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，完全流產(chǎn)率可達(dá)到90%以上。近年來(lái)研究表明[13]，陰道給藥米索前列醇比口服效果好，用量少，副作用小。另有研究表明[14]，在終止畸形子宮早孕的治療中，米非司酮聯(lián)合米索前列醇可作為首選方法。

2．2 終止中期妊娠

采用藥物終止中期妊娠方法比較簡(jiǎn)便，減少患者的痛苦，并且對(duì)于流產(chǎn)不完全患者而言，清宮術(shù)比大月份鉗刮術(shù)的創(chuàng)傷也要小得多。因此，自米非司酮聯(lián)合米索前列醇廣泛應(yīng)用于早期妊娠流產(chǎn)獲得成功后，其在中期妊娠引產(chǎn)中的應(yīng)用也日漸增多[15－16]。

2．3 終止晚期妊娠

米非司酮終止晚期妊娠主要是通過(guò)誘導(dǎo)子宮收縮，促進(jìn)宮頸成熟來(lái)完成。已有研究證明[17]，米非司酮促宮頸成熟作用及引產(chǎn)效果明顯優(yōu)于靜脈滴注小劑量催產(chǎn)素，且對(duì)母嬰均無(wú)明顯不良反應(yīng)。

2．4 治療異位妊娠

對(duì)于異位妊娠傳統(tǒng)方法多采用甲氨蝶呤治療，但隨著近年來(lái)米非司酮在終止妊娠中廣泛應(yīng)用，米非司酮對(duì)異位妊娠的治療也收到了良好的臨床效果。已有研究證明[18]，不同劑量的米非司酮對(duì)異位妊娠的治療效果不同，但對(duì)人絨毛膜促性腺激素轉(zhuǎn)陰時(shí)間、附件區(qū)包塊消失時(shí)間以及腹痛消失時(shí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。另有研究證明[13]，米非司酮治療異位妊娠臨床應(yīng)用越早治療效果越好。

2．5 治療子宮內(nèi)膜異位

米非司酮能夠通過(guò)其抗孕激素的特點(diǎn)治療子宮內(nèi)膜異位癥，用藥后能夠使病灶萎縮，有效緩解患者疼痛，具有效果良好，不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。同時(shí)，米非司酮對(duì)消除或抑制子宮內(nèi)膜異位殘存的病灶、預(yù)防醫(yī)源性傳播以及預(yù)防復(fù)發(fā)也具有十分重要的作用[19]。

2．6 治療子宮肌瘤

子宮肌瘤作為卵巢甾體激素依賴性腫瘤，使一些人認(rèn)為雌激素是肌瘤生長(zhǎng)的主要促進(jìn)因素，且子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展與雌激素受體和孕激素受體的含量有一定關(guān)系。米非司酮作為孕酮受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，對(duì)子宮肌瘤的治療起到了肯定的作用[20－21]。

2．7 在緊急避孕中的應(yīng)用

米非司酮對(duì)卵巢和促性腺激素能起到明顯的抑制作用，當(dāng)作為緊急事后避孕藥物時(shí)，能在月經(jīng)任何時(shí)候使用[22]。其若在排卵前使用，則能夠抑制卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，阻止或推遲排卵;若其在排卵后使用，則能夠干擾卵子受精，抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育趨向成熟，引起子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的凋亡，改變子宮內(nèi)膜活性，阻止胚胎植入。受精后給藥，能夠抑制子宮內(nèi)膜發(fā)育。

3 治療其他婦科疾病

3．1 對(duì)婦科癌癥的治療

米非司酮對(duì)于婦科腫瘤的治療目前尚未取得令人滿意的效果，尤其是乳腺癌。但有研究證明，米非司酮對(duì)卵巢癌具有一定的療效，且毒副作用較輕。實(shí)際上，米非司酮不僅本身具有一定的抗腫瘤活性，還能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，起到化療增敏的作用，從而促進(jìn)了癌細(xì)胞凋亡[23－24]。

3．2 對(duì)子宮異常出血的治療

對(duì)于絕經(jīng)期和更年期功血患者，主要是由于雌激素的撤退性波動(dòng)或突破性引起[25]。米非司酮能夠使體內(nèi)雌激素水平維持在濾泡早期相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，能夠避免雌激素的撤退性波動(dòng)或突破性出血的形成。

隨著醫(yī)療科研水平的不斷提高，對(duì)米非司酮研究的不斷深入，將會(huì)發(fā)現(xiàn)其更多的適應(yīng)證。相信米非司酮會(huì)以其自身優(yōu)勢(shì)，更廣泛地應(yīng)用于婦產(chǎn)科臨床。

[1]王燕春，任明姬，楊曉彥．米非司酮終止早孕機(jī)制研究現(xiàn)狀[J]．內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，28(3):243 －245．

[2]杜元玲．米非司酮在婦產(chǎn)科的臨床應(yīng)用[J]．社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2009，7(12):19－20．

[3]柴秋文．米非司酮在子宮肌瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J]．醫(yī)學(xué)研究與教育，2010，27(3):88 －89．

[4]孟曉瑜，杜向東．米非司酮治療異位妊娠156例療效觀察[J]．基層醫(yī)學(xué)論壇，2008，12(11):291 －293．

[5]王 瑩，魏紹斌，孟曉丹，等．米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]．現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007，23(24):3 711 －3 712．

[6]雷貞武．重視米非司酮在婦產(chǎn)科臨床的研究和應(yīng)用[J]．國(guó)際生殖健康 /計(jì)劃生育雜志，2008，27(2):68 －69．

[7]楊 華，杜玉娟．米非司酮配伍米索前列醇素抗早孕藥物流產(chǎn)的研究現(xiàn)狀[J]．中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2008，16(8):505－507．

[8]夏革清，熊雅麗，孫永玉．米非司酮對(duì)早孕絨毛和蛻膜組織中端粒酶的影響[J]．生殖醫(yī)學(xué)雜志，2004，13(3):150－152．

[9]孟煥平．米非司酮配伍米索前列醇終止早早孕的可行性分析[J]．中外健康文摘，2010，7(23):13 －14．

[10]商良波．米非司酮用于中期妊娠引產(chǎn)60例[J]．中國(guó)藥業(yè)，2011，20(5):70．

[11]倪少義，姚曉濤，鄭厚斌，等．藥物流產(chǎn)中米索前列醇置于陰道后穹窿的臨床觀察[J]．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2008，3(34):153－154．

[12]李燕妮，王愛(ài)麗，黃守國(guó)．米非司酮在婦產(chǎn)科的研究進(jìn)展[J]．中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2009，9(9):1 916 －1 918．

[13]朱克修，劉景瑜．米非司酮終止妊娠的研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用[J]．中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2004，12(1):58－60．

[14]周蘭英，高冠峰，宋 濤，等．米非司酮伍米索前列醇終止畸形子宮早孕的臨床研究[J]．中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2004，12(9):554－556．

[15]桑芬蘭．米非司酮在婦產(chǎn)科臨床的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望[J]．山西醫(yī)藥雜志，2011，40(10):1 005 －1 008．

[16]李哲霞．米非司酮配伍米索前列醇終止早孕的研究現(xiàn)狀[J]．大家健康，2011，5(8):50 －53．

[17]許 玲，房克爽．米非司酮及米索前列醇在婦產(chǎn)科中的應(yīng)用[J]．職業(yè)與健康，2008，24(19):2 081 －2 082．

[18]魏桂華．不同劑量米非司酮治療異位妊娠56例的臨床觀察[J]．瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001，24(6):533 －534．

[19]俞 維．米非司酮對(duì)手術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥療效觀察[J]．醫(yī)藥論壇雜志，2008，29(2):20－21．

[20]王 迎．米非司酮治療子宮肌瘤30例臨床觀察[J]．華中醫(yī)學(xué)雜志，2008，32(3):209－210．

[21]Greene MF．Fatal infections associated with mifepristone induced abortion[J]．N Engl J Med，2005，353(222):317 － 318．

[22]張群瑛，朱廣俠，張新娥，等．米非司酮用于早孕藥物流產(chǎn)作用的研究進(jìn)展[J]．國(guó)外醫(yī)學(xué):婦幼保健分冊(cè)，2003，14(5):318－320．

[23]史 欣，辛?xí)匝啵追撬就獙?duì)卵巢癌細(xì)胞skov3耐藥性表達(dá)的影響[J]．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2007，15(12):1 741 －1 742．

[24]張樹榮，楊淑莉，李荷蓮．甲羥孕酮及米非司酮對(duì)人卵巢癌細(xì)胞系順鉑耐藥性的影響[J]．中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2007，23(2):125－127．

[25]許劍利．米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥研究現(xiàn)狀[J]．華西醫(yī)學(xué)，2008，23(3):656 － 657．