國內(nèi)近5年來氟米特致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)概況

張 紅，劉祖雄，金 琛，余 潔

(中國人民解放軍廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢 430070)

來氟米特(LEF)作為新型抗炎及免疫抑制劑，隨著臨床用途的逐漸增加，陸續(xù)出現(xiàn)了LEF致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的報道。筆者通過維普資訊《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫》檢索，收集到2007年至2011年國內(nèi)LEF致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)病例共11例，其中4例死亡。LEF致呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重威脅患者生命，應(yīng)引起高度重視。現(xiàn)綜述如下。

1 臨床報道

1．1 間質(zhì)性肺炎8例

蔡叔寧等[1]報道，患者女，60歲，因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎服LEF片10 mg/次，1次/d，近8個月。服藥后出現(xiàn)氣促和活動后呼吸困難，考慮系LEF所致。即停服該藥，給予甲潑尼龍片4 mg/次，1次/d，口服;予多烯磷脂酰膽堿10 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL中，1次/d，靜脈滴注，用藥近1個月，癥狀逐漸消失。

王華等[2]報道，患者男，12歲，體重44 kg，因腎病綜合征予激素治療2個月，療效差。腎臟病理示輕－中度系膜增生性IgA腎病。加用 LEF 片，50 mg/次，1 次 /d，3 d后 20 mg/次，1次 /d維持治療，9周后出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、氣促。胸部X線攝片示間質(zhì)性肺炎。停用LEF，給予磺胺嘧啶等聯(lián)合抗感染治療。干咳、氣促癥狀進行性加重，入院第3天病情惡化，搶救無效死亡。另1例男性患者，9歲，體重25 kg。按紫癜性腎炎治療1個月，療效差。行腎臟穿刺活檢確診為局灶增生硬化性(Ⅲa型)紫癜腎炎。加用LEF片25 mg/次，1次/d，3 d后10 mg/d維持治療，3個月后出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、氣促。胸部X線攝片示兩中下肺野明顯網(wǎng)狀條狀影。診斷為紫癜性腎炎合并間質(zhì)性肺炎。停用LEF，應(yīng)用磺胺嘧啶聯(lián)合抗感染及防治肺間質(zhì)纖維化等治療。復(fù)查胸部X線攝片示兩中下肺野網(wǎng)狀條狀影較前增多。治療10 d，癥狀惡化，家屬放棄治療死亡。

黃志文等[3]報道，女，65歲。原發(fā)性腎病綜合征，輕度系膜增生性腎小球腎炎。用潑尼松、雷公滕多苷片治療1個月。尿蛋白轉(zhuǎn)陰后減量維持。次年，患者因再次出現(xiàn)雙下肢水腫，尿蛋白(+++)，改用 LEF片 20 mg/次，1次/d，潑尼松片 50 mg/次，1次/d治療。服用LEF片50 d后患者出現(xiàn)咳嗽、氣促。入院后經(jīng)吸氧、抗感染、強心、利尿及對癥支持治療。次日出現(xiàn)呼吸窘迫、血壓下降(85/60 mmHg)。動脈血氣提示Ⅰ型呼吸衰竭。經(jīng)抗感染治療，療效不佳。因考慮LEF引起間質(zhì)性肺炎。停用抗生素，給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療(潑尼松片40 mg/次，1次/d;甲基潑尼松龍注射液40 mg/次，2次/d)，1周后呼吸困難較前明顯減輕，呼吸衰竭改善。出院后繼續(xù)給予潑尼松片40 mg/次，2次/d，5 d后改為40 mg/次，1次/d;雷公藤多苷片20 mg/次，3次/d。2周后隨訪，患者呼吸困難進一步減輕，咳嗽較前好轉(zhuǎn)。胸部CT示雙肺彌漫性磨玻璃影較前明顯吸收。

熊祖軍等[4]報道，女，60歲，原發(fā)性腎病綜合征。用LEF片、潑尼松片治療。服用LEF片20 d后患者出現(xiàn)咳嗽、氣促。胸部X線攝片示雙肺紋理增多、模糊，呈大片磨玻璃樣改變。經(jīng)吸氧、抗感染、強心、利尿及對癥支持治療后，患者雙下肢水腫緩解，但氣促加重，次日出現(xiàn)呼吸窘迫、血壓下降，動脈血氣提示Ⅰ型呼吸衰竭。給予無創(chuàng)機械通氣、抗感染、強心、利尿等治療，呼吸困難和低氧血癥無明顯緩解。及時停用抗菌藥物，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊治療(潑尼松片口服)，1周后患者呼吸困難較前明顯減輕，呼吸衰竭改善，7 d后出院。

陳琳等[5]報道，女，55歲，腎病綜合征，慢性腎小球腎炎。住院給予甲強龍 40 mg/次，LEF片 50 mg/次，口服，1次/d，逐漸減量。治療后病情好轉(zhuǎn)，出院后給予強的松30 mg/次，1次/d;LEF片20 mg/次，1次/d，口服。后因心累、氣促再入院。診斷為急性間質(zhì)性肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，腎病綜合征，肝功能損害。給予大劑量激素沖擊治療、羅紅霉素調(diào)節(jié)免疫、抗感染、保肝、護胃、改善微循環(huán)等治療，終因呼吸循環(huán)衰竭死亡。

段爭等[6]報道，男，51歲。因“腎病綜合征，Ⅰ期膜性腎病”于2008年11月25日起口服甲潑尼龍40 mg/次，1次/d，12月19日起口服 LEF片 30 mg/次，1次 /d，3 d后改為20 mg/次，1次/d。2009年1月25日患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰(黃白色，量少)，伴活動后氣短，周身乏力;1月30日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達38．1℃，氣短、呼吸困難進行性加重。診斷為藥物相關(guān)性急性間質(zhì)性肺炎，呼吸衰竭;腎病綜合征，Ⅰ期膜性腎病。即停用LEF，改用甲潑尼龍120 mg/次，1 次 /d，靜脈沖擊治療 5 d，80 mg/次，1 次 /d，靜脈滴注5 d;隨后口服潑尼松60 mg/次，1次/d，維持治療;預(yù)防性抗感染和抗真菌治療;可調(diào)型氧氣面罩給氧(氧濃度60%)。第2天體溫降至正常。5 d后氣短癥狀明顯好轉(zhuǎn)，吸入氧濃度降至41%，復(fù)查肺CT示病變好轉(zhuǎn)。

羅莉等[7]報道，女，55歲，患“腎病綜合征、慢性腎小球腎炎”予LEF片50 mg/次，1次/d(2009年2月18日至2009年2月21日);20 mg/次，1次/d(2009年2月22日至2009年3月16日);30 mg/次，1次/d(2009年 3月 17日至 2009年 3月 26日)。共治療36 d，病情好轉(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)予LEF片30 mg/次，1次/d治療。LEF治療6周后出現(xiàn)活動后氣促，呈進行性加重，伴咳嗽、咳少量白色泡沫痰，遂停用LEF。胸部X線攝片示雙肺間質(zhì)性肺炎。經(jīng)抗感染治療無效。予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療，甲強龍針沖擊480 mg/次，1次/d，羅紅霉素膠囊150 mg/次，2次/d調(diào)節(jié)免疫等。因呼吸困難無緩解，用呼吸機給氧濃度70%，SpO2僅為93%，于2009年4月15日改用有創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療，并加用環(huán)磷酰胺400 mg/次，1次/d。2009年4月20日出現(xiàn)縱隔氣腫，頸胸部廣泛皮下氣腫，行胸骨上窩切開減壓術(shù)。2009年4月25日復(fù)查腎功能呈進行性惡化，家屬拒絕行血液透析，患者于2009年4月26日死于呼吸循環(huán)衰竭。

1．2 肺纖維化2例

石鵬等[8]報道，女，69歲。患原發(fā)性腎病綜合征，胸部X線攝片示:顯兩肺陳舊性病灶。給予強的松50 mg/次，1次/d，LEF片30 mg/次，1次/d，服用1個月，尿蛋白逐漸減少，隨即激素開始減量至 40 mg/次，1次/d;LEF 10 mg/次，3次/d，服用 3個月后出現(xiàn)心慌、胸悶、氣短，呼吸困難。胸部X線攝片示兩上肺可見結(jié)節(jié)樣致密影，兩肺紋理增多、紊亂，呈網(wǎng)格狀改變，以兩下肺較顯著，兩肺陳舊性病灶。入院后停用LEF，繼用強的松，并強力抗感染治療，5 d后患者死亡，死因為肺間質(zhì)纖維化伴炎癥及Ⅱ型呼吸衰竭。

樸雪梅等[9]報道，女，35歲?；寄I病綜合征，服用甲潑尼龍片24 mg/次，1次/d治療。2009年6月1日加用LEF片20 mg/次，1次/d，加雷公藤多苷20 mg/次，3次/d。高分辨CT診斷為肺間質(zhì)纖維化。停用LEF，用甲潑尼龍片24 mg/次、1次/d，加雷公藤多苷 20 mg/次、3 次 /d，加羅紅霉素膠囊 0．15 mg/次、2 次 /d 治療。病情好轉(zhuǎn)出院?；颊?月胸部X線攝片顯示正常，6月加用LEF，7月出現(xiàn)雙肺間質(zhì)病變。停藥后，患者氣促明顯好轉(zhuǎn)，7月底復(fù)查胸部X線攝片示原病灶區(qū)較前片滲出性病灶部分吸收，但有小結(jié)節(jié)灶伴纖維化形成，肺部仍存在間質(zhì)病變，不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間有合理的先后關(guān)系，可認(rèn)為藥物所致。

1．3 急性肺損傷1例

劉榮格[10]報道，男，51歲。Ⅰ期膜性腎病，給予激素降低免疫治療，療效欠佳。加用LEF片30 mg/次，1次/d，調(diào)節(jié)免疫治療，尿蛋白定量逐漸下降。用藥1個月后間斷出現(xiàn)咳嗽、咳痰。入院前5 d無誘因開始發(fā)熱，體溫達38．1℃，自覺乏力、氣短、咳嗽、咳痰癥狀加重。肺CT示雙肺彌漫性磨玻璃樣高密度影，考慮彌漫性肺水腫伴發(fā)炎性改變。診斷為LEF致急性肺損，腎病綜合征。停用LEF，給予甲潑尼松琥珀酸鈉沖擊治療，同時給予N－乙酰半胱氨酸，清除氧自由基、抗肺纖維化、丹紅注射液活血化瘀綜合治療?；颊唧w溫逐漸下降，氣短癥狀減輕。治療1個月后，復(fù)查肺部CT正常，治愈出院。

1．4 雙肺間質(zhì)性病變1例

羅莉等[7]報道，男，67歲，因“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，長期口服甲強龍片治療，關(guān)節(jié)癥狀改善不明顯。胸部X線攝片示慢性支氣管炎，肺氣腫表現(xiàn)。改用LEF片10 mg/次，1次/d治療。LEF治療22周后，出現(xiàn)咳嗽，以干咳為主，伴發(fā)熱，遂停用LEF。經(jīng)抗感染治療無效。胸部X線攝片示:雙肺間質(zhì)性病變。胸部CT示雙肺彌漫纖維條索網(wǎng)狀影，以胸膜下區(qū)為主。予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣治療，甲強龍針沖擊(160 mg/d，逐漸減量至80 mg/d)后，患者呼吸困難明顯緩解，未再發(fā)熱。聽診雙肺未聞及干濕羅音。復(fù)查胸部CT示病灶略有吸收。20 d后出院，院外繼續(xù)口服強的松片45 mg/次，1次 /d。

2 討論

LEF為一種具有抗增殖活性的異惡唑類新型抗感染及免疫抑制劑，具有多環(huán)節(jié)作用。但近年來報道引起呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)甚為人們關(guān)注。本文收集文獻11例，間質(zhì)性肺炎9例(4例死亡)，肺纖維化2例(1例死亡)。死亡病例中12歲、9歲各1例，55歲2例，69歲1例。11例肺部疾病發(fā)生在用藥后20～240 d，多數(shù)為1～4個月。目前，國內(nèi)外使用LEF常規(guī)用法是前3 d給予負(fù)荷劑量。由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎小球疾病是慢性疾患，藥物短時難以起效，需長期應(yīng)用。因此該方法是否安全、必要，建議使用時至少對于高齡、低體重、小于18歲的患者，前3 d不必加量。已有間質(zhì)性肺病或肺纖維化病史及有呼吸器官疾病的患者不要服用本品。嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，控制應(yīng)用劑量及用藥時間。密切觀察不良反應(yīng)的出現(xiàn)，才可發(fā)揮之長，避其之短。

在使用LEF過程中，應(yīng)了解呼吸系統(tǒng)既往疾患，詢問有無氣促、咳嗽、發(fā)熱等癥狀。每天要聽診肺部呼吸音的變化，并及時進行X線或CT胸部檢查。必要時應(yīng)對肺功能進行檢測，以便及時發(fā)現(xiàn)肺部病變。若出現(xiàn)肺部間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、肺損傷，應(yīng)立即停藥并用相對應(yīng)藥物治療。呼吸障礙者可應(yīng)用機械性輔助呼吸，對預(yù)后有一定幫助。

及時監(jiān)測LEF引起的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，應(yīng)引起人們的關(guān)注，尤其是間質(zhì)性肺炎、肺纖維化可造成死亡。本文病例較少，有待臨床繼續(xù)觀察與探討。但早期識別LEF引起的肺部病變，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，對減少患者痛苦，避免威脅生命的后果發(fā)生，有著極其重要的意義。

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