抗腫瘤放射增敏劑的臨床研究進(jìn)展

陸海鵬，農(nóng)英高

(廣西民族醫(yī)院，廣西 南寧 530001)

放射治療是治療中晚期腫瘤的重要手段之一，其中影響放射效果最主要因素是實(shí)體瘤中存在的乏氧細(xì)胞，其對放射線的耐受性比氧細(xì)胞強(qiáng)2.5～4倍，因此常規(guī)劑量放射治療時(shí)，這部分細(xì)胞不能被殺死，限制了放射治療的效果，成為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源[1]。放射增敏劑是能夠增強(qiáng)生物體放射敏感性的一類物質(zhì)，能降低乏氧細(xì)胞對放射線的抗性，提高腫瘤治愈率，對于臨床治療具有重要意義?，F(xiàn)對放射增敏劑的研究進(jìn)展綜述如下。

1 細(xì)胞毒類藥物

1.1 卡鉑

卡鉑為第2代鉑類抗腫瘤藥，作用機(jī)理與順鉑相同，而胃腸道及腎臟毒性明顯較低?？ㄣK與順鉑的藥代動(dòng)力學(xué)有差異，前者更適合作放射增敏劑[2]。其作用機(jī)制主要是引起靶細(xì)胞DNA的鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA而抑制腫瘤的生長，屬周期非特異性藥物;除細(xì)胞毒作用外還可抑制放射殺傷后腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡，且不良反應(yīng)小[3]。宋祥玉等[4]將180例食管癌患者隨機(jī)分為卡鉑+放射治療組(卡放組)和單純放射治療組(單放組)，近期療效結(jié)果顯示，卡放組的完全緩解率達(dá)52.2%，單放組為36.7%(P＜0.05);卡放組和單放組 5年生存率分別為22.2%和10%(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 紫杉醇類

紫杉醇是一種新型植物類抗微管藥物，國外研究已證明，其具有明顯放射增敏作用，并呈時(shí)間依賴性，與藥物濃度無相關(guān)性，并認(rèn)為藥物濃度一旦達(dá)到細(xì)胞毒性作用水平后，提高放射增敏效應(yīng)的主要因素取決于藥物作用時(shí)間的延長而不是藥物濃度的增加[5]。魏光敏[6]將45例手術(shù)不能切除的Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌的患者隨機(jī)分為小劑量紫杉醇加放射治療組(A組)和單純放射治療組(B組)進(jìn)行治療，結(jié)果A組有效率為78.3%，B組有效率為 40.9%(P ＜0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

多西他賽對多種腫瘤細(xì)胞有放射增敏作用，與放射治療、化學(xué)治療配合治療融合晚期鼻咽癌有較好療效，毒副反應(yīng)較輕[7]。陳群等[8]將74例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為放射治療同步多西他賽組和單純放射治療組，結(jié)果兩組有效率分別是81.1%和 75.7% ，而完全緩解率分別是 32.4% 和 10.8%(P ＜ 0.05)。葛小林等[9]將48例不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的中晚期食管癌患者隨機(jī)分成增敏組和單放組，每組24例，增敏組在放射治療的同時(shí)給予多西紫杉醇15 mg/(m2×周)，連用6周，兩組放射治療方法相同。結(jié)果低劑量多西紫杉醇聯(lián)合放射治療可以提高中晚期食管癌的局部控制率，說明低劑量多西紫杉醇可以起到放射增敏作用。

1.3 嘧啶類似物

吉西他濱為新一代胞嘧啶核苷酸衍生物，是一種新型的細(xì)胞同期特異性抗腫瘤藥物，其放射增效機(jī)制可能與抑制DNA雙鏈斷裂修復(fù)有關(guān)[10]。胡健莉等[11]將47例中晚期宮頸癌患者分為2組，A組22例給予放射治療加吉西他濱，B組25例給予單純放射治療，用免疫活化SP法測定微血管密度(MVD)，TUNE法檢測癌組織凋亡標(biāo)記指數(shù)(ALI)。結(jié)果A組MVD表達(dá)降低的程度(1 600根/mm2)明顯高于B組(200根/mm2)，P＜0.01;A組誘導(dǎo) ALI增加 0.57%，明顯高于 B 組的 0.24%(P ＜0.05)。提示吉西他濱增敏劑使宮頸癌放射治療早期血管生成減少，細(xì)胞凋亡增加，局部腫瘤體積縮小的速度加快。

1.4 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制藥劑

羥基喜樹堿為DNA合成抑制劑，作用機(jī)制為抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，聯(lián)合放射治療時(shí)，能使DNA鏈斷裂，并阻礙斷裂點(diǎn)的修復(fù)，有利于凋亡程序的啟動(dòng)[12]。張玉田等[13]的研究表明，羥基喜樹堿用于治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌，能提高近期療效、1年生存率和局控率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，且不增加相關(guān)毒性，是一種安全有效的治療方法。曾凡玉等[14]觀察了59例無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，羥基喜樹堿加放射治療組和單純放射治療組3年生存率分別為 82.8%和 17.2%，局部復(fù)發(fā)率分別為 76.7%和 26.7%，腫瘤消退率分別為96.6%和80%(P＜0.05)，說明羥基喜樹堿是一種安全的抗癌藥，與放射治療聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)療效。

1.5 表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼對EGFR高表達(dá)的胃癌細(xì)胞具有一定放射治療增敏作用，可降低胃癌細(xì)胞增殖能力，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改變細(xì)胞周期分布，因而在進(jìn)展期胃癌的輔助治療中，放射治療聯(lián)合EGFR靶向藥物具有一定的應(yīng)用前景，值得深入研究[15]。

2 硝基咪唑類藥物

注射用甘氨雙唑鈉是我國研制的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類抗癌新藥，被稱為“Chinese Miso”(中國咪唑，簡稱 CMNa)。甘氨雙唑鈉是一種低毒、高效的新型增效劑，能和腫瘤細(xì)胞的化學(xué)結(jié)構(gòu)相連，組成一個(gè)新結(jié)構(gòu)，對腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)、核酸和DNA均有殺傷作用。其作用機(jī)制為:腫瘤細(xì)胞受照射后，核酸、蛋白質(zhì)中的電子發(fā)生長軸轉(zhuǎn)移，分子極化，甘氨雙唑鈉的親電子作用能夠捕獲腫瘤細(xì)胞受損分子上的電子，形成分子陽離子自由基，使損傷固定;另外，甘氨雙唑鈉能抑制DNA修復(fù)酶，進(jìn)一步抑制受損DNA分子的修復(fù)及腫瘤細(xì)胞的修復(fù)，特別是通過抑制腫瘤乏氧細(xì)胞的潛在致死損傷修復(fù)和亞死損傷修復(fù)，從而提高對射線及化學(xué)治療藥物的敏感性，增強(qiáng)對乏氧細(xì)胞的殺滅作用，進(jìn)而提高腫瘤患者的完全緩解率[16]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，選擇402例頭部、食管和肺部腫瘤患者，隨機(jī)分成試驗(yàn)組(268例)和單純放射治療組(134例)，用常規(guī)放射治療方案加甘氨雙唑鈉對照品(800 mg/m2，用生理鹽水稀釋溶解)30 min內(nèi)靜脈滴注，1 h內(nèi)進(jìn)行常規(guī)放射治療，每周用藥3次;結(jié)果表明，試驗(yàn)組的腫瘤治療有效率為41.2% ，單純放射治療組有效率為 54.8%(P=0.001 2)，且毒性小，具有很好的放射增敏作用[17]。顧紅芳等[18]觀察57例經(jīng)病理學(xué)確診的食管癌患者，放射治療加用甘氨雙唑鈉組和單放組的完全緩解率分別為 55.26% 和 26.32%(P ＜ 0.05)，表明甘氨雙唑鈉具有較好的放射增敏效果。張景偉等[19]將206例腫瘤患者隨機(jī)分為兩組，結(jié)果放射治療加用甘氨雙唑鈉組和單放組的完全緩解率分別為 49.6%和 32.1%(P ＜0.05)，且達(dá)到完全緩解和部分緩解增敏所用放射劑量明顯少于單放組。葛方紅等[20]將52例經(jīng)病理學(xué)確診的鼻咽癌隨機(jī)分為試驗(yàn)組(甘氨雙唑鈉+常規(guī)放射治療)和對照組(單純常規(guī)放射治療)，結(jié)果試驗(yàn)組的鼻咽部原發(fā)灶和頸淋巴轉(zhuǎn)移灶完全緩解率分別為88.5%和80.8%，高于對照組的 65.4%和 57.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);試驗(yàn)組達(dá)到完全緩解和部分緩解的照射劑量低于對照組，鼻咽部原發(fā)灶和頸淋巴轉(zhuǎn)移灶療效達(dá)時(shí)的放射增敏比為1.24和1.20?？梢?，甘氨雙唑鈉對鼻咽癌放射治療有一定增敏作用，可提高近期療效。劉建民等[21]將46例經(jīng)病理學(xué)確診的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者均分為試驗(yàn)組(A組，放射治療加甘氨雙唑鈉)及對照組(B組，單純放射治療)，兩組放射治療方法相同，A組在放射治療的同時(shí)加用甘氨雙唑鈉(800 mg/m2)，每周3次至療程結(jié)束;B組為單純放射治療，結(jié)果A組的有效率為82.6%，顯著高于B組的52.2%(P＜0.05)。可見，甘氨雙唑鈉對局部晚期非小細(xì)胞肺癌有放射增敏作用，可提高有效率。

3 中藥制劑

3.1 馬藺子提取物馬藺子素

其商品名為安卡，在國內(nèi)已經(jīng)被批準(zhǔn)上市。單娟等[22]收集120例惡性腫瘤患者，應(yīng)用馬藺子素合并放射治療對食管癌、肺癌進(jìn)行放射增敏的前瞻性研究，結(jié)果顯示馬藺子素對放射增敏的近期療效顯著，綜合組完全緩解率為66.67%，單放組完全緩解率為35.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;食管癌、肺癌及淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者，遠(yuǎn)期療效均有不同程度的提高。李曙平等[23]將158例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為鼻咽癌的患者隨機(jī)分為馬藺子素聯(lián)合放射治療組(治療組)和單純放射治療組(對照組)，兩組放射治療方法、劑量相同，治療組在放射治療的同時(shí)服用安卡110 mg/次，2次/d，直至放射治療結(jié)束。結(jié)果治療組遠(yuǎn)期生存率明顯高于對照組(P＜0.05);治療組復(fù)發(fā)率為17.95%，明顯低于對照組的32.50%(P＜0.05);治療組死于局部復(fù)發(fā)者亦明顯低于對照組，分別為11.10% 和 28.75%(P ＜0.05)?？梢?，馬藺子素聯(lián)合放射治療鼻咽癌，能明顯提高鼻咽癌的局部控制率，減少局部復(fù)發(fā)率和提高遠(yuǎn)期生存率，同時(shí)未增加正常組織的放射損傷。

3.2 漢防己甲素

漢防己甲素主要存在于千金藤屬植物粉防己的根中，為雙芐基異喹啉類衍生物。曹遠(yuǎn)東等[24]將112例鼻咽癌患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組服用漢防己甲素，每次40 mg，3次/d，直至放射治療結(jié)束，放射治療采用6MV－X線常規(guī)分割外放射治療。對照組單純放射治療，放射治療結(jié)束后1個(gè)月鼻咽部復(fù)查評價(jià)療效，近期有效率治療組為 89.3%，對照組為69.6%(P＜0.05)。

3.3 三氧化二砷(As2O3)

三氧化二砷是中藥砒霜的主要成分，對卵巢癌、宮頸癌等腫瘤的放射治療具有增敏效應(yīng)[25－26]。

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