非小細胞肺癌“寡轉(zhuǎn)移”的概念及治療策略

康曉征 陳克能

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是當(dāng)今世界范圍內(nèi)發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤之一。遠處轉(zhuǎn)移是影響NSCLC預(yù)后的重要因素，也是NSCLC的診療難點與研究熱點。NSCLC患者中約20%-50%會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為腦、骨、肝及腎上腺[1]。出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移常提示預(yù)后不可治愈，并且需要接受全身化療、靶向治療或激素治療。然而，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移也未必提示預(yù)后不良，例如結(jié)直腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)外科治療療效較好。于是20世紀(jì)90年代中期，Hellman與Weichselbaum[2]共同提出了“寡轉(zhuǎn)移”的概念。寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)是一段腫瘤生物侵襲性較溫和的時期，存在于局限性原發(fā)灶與廣泛性轉(zhuǎn)移之間的過渡階段，轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目有限并且轉(zhuǎn)移器官具有特異性?！肮艳D(zhuǎn)移”來源于微轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞已具有器官特異性，但尚不具備全身播散的遺傳傾向?！肮艳D(zhuǎn)移”強調(diào)局限性腫瘤負荷，近似于孤立性遠處轉(zhuǎn)移但又有所不同：轉(zhuǎn)移灶或遠處轉(zhuǎn)移臟器數(shù)目可為多個，并非僅局限于孤立性遠處轉(zhuǎn)移[3]。寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)特性決定了局部治療的臨床意義，相反多器官受累且穩(wěn)定的NSCLC罕見，再次突顯治療時機至關(guān)重要。預(yù)防遠處轉(zhuǎn)移、治療隱匿性轉(zhuǎn)移灶、治療寡轉(zhuǎn)移灶和全身治療結(jié)束后清除殘留癌灶是治療寡轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。寡轉(zhuǎn)移不僅見于NSCLC，而且還包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、骨與軟組織肉瘤。本文旨在對NSCLC寡轉(zhuǎn)移的概念及治療尤其是外科治療作一綜述。

1 肺轉(zhuǎn)移

臨床關(guān)于肺癌寡轉(zhuǎn)移的診斷仍存在一定的困難，國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）與美國國家癌病署（National Cancer Institute, NCI）聯(lián)合開展的“監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果（surveillance, epidemiology, and end results, SEER）”研究[4,5]回顧性分析了肺內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。根據(jù)IASLC發(fā)布第7版TNM分期，同肺葉內(nèi)轉(zhuǎn)移定義為T3；同側(cè)不同肺葉轉(zhuǎn)移定義為T4；對側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移定義為M1a[4]。然而，臨床上還需要進一步鑒別多原發(fā)癌與轉(zhuǎn)移瘤。對此Martini與Melamed[6]1975年提出的鑒別原則沿用至今。近期愈來愈多的分子檢測方法被應(yīng)用于評估多發(fā)腫瘤之間的聯(lián)系[7]。Girard等[8]研究發(fā)現(xiàn)上述鑒別標(biāo)準(zhǔn)僅與68%腫瘤分子檢測結(jié)果相符，因此提出組織學(xué)綜合評估可能將取代Martini與Melamed標(biāo)準(zhǔn)。IASLC研究[5]結(jié)果中同側(cè)肺寡轉(zhuǎn)移術(shù)后療效較好，其中同肺葉衛(wèi)星灶與同側(cè)不同肺葉病灶的5年生存率分別為28%和21%。通過比較5年生存率，姑息性全身治療遠不及外科治療。因此，隨著診療技術(shù)的進步應(yīng)推崇更加積極的治療方案。

限期行手術(shù)切除是肺寡轉(zhuǎn)移治療的首選方法。首次外科方案需參考患者術(shù)前肺功能狀況。若原發(fā)灶需要行肺葉切除或雙肺葉切除術(shù)，則對側(cè)轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)行肺段切除術(shù)或肺葉楔形切除術(shù)。鑒于肺外原發(fā)灶病例肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后死亡率為0-25%[9]，因而可推斷肺癌寡轉(zhuǎn)移切除術(shù)后死亡率也應(yīng)較低。Voltolini等[10]分析了同時性多發(fā)肺癌根治性切除術(shù)后患者的遠期療效，其中同側(cè)多發(fā)27例，對側(cè)多發(fā)28例。兩組患者5年生存率分別為27%與43%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是重要的預(yù)后危險因素。De Leyn等[11]研究了經(jīng)根治切除術(shù)治療雙側(cè)同時性肺癌的66例患者，總體中位生存期為25.4個月，5年生存率為38%。盡管研究對象的病理組織學(xué)類型不同，但不同組織類型與同種類型多原發(fā)癌患者的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，若無淋巴結(jié)受累或遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)，即便對側(cè)肺伴寡轉(zhuǎn)移仍建議行手術(shù)切除，其療效優(yōu)于被認為IV期而行全身姑息性化療的效果。

2 腦轉(zhuǎn)移

若未予治療，腦轉(zhuǎn)移對于NSCLC患者是致命的，中位生存期僅1個月-2個月。單純?nèi)X放療（whole brain radiation therapy, WBRT）曾經(jīng)是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的一線治療，而且在早期超過75%患者的神經(jīng)癥狀可得到緩解。然而，療效并不持久，中位生存期僅3個月-6個月。此外，高劑量WBRT所伴隨慢性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥也是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要因素。

外科技術(shù)的進步使手術(shù)切除再次成為治療孤立性腦轉(zhuǎn)移的首選方法，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均較低（0-3%）。另一項替代療法為顱腦立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery, SRS）。SRS可將高劑量放射線在單一放射分隔中全部聚焦于顱內(nèi)的病灶，因而減輕了周圍腦實質(zhì)的照射劑量。盡管WBRT聯(lián)合SRS能否優(yōu)化提高療效的爭論始終在進行當(dāng)中，但是研究結(jié)果表明對于孤立性腦轉(zhuǎn)移灶開展WBRT聯(lián)合SRS是可取的。既往研究曾報道單純SRS與SRS聯(lián)合WBRT相比，術(shù)后腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率較高且無病生存期較短。盡管SRS與神經(jīng)外科手術(shù)同是局部治療方法，但尚無比較兩者間無復(fù)發(fā)生存及總體生存的隨機臨床研究。同時回顧性研究結(jié)果比較則不分伯仲。神經(jīng)外科手術(shù)后并發(fā)癥常于開顱術(shù)圍術(shù)期內(nèi)發(fā)生，尤其需要警惕術(shù)后腦水腫。Al-Shamy等[12]研究發(fā)現(xiàn)腦功能區(qū)嚴重術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為7%，而總體并發(fā)癥發(fā)生率為6%，同時據(jù)估計SRS后患者腦功能區(qū)并發(fā)癥發(fā)生率為25%；外科手術(shù)后30 d內(nèi)死亡率≤2%，而SRS后約為1.8%。Karlovits等[13]對患者外科術(shù)區(qū)進行輔助SRS以鞏固放療與手術(shù)效果，初診時無顱外轉(zhuǎn)移灶且僅孤立性腦轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的兩項因素。隨著術(shù)后SRS對于不同病理類型轉(zhuǎn)移瘤的療效不斷提高，中位生存期范圍為12個月-15個月，轉(zhuǎn)移瘤局部控制率超過70%[13-15]。因此，多數(shù)指南推薦手術(shù)切除孤立性腦轉(zhuǎn)移且術(shù)后行WBRT或SRS以降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。另外也可考慮WBRT序貫SRS作為替代方案[16]。Pfannschmidt等[17]回顧文獻[18-25]后提出，若NSCLC患者功能狀況良好且僅同時伴腦寡轉(zhuǎn)移瘤，則應(yīng)于肺切除術(shù)前先行開顱腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)；若腦轉(zhuǎn)移瘤散在多發(fā)、手術(shù)無法全部切除或患者不能耐受手術(shù)，則推薦放療替代手術(shù)。

3 骨轉(zhuǎn)移

對于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的骨轉(zhuǎn)移病灶，目前主要治療目的是預(yù)防由于病情進展所致的病理性骨折或高鈣血癥發(fā)生、控制疼痛和盡可能減少腫瘤負荷[26]。局部治療方案本質(zhì)上均屬于姑息性治療。對于能夠行手術(shù)切除的病灶應(yīng)進行逐一清除，并且術(shù)中或術(shù)后對“瘤床”進行放療。然而，是否應(yīng)行手術(shù)聯(lián)合放療需要根據(jù)包括原發(fā)灶在內(nèi)的全身疾病情況而定。Sahgal等[27]對既往研究薈萃分析后估算出未放療、重復(fù)放療、術(shù)后放療及兼顧上述3種情況的腫瘤局部控制率分別為87%、96%、94%和87%。

4 肝轉(zhuǎn)移

迄今關(guān)于非結(jié)直腸癌或非神經(jīng)內(nèi)分泌癌的肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)仍備受爭議。肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)可分為解剖性（段切除或葉切除）或非解剖性（楔形切除）并至少保留兩個以上的毗鄰肝段[28]。術(shù)中常規(guī)需要超聲檢查以確定所有轉(zhuǎn)移灶分布情況。手術(shù)治療旨在祛除所有探及病灶并保證R0切除。腹腔鏡技術(shù)的廣泛應(yīng)用也進一步改善了患者預(yù)后，甚至對于雙側(cè)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶可考慮分期手術(shù)切除。另外，術(shù)前或新輔助化療期間行門靜脈栓塞（portal vein embolization, PVE）可有效縮小病灶，減少手術(shù)切除范圍以避免術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭[29,30]。

5 腎上腺轉(zhuǎn)移

腎上腺是NSCLC最常見的轉(zhuǎn)移部位，既往關(guān)于孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移發(fā)生率報道為1.62%-3.5%。然而，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫大并不全是轉(zhuǎn)移所致，需鑒別腎上腺腺瘤其發(fā)病率為2%-9%。Kim等[31]通過回顧性研究后主張先于肺癌手術(shù)進行腎上腺活檢，尤其是對于長期無病生存的患者更應(yīng)排除腎上腺腺瘤可能。盡管腹腔鏡外科技術(shù)進步日新月異，但是對于潛在惡性腎上腺腫瘤行腹腔鏡切除術(shù)仍存在爭議[32]。Tanvetyanon等[33]回顧了10篇相關(guān)文獻共114例患者，其中同時性轉(zhuǎn)移與異時性轉(zhuǎn)移之比為48:66，同時性轉(zhuǎn)移患者的中位總體生存期短于異時性轉(zhuǎn)移患者（12個月 vs 31個月，P=0.029,9），但5年生存率則較相近（26% vs 25%）。其中僅5項研究（72例患者）內(nèi)容涉及復(fù)發(fā)時間，兩組間中位無病生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，研究還發(fā)現(xiàn)腎上腺切除后局部復(fù)發(fā)或腹膜后復(fù)發(fā)率為21%。Pfannschmidt等[17]回顧文獻[33-37]后建議通過術(shù)前FDG-PET確定NSCLC患者是否僅存在孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移，若預(yù)計可完整切除則應(yīng)積極手術(shù)治療，腹腔鏡手術(shù)方式對于轉(zhuǎn)移瘤切除的意義尚待確定。

6 其它肺外轉(zhuǎn)移

NSCLC其它肺外寡轉(zhuǎn)移較罕見，而積極予以外科治療的報道更是鳳毛麟角。例如，曾有對胸壁肌肉、胃、胰腺、皮膚、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶進行外科治療的個案報道。選擇手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)包括徹底祛除原發(fā)灶、異時性轉(zhuǎn)移灶和全身細致檢查以除外廣泛播散。其中PET顯像技術(shù)作用愈發(fā)重要，據(jù)統(tǒng)計全身PET掃描可額外發(fā)現(xiàn)6%-17%常規(guī)檢查陰性的NSCLC患者存在轉(zhuǎn)移灶。因此，PET/CT檢查可提高NSCLC寡轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確性，同時也可發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)癌并可能由此改變治療策略。Salama等[38]對29例全身多轉(zhuǎn)移灶（轉(zhuǎn)移灶數(shù)目1個-5個）患者開展了一項臨床研究，共計56處轉(zhuǎn)移灶接受了大分割放療，療效顯示59%部分緩解，35.7%穩(wěn)定。Milano等[39]應(yīng)用全身立體定向放療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）對121例全身多發(fā)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶數(shù)目不超過5個）患者進行了治療。結(jié)果顯示2年總體生存率、無進展生存率、局部控制率及遠處控制率分別為50%、26%、67%及34%；4年指標(biāo)分別為28%、20%、60%及25%。進一步探究SBRT對于治療惡性腫瘤寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)的安全性及療效的臨床研究尚在進行中。

7 總結(jié)

由于NSCLC寡轉(zhuǎn)移患者數(shù)量有限，因此，難以通過大規(guī)模前瞻性隨機對照研究對各種治療效果進行比較。盡管回顧性研究證據(jù)存在局限性，但是現(xiàn)有數(shù)據(jù)已經(jīng)充分說明在系統(tǒng)性全身治療保障的前提條件下，積極的外科治療可改善患者預(yù)后。在選擇手術(shù)病例時，細致全面地進行全身PET掃描、胸部增強CT及顱腦MRI是必需的。雖然細針穿刺活檢術(shù)對于確診非顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶很有價值，但是在影像學(xué)檢查提示病灶增大而穿刺活檢組織標(biāo)本不滿意的情況下，仍需要依靠外科醫(yī)師進行決策。多學(xué)科協(xié)作前提下不同專業(yè)背景的醫(yī)師應(yīng)在不斷摸索中探究一條使患者最大獲益的道路。