重癥有機(jī)磷中毒救治中的用藥安全問(wèn)題分析

嚴(yán)寶劍

急性有機(jī)磷中毒(AOPP)是常見(jiàn)的內(nèi)科急癥之一，死亡率高，由于重癥有機(jī)磷中毒患者往往并發(fā)多器官及組織的損傷，導(dǎo)致救治短時(shí)間內(nèi)多種藥物聯(lián)合或交替使用，而各種藥物間的相互作用、配伍禁忌等因素又為安全用藥增添了隱患［1］。如何在治療過(guò)程中避免或降低藥物之間的相互影響，使各類(lèi)藥物最大限度的發(fā)揮治療作用，減少毒副反應(yīng)，提高臨床用藥的安全性。筆者就臨床實(shí)踐從以下幾個(gè)方面進(jìn)行探討。

1 導(dǎo)瀉藥的作用及使用方法

導(dǎo)瀉可促進(jìn)有機(jī)磷毒物的排泄，適用于口服中毒初期，對(duì)于接觸中毒及口服中毒后期，則首選血液凈化。常用的導(dǎo)瀉劑有硫酸鈉、硫酸鎂、蓖麻油等，但有機(jī)磷中毒禁止使用蓖麻油等油類(lèi)瀉劑(因有機(jī)磷毒物易溶解在有機(jī)溶劑中，可增加其在胃、腸道內(nèi)的吸收)，目前多選用鹽類(lèi)制劑，重癥有機(jī)磷中毒最常用的為5%硫酸鈉溶液，禁用硫酸鎂(因鎂離子可抑制中樞，加重有機(jī)磷中樞抑制，并加劇呼吸肌麻痹)。此外，還可選用甘露醇及中藥瀉劑(大黃)。由于大劑量阿托品的使用抑制了腸道蠕動(dòng)，影響導(dǎo)瀉效果，可同時(shí)使用溫鹽水作高位灌腸，并在灌腸液中加入活性炭吸附毒物［2］。

2 抗膽堿藥物的作用機(jī)制及使用方法

抗膽堿藥作用機(jī)制為與乙酰膽堿爭(zhēng)奪膽堿受體，起到阻斷乙酰膽堿的作用，其代表藥物為阿托品，阿托品對(duì)有機(jī)磷的外周作用有較強(qiáng)的解毒作用，可拮抗其M樣作用，大劑量時(shí)也能拮抗有機(jī)磷所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如:中樞性嘔吐、呼吸中樞抑制等，但阿托品不能改善N樣癥狀，也不能使磷?；憠A酯酶復(fù)能。阿托品的應(yīng)用原則為:盡早、足量、反復(fù)和維持，患者入院一旦確診，應(yīng)盡快建立靜脈通道，推注足量阿托品。一般來(lái)說(shuō)，輕度中毒首劑可推注2～4 mg，中度中毒5 mg左右，重度中毒可加至10～30 mg，每10分鐘左右重復(fù)給藥1次。根據(jù)患者瞳孔大小變化，可以判斷中毒程度、阿托品用量及病情變化。重度中毒患者瞳孔針尖樣大小，靜脈推入阿托品后雙瞳孔可逐漸擴(kuò)大或擴(kuò)大緩慢，如果阿托品用量不足或病情較重，則瞳孔擴(kuò)大后很快又縮小，多提示病情危重，須加大藥量。一般情況下阿托品劑量超過(guò)5 mg/次即可引起中毒，最小致死為80～130 mg/次，個(gè)別人僅50 mg，兒童約10 mg/次.在搶救重癥有機(jī)磷中毒時(shí)為盡快達(dá)到“阿托品化”常反復(fù)用藥極易中毒。故用藥過(guò)程中必須嚴(yán)密觀察患者用藥后反應(yīng)如瞳孔、意識(shí)、心率、脈搏、體溫變化、皮膚出汗、排尿情況等。阿托品應(yīng)先間斷靜脈注射，在短時(shí)間內(nèi)達(dá)阿托品化后再微量泵持續(xù)靜脈泵入，可以維持穩(wěn)定的血藥濃度，使患者達(dá)到穩(wěn)定的阿托品化狀態(tài)［3］。使用時(shí)應(yīng)遵照說(shuō)明書(shū)，禁止與尿堿化藥(含鎂或含鈣的制酸劑、碳酸酐酶抑制藥、碳酸氫鈉、枸櫞酸鹽等)配伍使用，預(yù)防其導(dǎo)致的阿托品排泄延遲。

長(zhǎng)托寧(鹽酸戊乙奎醚)是一種新型抗膽堿藥，其對(duì)外周M受體和中樞M、N受體均有作用，但選擇性作用于M1、M3受體亞型，對(duì)M2受體作用極弱，對(duì)心率無(wú)明顯影響。較阿托品相比，具有長(zhǎng)效(半衰期約6～8 h)、抗CNS中毒癥狀的作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小、劑量容易掌握等優(yōu)點(diǎn)［4］。首次用藥需與氯解磷定合用，對(duì)抗由乙酰膽堿所致煙堿樣癥狀，可大大減少?gòu)?fù)能劑用量，避免因大量使用復(fù)能劑所致的頭暈、頭痛、嘔吐、呼吸抑制、中毒性肝病、心律失常等不良反應(yīng)。目前廣泛應(yīng)用的復(fù)能劑氯解磷定和解磷定對(duì)大多數(shù)重度有機(jī)磷中毒療效較好，但對(duì)樂(lè)果和馬拉硫磷中毒基本無(wú)效。樂(lè)果、氧化樂(lè)果、馬拉硫磷、混合農(nóng)藥中毒的中間綜合征發(fā)生率很高，過(guò)去用阿托品治療但不甚理想，現(xiàn)應(yīng)用阿托品聯(lián)合長(zhǎng)托寧治療后，中間綜合征發(fā)生率明顯下降。

3 膽堿酯酶(AchE)復(fù)活藥的作用機(jī)制及使用方法

AchE復(fù)活藥是一類(lèi)可將被有機(jī)磷酸酯類(lèi)抑制的AchE恢復(fù)活性的藥物。臨床常用的有:碘解磷定和氫解磷定。它們?cè)诨瘜W(xué)上屬肟類(lèi)，作用于被有機(jī)磷抑制的膽堿酯酶，使其重新恢復(fù)活性，從而解除煙堿樣毒副作用。氯解磷定和碘解磷定對(duì)內(nèi)吸磷、對(duì)硫磷、甲拌磷、甲拌磷等中毒療效好，但對(duì)敵百蟲(chóng)、敵敵畏等中毒療效差，更對(duì)樂(lè)果和馬拉硫磷中毒無(wú)效。膽堿酯酶復(fù)活藥對(duì)老化的膽堿酯酶無(wú)用，其臨床應(yīng)用的原則是早期、足量、重復(fù)、與抗膽堿藥合并使用。復(fù)能劑首劑宜稀釋后緩慢靜脈注射或肌內(nèi)給藥，以使其很快達(dá)到最佳血藥濃度(15 μg/ml)。復(fù)能劑在堿性溶液中易水解為氰化物。其中:①碘解磷定:水溶性低，水溶液不穩(wěn)定，久置可釋放出碘，其半衰期短，平均為0.8 h，不宜溶于大量液體中按常速滴注，臨床上最佳給藥方法是將碘解磷定溶于5%葡萄糖或生理鹽水10～20 ml中靜脈緩?fù)?不少于10 min)或輸液管小壺滴入。在應(yīng)用前應(yīng)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史，有過(guò)敏者不能使用碘解磷定。②氯解磷定:水溶性好，水溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)或靜脈給藥，氯解磷定的半衰期為0.9 h，需靜脈滴注時(shí)應(yīng)調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)嗡僖员３盅帩舛?。兩藥都不能以堿性藥物配伍混滴，也不能在其輸液管中靜推，以免產(chǎn)生氰化物。靜脈推注時(shí)宜稀釋后緩慢推，避免推注過(guò)快引起呼吸抑制作用。用藥中應(yīng)注意觀察患者心率、呼吸、肌顫及意識(shí)狀況，判斷藥物療效及毒副作用的發(fā)生。

4 復(fù)合制劑的使用方法及注意點(diǎn)

這是一類(lèi)將抗膽堿藥和膽堿酯酶復(fù)能劑混合一起使用的有機(jī)磷中毒解毒劑，我國(guó)軍事科學(xué)院開(kāi)發(fā)生產(chǎn)的解磷和苯克磷屬于該類(lèi)藥物。臨床常用的有解磷注射液(每支含阿托品3 mg，苯那辛3 mg，氯解磷400 mg)，可肌內(nèi)注射或稀釋后緩慢靜脈注射。該類(lèi)藥物不能與堿性液體混滴，以防產(chǎn)生氯化物。使用中應(yīng)嚴(yán)密觀察病情變化，及時(shí)進(jìn)行藥物劑量或輔助用藥的調(diào)整方可達(dá)到最佳臨床效果。

5 防治多器官損傷藥物的應(yīng)用及注意點(diǎn)

在重癥有機(jī)磷中毒的救治中，由于多器官損傷往往需使用普奈洛爾、地西泮、鈣離子拮抗劑維拉帕米、H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵等。給藥中應(yīng)注意觀察病情變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物禁忌證。如患者表現(xiàn)中樞仰制、呼吸衰竭時(shí)不能用地西泮。注意藥物間的配比禁忌證和相互作用關(guān)系，通過(guò)調(diào)整給藥時(shí)間避免藥物間相互作用發(fā)生的不良反應(yīng)。

6 合理搭配液體減少體內(nèi)乙酰膽堿(Ach)生成

由于葡萄糖的中間代謝產(chǎn)物丙酮氧化脫羧生成乙酰Co-A，乙酰 Co-A又生成Ach，所以醫(yī)師應(yīng)合理分配液體，將5%、10%的葡萄糖液與0.9%氯化鈉、林格氏液交替使用，避免大劑量、長(zhǎng)時(shí)間輸注葡萄糖液，避免輸注能量合劑、ATPCo-A等藥物，以減少體內(nèi)Ach的合成增多。特別當(dāng)患者血膽堿酯酶很低時(shí)尤應(yīng)注意。

7 建立專(zhuān)門(mén)靜脈通路

搶救重癥有機(jī)磷中毒患者應(yīng)常規(guī)開(kāi)兩條靜脈通路:一條專(zhuān)用于靜脈推注給藥，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖維持;另一條輸入藥物，并在輸液瓶上標(biāo)示清楚，可有效預(yù)防藥物配伍差錯(cuò)。

［1］葉任高，陸再英.內(nèi)科學(xué).6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:962-966.

［2］侯建花.活性炭聯(lián)合大黃治療重度有機(jī)磷中毒50例.中國(guó)中醫(yī)急癥，2011，20(6):997-998.

［3］嚴(yán)浩，蔣小燕.搶救重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中聯(lián)合持續(xù)微量泵靜脈用藥體會(huì).北京醫(yī)學(xué)，2010，32(4):307-309.

［4］張守法，郭海江.長(zhǎng)托寧治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒療效觀察.中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9(15):283-284.