Palmitoylethanolamide對腦缺血再灌注損傷作用的研究進(jìn)展

劉雅潔綜述， 金永華校審

腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia reperfusion)是指顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞，導(dǎo)致局部血流量降低或停止一段時(shí)間，腦血流恢復(fù)后，反而引起腦組織損傷加重的現(xiàn)象。十六酰胺乙醇(Palmitoylethanolamide，PEA)是酰基乙醇胺類(N-acylethanolamines，NAEs)家族的一員，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)與內(nèi)源性大麻素anandamide相似而引起研究者廣泛的興趣，大量研究表明PEA具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗驚厥、神經(jīng)保護(hù)等作用，本文擬就PEA在腦缺血再灌注過程中的作用進(jìn)行綜述。

1 Palmitoylethanolamide

1.1 Palmitoylethanolamide的簡介 PEA是酰基乙醇胺類家族的一員，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)及藥理作用與內(nèi)源性大麻素anandamide相似，且作用于大麻素受體，所以被稱為內(nèi)源性大麻素類似物。實(shí)際上，人們認(rèn)識(shí)PEA的時(shí)間只有幾十年，1943年，Coburn和Moore等人發(fā)現(xiàn)給患有風(fēng)濕熱的孩子吃雞蛋黃，具有退熱作用。此后的研究證明這種起作用的物質(zhì)為一種脂質(zhì)，存在于蛋黃［1］、花生和大豆［2］中。1957 年，Kuelu等人發(fā)現(xiàn)從大豆、蛋黃中分離出來的這種脂質(zhì)為PEA，并證明其在幾內(nèi)亞豬體內(nèi)有抑制炎癥的作用［3］。1965年，Bachur等人發(fā)現(xiàn)PEA存在于哺乳動(dòng)物的組織中，包括腦組織［4］。但是人們真正關(guān)注PEA是從1992年Devanen等人發(fā)現(xiàn)的anandamide，且這種內(nèi)源性大麻素的結(jié)構(gòu)與PEA相似開始的［5］。此后人們相繼發(fā)現(xiàn) PEA 具有抗炎［6］、鎮(zhèn)痛［6］、抗驚厥［7］、神經(jīng)保護(hù)［8］等作用，并且因?yàn)?PEA 具有抗炎作用，曾在臨床上用于治療流感引起的呼吸道癥狀［9］。

1.2 大麻素受體 經(jīng)典的大麻素受體包括CB1受體和CB2受體，它們均屬于G蛋白偶聯(lián)受體。1988年，Matsuda等人發(fā)現(xiàn)了大麻受體亞型CBI受體，它們主要分布于中樞和外周組織中，作用于中樞的CB1受體具有降低體溫、抗癲癇、改善記憶、鎮(zhèn)靜等作用，作用于周圍的CB1受體具有鎮(zhèn)痛、抑制小腸活動(dòng)等作用。1993年Munro等成功克隆大麻受體亞型CB2受體，CB2受體主要分布于脾、扁桃體、淋巴結(jié)等免疫器官，激活CB2受體具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用［10］。此外，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素作為配體還作用于辣椒素受體(vanilloid receptor 1 VRI)、孤單G蛋白偶聯(lián)受體(The orphan grotein-coupled receptor GPR55)、過氧化物酶體增生物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor-alpha PPAR-α)等。

1.3 Palmitoylethanolamide作用的受體 1995年，F(xiàn)acci等人研究發(fā)現(xiàn)PEA作用于肥大細(xì)胞上的CB2受體［11］，但是接下來的大量研究表明PEA在生理濃度并不作用于CB2受體。令人迷惑的是，Conti等人研究證明 CB2受體拮抗劑SR144528可以抑制PEA的大部分藥理作用，包括鎮(zhèn)痛、抗炎［12］等作用。大量研究發(fā)現(xiàn)PEA作為內(nèi)源性配體還作用于PPARα受體和GPR55受體，研究已經(jīng)證明PEA的抗炎作用是通過作用于PPARα受體實(shí)現(xiàn)的［13］，激活GPR55受體后具有抑制炎癥、減少神經(jīng)性疼痛等作用［14］。

2 腦缺血再灌注損傷的簡介

缺血是指顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞，導(dǎo)致局部血流量降低或終止，引起局部腦組織缺血或梗死，再灌注則是指被阻的血管再通或周圍側(cè)支循環(huán)開放，使缺血組織部分或全部恢復(fù)血液供應(yīng)。而腦缺血再灌注損傷則是指因缺血的腦組織恢復(fù)血流供應(yīng)后，反而引起該組織原有病變的加重的現(xiàn)象，研究表明腦缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制主要與氧自由基形成、鈣超載、白細(xì)胞激活等有關(guān)。

3 Palmitoylethanolamide對腦缺血再灌注損傷的作用

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明大麻素對腦缺血再灌注具有保護(hù)作用，而PEA作為“內(nèi)源性大麻素類似物”，研究發(fā)現(xiàn)其具有神經(jīng)保護(hù)作用，且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量很高，尤其在缺血的腦組織中含量明顯增高［15］，由此提示PEA在腦缺血過程中可能會(huì)起到一定作用。Philippe Le’picier等人研究發(fā)現(xiàn)PEA對大鼠離體的心臟在缺血再灌注損傷中具有保護(hù)作用［16］，Rosanna Di Paola等人研究證實(shí) PEA 對小腸、腎臟缺血再灌注損傷亦存在顯著的保護(hù)作用［17，18］。那么PEA在腦缺血再灌注損傷中是否有保護(hù)作用呢?Markus Schomacher等人通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，用線拴法制造大腦中動(dòng)脈缺血再灌注模型(middle cerebral artery occlusion，MCAO)，然后實(shí)驗(yàn)組給予不同劑量的PEA腹腔注射，測量梗死體積及神經(jīng)功能評分，結(jié)果PEA高劑量組的梗死體積比對照組減少35%［19］。2010年，Garq P等人亦進(jìn)行相似的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果PEA組顯著減少梗死體積、改善神經(jīng)功能缺損癥狀、抑制炎癥、減少細(xì)胞凋亡［8］。近期Ahmad等人再次就PEA對腦缺血再灌注的保護(hù)作用進(jìn)行研究，結(jié)果顯示PEA組的梗死體積亦比對照組顯著減少，且此研究還證實(shí)PEA在腦缺血再灌注中具有抗凋亡、抗氧化、抑制炎癥、改善神經(jīng)功能缺損癥狀、減少腦水腫、保護(hù)血管等作用［20］。由此證明PEA在腦缺血再灌注中具有保護(hù)作用。

4 Palmitoylethanolamide在缺血再灌注損傷中可能的作用機(jī)制

PEA在腦缺血再灌注損傷中作用的機(jī)制仍不十分明確，目前認(rèn)為可能的機(jī)制如下:(1)大量研究表明內(nèi)源性大麻素在腦缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用主要通過作用于CB1及CB2受體實(shí)現(xiàn)的，尤其是CB1受體拮抗劑與CB2受體激動(dòng)劑聯(lián)用可起到顯著的保護(hù)作用［21］，但目前普遍認(rèn)為PEA的生理濃度并不作用于CB1及CB2受體，近期Rosanna Di Paola對腎臟缺血再灌注的研究證實(shí)PEA在腎臟缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用主要通過作用于PPARα受體完成［18］。目前研究已經(jīng)證實(shí)PEA的抑制炎癥和神經(jīng)保護(hù)作用與PPARα受體明顯相關(guān)，那么PEA在腦缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用是否與PPARα受體有關(guān)呢?仍需進(jìn)一步研究。(2)PEA可通過競爭性抑制anandamide的水解酶FAAH對anandamide的水解作用，增加anandamide的含量而發(fā)揮作用，這種現(xiàn)象被稱為“隨從效應(yīng)”［22］。(3)PEA通過激活腦干的PPARα受體可刺激神經(jīng)類固醇的分泌［23］，這種神經(jīng)類固醇可作用于GABA受體［23］、增加神經(jīng)元的存活［24］，從而起到保護(hù)作用。(4)PEA通過細(xì)胞內(nèi)途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，其在腦缺血模型中可通過減少NF-κB、iNOS的含量及控制炎癥、減少神經(jīng)元凋亡而具有保護(hù)作用［8］。

5 展望

缺血性腦卒中已經(jīng)嚴(yán)重威脅人們的健康和生命，目前主要有溶栓和抗血小板治療，但研究已經(jīng)證明給予腦保護(hù)藥物輔助治療有助于缺血性腦卒中的預(yù)后，PEA的藥理作用使其具有潛在的重要臨床意義，但PEA在腦缺血再灌注方面的研究仍然較少，且在缺血性腦卒中的保護(hù)作用的機(jī)制仍不能明確，對PEA的研究任重而道遠(yuǎn)。

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