蛇床子素的研究進展

(中國人民解放軍第四一一醫(yī)院藥學(xué)科·海軍藥學(xué)?？浦行?，上海 200343)

蛇床子素又名甲氧基歐芹酚或歐芹酚甲醚(osthole，Ost)，其化學(xué)名稱為7－甲氧基－8－異戊烯基香豆素(7－methoxy－8－[3－methylpent－2－eny1]coumarin)，是蛇床子中含量最高的一種烴基香豆素類有效化學(xué)成分，為無色柱狀結(jié)晶，分子式:C15H16O3，相對分子質(zhì)量為244.29，熔點為82～84℃?，F(xiàn)代藥理實驗研究表明蛇床子素具有抗高血壓、抗心律失常、抗衰老、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松癥、抗炎及抗變態(tài)反應(yīng)等功效。本文對報道蛇床子素的相關(guān)文獻作綜合分析，為今后蛇床子素的發(fā)展提供幫助。

1 分布

蛇床子素主要存在于傘形科和蕓香科植物中，在菊科和豆科少數(shù)種中也有分布[1]。在傘形科14個屬的植物中，包括當(dāng)歸屬、古當(dāng)歸屬、綿果芹屬、蛇床屬、阿魏屬、獨活屬、巖風(fēng)屬、歐芹屬、Pastinaca屬、前胡屬、茴芹屬、栓翅芹屬、亮蛇床屬、西風(fēng)芹屬。蛇床子素分布在蕓香科17個屬的植物中，如柑橘屬、黃皮屬、象橘屬、巨盤木屬、擬蕓香屬、Limonia屬、蜜茱萸屬、小蕓木屬、九里香屬、Myrtopsis屬、Pentaceras屬、Phebalium 屬、Pilocarpus屬、枳屬、茵芋屬、Thamnosma屬、Ticorea屬。

2 提取和分離

據(jù)文獻報道，蛇床子素的提取可采用溶劑法、酸堿法、超聲、超臨界等方法提取，研究者采用正交實驗方法得到其最佳提取工藝條件，蘇曉乾等[2]通過回流法提取發(fā)現(xiàn)，提取的最佳工藝為8倍量95%乙醇，回流提取2次，每次0.5 h。該工藝提取的蛇床子素含量可達6.3%。蛇床子素分離的主要方法有重結(jié)晶法、包結(jié)結(jié)晶法、色譜法等。

3 含量測定

蛇床子素的測定方法有高效液相色譜(HPLC)法、紫外分光光度(UV)法、三維熒光光譜法、單分子膠束熒光法、薄層掃描法、氣相色譜(GC)法和毛細管電泳(CE)法等。典靈輝等[3]采用高效液相色譜法和紫外分光光度法對蛇床子中蛇床子素和總香豆素的含量進行測定，結(jié)果該方法準確、靈敏、專屬性強，可作為其質(zhì)量控制方法。

4 藥理作用

4.1 對機體保護作用

馬同強等[4]采用對兔急性心肌缺血/再灌注損傷模型進行試驗，結(jié)果表明蛇床子素對心肌細胞具有良好的保護作用。蛇床子素可降低去卵巢大鼠血清甘油三酯(TG)水平，降低脂肪肝動物肝中的總膽固醇(TC)和甘油三酯的含量，表明蛇床子素對動物脂肪肝有較好的治療作用[5]。對肺和腦也有一定的保護作用[6－7]。

4.2 抗菌、殺蟲、抗炎作用

近年來，備受關(guān)注的與不良妊娠結(jié)局相關(guān)的支原體[8]，可導(dǎo)致不孕癥、早產(chǎn)兒呼吸道上皮潰瘍及新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血及各系統(tǒng)感染等疾病[9]。夏敏玲等[10]報道蛇床子素對體外陰道毛滴蟲的殺滅效果較好，其體外殺滅陰道毛滴蟲的最低有效濃度為1.12 g/L。研究人員用蛇床子總香豆素(含有蛇床子素)對金黃色葡萄球菌標準菌株進行前期誘導(dǎo)處理后，再作凝固酶活力試驗，并與青霉素G鈉孵育組及單純?nèi)鉁瞻讓φ战M進行凝固酶活力水平比較。結(jié)果表明，金黃色葡萄球菌在蛇床子總香豆素肉湯中孵育后的凝固酶活力降低水平與在青霉素G鈉肉湯中接近(P＞0.05);與單純?nèi)鉁瞻讓φ战M比較，差異有顯著性(P＜0.01)。說明蛇床子總香豆素能明顯減弱金黃色葡萄球菌殘余菌株的致病力[11]。還觀察了蛇床子素在多種試驗性炎癥模型中的抗炎作用。對二甲苯所致小鼠耳殼腫脹，醋酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增高，角叉菜膠誘發(fā)的大鼠及切除雙側(cè)腎上腺的大鼠足爪腫脹均有明顯的抑制作用，但不影響大鼠足爪炎癥組織內(nèi)PGE含量;對瓊脂引起的小鼠肉芽腫增生亦有明顯的抑制作用。表明蛇床子素對急性和慢性炎癥模型均有抗炎作用，且其抗炎機制并非通過垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，亦與PGE的合成無關(guān)[12]。

4.3 止癢作用

蛇床子素有阻斷Ca2+通道的作用。其抑制小鼠舔體反應(yīng)的機制可能是由于阻滯肥大細胞的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流減少而抑制肥大細胞釋放組胺。通過4－AP誘發(fā)小鼠舔體反應(yīng)和測定小鼠用藥局部皮膚與血中組胺含量表明，蛇床子的二氧化碳超臨界萃取物能明顯抑制4－AP誘發(fā)的小鼠舔體反應(yīng)，能明顯抑制小鼠皮膚肥大細胞釋放組胺，證實蛇床子超臨界萃取物的止癢作用及其止癢機制與穩(wěn)定肥大細胞膜，抑制皮膚肥大細胞釋放組胺有關(guān)[13]。

4.4 對心臟、血液及血脂的作用

蛇床子素有抗心律失常作用。試驗發(fā)現(xiàn)，蛇床子素對氯仿誘發(fā)的小鼠室顫和對氯化鈣誘發(fā)的大鼠室顫均有明顯預(yù)防作用，能明顯延長腎上腺素誘發(fā)家兔心律失常的發(fā)生時間，并縮短心律失常的持續(xù)時間[14]。蛇床子素可明顯抑制大鼠試驗性靜脈血栓形成。蛇床子素可明顯抑制大鼠靜脈血栓形成，減輕血栓濕重和干重[15]。宋芳等[16]報道蛇床子素具有明顯的降血脂作用，尤其對高脂血癥大鼠的作用更為明顯。

4.5 對生殖系統(tǒng)的作用

李樂等[17]在試驗中發(fā)現(xiàn)，蛇床子素對子宮平滑肌的抑制作用系拮抗Ca2+所致，其作用方式類似鈣拮抗劑。對縮宮紊亂及氯化鉀(KCl)誘導(dǎo)的大鼠離體子宮肌收縮反應(yīng)有顯著抑制作用，與鈣拮抗劑Ver作用相似。表明蛇床子素對Ca2+呈非競爭性拮抗效應(yīng)[18]，且還有一定的雄激素樣作用[19]。

4.6 對骨細胞、腫瘤細胞及其他細胞的作用

破骨與成骨過程的平衡是維持正常骨量的關(guān)鍵，當(dāng)骨吸收過于活躍或骨形成功能不全時，則造成骨量過度丟失，發(fā)生骨質(zhì)疏松癥[20－21]。王艷等[22]通過對蛇床子素在新生大鼠顱骨成骨細胞中OPG、RANKL、mRNA的表達試驗，發(fā)現(xiàn)蛇床子素能通過OPGRANKL－RANK系統(tǒng)影響骨重建。沈秀等[23]發(fā)現(xiàn)蛇床子素有可能研制成為一種低毒、高效的抗腫瘤新藥，3種瘤譜使用蛇床子素均有明顯的抑瘤效果，最佳抑瘤率分別為U1460.0%，S18068.2%，H2262.1%，且蛇床子素對小鼠的肝、脾指數(shù)和胸腺指數(shù)幾乎無影響。蛇床子素能以時間和濃度依賴性的方式抑制HaCaT細胞增殖，且能以濃度依賴性的方式誘導(dǎo)HaCaT細胞凋亡[24]。

4.7 其他作用

局部麻醉、鎮(zhèn)靜作用:蛇床子素在皮丘麻醉試驗中證明其有較強的浸潤麻醉作用，給藥后10 min作用最強。2%蛇床子素具有浸潤麻醉和椎管麻醉作用[25]。周青等[26]研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用。研究結(jié)果表明，蛇床子素能顯著增強閾下催眠劑量戊巴比妥鈉對小鼠的催眠作用，且此作用與劑量相關(guān)。鑒于只影響肝藥酶而減少戊巴比妥鈉代謝的藥物對此模型無效，這提示蛇床子素還可通過直接抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)而發(fā)揮其鎮(zhèn)靜催眠作用。

促進學(xué)習(xí)和記憶的作用:蛇床子素對大鼠海馬齒狀回突觸傳遞活動有明顯促進和增強作用，對提高大腦學(xué)習(xí)、記憶力有益。在試驗中觀察到，側(cè)腦室注射蛇床子素后可增強海馬齒狀回產(chǎn)生長時增強效應(yīng)。表明蛇床子素可增強中樞神經(jīng)的突觸傳遞功能[27]。

抗衰老、抗氧化、抗變態(tài)作用:蛇床子素具有一定的抗衰老、抗氧化作用，可能與其具有直接清除氧自由基的作用有關(guān)。在弱堿性條件下與瑞香素相似可水解產(chǎn)生酚羥基，生成物和維生素E具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，易受氧化性強的氧自由基氧化[28]。蛇床子素能抑制小鼠被動皮膚過敏反應(yīng)，對整體豚鼠組織胺性喘息有保護作用，對慢反應(yīng)物質(zhì)引起的離體豚鼠回腸收縮及Schultz－Dzle反應(yīng)呈明顯的拮抗和阻斷作用，并能抑制大鼠腹腔肥大細胞脫顆粒。結(jié)果表明，蛇床子素具有抗變態(tài)反應(yīng)的作用[29]。

平喘作用:蛇床子總香豆素(含有蛇床子素)的平喘作用機制之一與調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)。哮喘是一種慢性、難治性疾病，其本質(zhì)是氣道慢性變應(yīng)性炎性反應(yīng)性疾病。作為一種炎性反應(yīng)性疾病，哮喘氣道炎癥的發(fā)生、發(fā)展是建立在炎性反應(yīng)包括炎癥細胞因子、炎癥介質(zhì)、黏附蛋白等不斷地對氣道產(chǎn)生刺激這一基礎(chǔ)上的，目前尚無特效藥物。西藥中的糖皮質(zhì)激素、抗組胺等藥對急性發(fā)作期、緩解期哮喘效果明顯，但其選擇性差、副作用大。卵蛋白致敏哮喘大鼠血清皮質(zhì)醇含量明顯下降，說明哮喘體質(zhì)者下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂，蛇床子總香豆素通過對該系統(tǒng)的干預(yù)可以達到治療哮喘的作用[30]。

5 劑型

蛇床子素在臨床應(yīng)用中的劑型有注射液、包合物、固體分散體、軟膏劑、凝膠劑、貼劑等[31]。

6 結(jié)語

蛇床子素是蛇床子藥材的有效成分之一，也是重要成分。蛇床子素在結(jié)構(gòu)上可水解產(chǎn)生酚羥基，由于受苯環(huán)上3個強吸電子基負誘導(dǎo)效應(yīng)的影響，使酚羥基上的氫活性增加。從這一變化可看出，生成物和維生素E具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，易受氧自由基氧化，所以蛇床子素在體外對氧自由基O2－和羥自由基(·OH)具有直接清除作用。在分子水平上，可體內(nèi)調(diào)控基因的表達，引發(fā)其在體內(nèi)一系列的化學(xué)反應(yīng);在細胞水平，蛇床子素還可促進或抑制體內(nèi)細胞的蛋白、激素等的濃度;蛇床子素還有一定的雌激素和雄激素樣作用;蛇床子素可抑制Ca2+內(nèi)流，有阻斷Ca2+通道的作用;還可調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)。以上是蛇床子素對機體作用的主要機制。本文著重對蛇床子素的藥理作用進行論述，望能對蛇床子素的未來研究起到基礎(chǔ)性作用，以利對其進行更深一步的研究。

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