“霧里看花”的中國生物治療產(chǎn)業(yè)

王小寧

狹義生物治療是指利用活體細胞或具有表達活性的基因進行疾病預防、治療的技術，主要包括基因治療和體細胞治療兩大類，均屬于大概念的生物技術藥物范疇。與抗體、細胞因子和多肽類藥物最大的區(qū)別在于這類藥物進入體內(nèi)后還是“活的”，它們通過體內(nèi)表達相應蛋白質(zhì)或誘導其他細胞或細胞因子的級聯(lián)反應而產(chǎn)生新的生物學效應，從而達到治療的目的。2011 年諾貝爾獎公布，其中發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞（DC）的核心免疫調(diào)節(jié)功能并發(fā)明了 DC 治療性疫苗的加拿大學者 Steinman 備受關注，因為他用自己設計的新型 DC 腫瘤疫苗成功誘導了自身抗腫瘤免疫反應，突破了胰腺癌的生存期，使自己額外多活了近 4 年[1]。雖然在授獎儀式前不久，他已抱憾去世了，但如果沒有用他自己設計的 DC 腫瘤疫苗，也許他根本就沒有機會獲得諾貝爾獎這一殊榮。Steinman 的故事也透露出國際生物治療發(fā)展的現(xiàn)狀，即經(jīng)過 20 多年的發(fā)展，國際生物治療技術已經(jīng)逐步成熟，并將成為新興的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。據(jù)最近一期報告顯示，至 2015 年，僅基因治療一類技術的全球預期收入就可以達到4.84 億美元。截止到 2011 年 6 月，全世界共批準了 1714 項基因治療的臨床試驗方案，其中進入II/III 期臨床試驗的有 300 多項（Clinicaltrials.gov）。而且基因治療針對的疾病譜也以腫瘤為主快速擴大到其他各類臨床病癥，成熟的產(chǎn)品、技術已進入“井噴”階段[2-4]。體細胞治療技術，特別是治療性細胞疫苗技術也已進入臨床應用的成熟期[5-6]。截止到 2010 年 3 月，全球大約有 950 個腫瘤治療相關的免疫治療方案處于開發(fā)中。特別是多項腫瘤預防性和治療性疫苗取得了重大突破，2010 年4 月 29 日，美國 FDA 批準了首個基于 DC 修飾的、治療前列腺癌的細胞疫苗 Provenge[7]。它的上市標志著體細胞治療技術進入產(chǎn)業(yè)化階段。有點戲劇性的是，全球第一個上市的基因治療產(chǎn)品“今又生”是在中國批準誕生的[8]；全球第一個上市的免疫隔離化細胞治療產(chǎn)品 APA-BCC 鎮(zhèn)痛微囊也是在中國批準誕生的。由我國著名免疫學家曹雪濤院士主持開展的體細胞治療性疫苗——抗原致敏的人樹突狀細胞（APDC）經(jīng)過近十年的曲折發(fā)展，已在 II 臨床驗證中與化療序貫聯(lián)用治療晚期大腸癌取得顯著療效，即將進入臨床 III 期實驗。但這是我國 SFDA 正式批準的第一個，也是目前唯一進入臨床驗證的免疫細胞治療技術。這些標志性成就一方面代表著我國生物治療技術的起步和總體水平與國際基本平齊，另一方面也凸顯我國在生物治療技術產(chǎn)業(yè)化過程中舉步維艱的狀態(tài)。到目前為止，國內(nèi)經(jīng) SFDA 批準進入臨床驗證的基因治療和體細胞治療的項目仍然可以用“寥寥無幾”來形容。我國生物治療的研發(fā)起步很早，發(fā)展速度較其他生物醫(yī)藥也更快，但產(chǎn)業(yè)化的過程卻嚴重滯后。應該說，我國與發(fā)達國家的生物醫(yī)藥相比較，起步和水平最接近的就是生物治療領域，也是最有機會趕超發(fā)達國家，并形成特有優(yōu)勢和競爭力的新興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。遺憾的是，由于我國在該領域相關技術產(chǎn)品的法規(guī)科學研究的嚴重滯后，監(jiān)管當局與領域中堅持不懈地有效溝通長期缺失，致使政府對生物治療項目的審批監(jiān)管長期處于“困惑”和呆滯狀態(tài)，導致我國生物治療技術產(chǎn)業(yè)化的進程與國際的距離越拉越大，僅有的一點優(yōu)勢很可能也會很快徹底喪失，與國際生物治療產(chǎn)業(yè)蓬勃向上發(fā)展的態(tài)勢形成了鮮明對照，是典型的“起個大早，趕個晚集”！相反，由于制度上的缺失，民間不規(guī)范的生物治療技術卻大行其道，缺乏有效的監(jiān)管，存在很多隱患和漏洞，進口產(chǎn)品和技術侵占我國生物治療市場的態(tài)勢已經(jīng)拉開。生物治療對于民眾來說猶如“霧里看花”，只能祈盼，卻始終得不到實惠。

目前，制約我國生物治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要瓶頸問題不只是政府監(jiān)管部門的態(tài)度問題，而且也歸結(jié)于該領域自身對生物治療缺乏長期有效的法規(guī)科學研究，對生物治療技術臨床應用的規(guī)律把握不準，把生物治療這類作用機制十分復雜的治療性技術當作一般藥品對待，從而在審批監(jiān)管的理念上和臨床應用中都存在諸多誤區(qū)，造成政府的審批監(jiān)管職責含糊，正規(guī)研發(fā)的產(chǎn)品申報審批程序困難重重，甚乎停滯的局面。目前，領域中對監(jiān)管當局的抱怨不絕于耳，很多生物治療的國家研究計劃項目在匯報時把課題進程上的滯后（臨床驗證申報階段）都“賴”到 SFDA 的“不作為”上。這種領域與監(jiān)管當局的“對峙”狀態(tài)對我國生物治療技術的研究和產(chǎn)業(yè)化更是雪上加霜，進一步拉大我們與發(fā)達國家的差距。要破解這一困境，抱怨和“對峙”肯定無濟于事，但是如何能夠化解誤區(qū)，開辟一條正確的道路，引領我國生物治療產(chǎn)業(yè)健康快速地發(fā)展呢？這需要政府和領域間更密切的交流和探討，百家爭鳴，形成共識，最終制定和建立與國際接軌，符合國情的新的生物治療研究應用和產(chǎn)業(yè)化的法規(guī)和技術體系。在此，我拋出一點兒個人膚淺的觀點，算是一個引子，希望同仁們能就此問題繼續(xù)研討。

首先，生物治療與所有藥物一樣，必須遵循“安全、有效、可控”的原則，按照藥品 GLP、GCP 以及 GMP 管理模式在 SFDA 進行申報注冊，任何試圖將其劃歸于“第三類治療技術”等 SFDA 監(jiān)管外的企圖都是一種推諉和妥協(xié)的做法，會對我國這一產(chǎn)業(yè)造成難以修復的損害。然而，在這個前提下又必須充分考慮和理解生物治療產(chǎn)品制造和使用與傳統(tǒng)藥物，甚至與蛋白質(zhì)藥物的本質(zhì)區(qū)別。如前所述，生物治療制劑進入體內(nèi)是活的，需要借助機體的細胞和系統(tǒng)進一步發(fā)揮效用，與傳統(tǒng)藥物相比，這些制劑進入機體后的生物過程非常復雜，可以說人們對此還所知甚少。如果再將患者自身的機體背景考慮進去，情況就更為復雜。傳統(tǒng)藥物的臨床評價期間，其劑量、使用周期都是不能變更的，所以是“直線型”的。這一點在生物治療技術的臨床評價中很難做到，例如，進行腫瘤患者 NK 細胞回輸治療，由于患者之前的治療狀態(tài)不同（是否進行過放化療或使用過白介素 2 等生物調(diào)變劑，使用的時間、劑量等），所抽取的等量血液中分離制備的細胞基數(shù)相差可以非常大，體外擴增到預期數(shù)量的周期跨度變化也非常大。因此，其臨床評價或使用的劑量（療程）只能以細胞回輸?shù)目偭浚ㄈ?09個細胞）來校訂。因此，在法規(guī)的制定上要將生物治療，特別是取材于患者的體細胞治療技術的評價方式與傳統(tǒng)藥物的臨床評價區(qū)別開，前者除了遵循隨機、多中心評價原則外，應該是一種“螺旋向前的，可調(diào)整的方案性評價體系”。此外，由于種系屏障的限制，生物治療動物評價的結(jié)果主要是為驗證該新治療技術的原理提供依據(jù)，無法為臨床應用提供比較準確的參數(shù)。加之倫理等諸多問題，目前生物治療臨床評價入組的患者原則上必須是現(xiàn)有放化療治療無效的患者。這樣一個受試患者群體經(jīng)常難以最大限度地顯示受試生物治療技術的治療效果和優(yōu)勢。這一點在腫瘤生物治療中最為突出：從免疫學的角度看，目前大多數(shù)的免疫治療技術應該用于早期腫瘤的干預和隨后的防止復發(fā)上，對于晚期腫瘤患者，由于大多數(shù)患者體內(nèi)支撐生物治療的免疫系統(tǒng)已十分不完善，甚至崩潰，希望免疫制劑能在這種狀況下發(fā)揮很好的療效的確勉為其難。這也是限制該類技術發(fā)展的另外一個技術與法規(guī)混合的難題。

其次，既然將生物治療納入藥品管理范疇，其生產(chǎn)制備環(huán)節(jié)也必須遵循 GMP 規(guī)范。但是與其他可批量生產(chǎn)的藥物，包括一些基因治療藥物所不同的是，很多生物治療技術直接取材于患者，然后經(jīng)過實驗室處理、修飾、擴增、檢定后再回輸給患者。每一個患者每一批次的細胞制劑就相當于一個批號的藥品，所以其制造、檢定的過程只能由生產(chǎn)單位控制，主管機構進行遠程的批次檢定或抽檢都是不現(xiàn)實的。而且由于技術上的限制，生產(chǎn)單位自己對每一批制品開展在線的全檢也幾乎是不可能的。此外，由于該類制品是“活”的，必須在有限的時間內(nèi)用于患者，所以生產(chǎn)制備的場所也受到限制。因此，目前正在使用的大部分體細胞治療制品是由醫(yī)院自產(chǎn)自用的，這雖然提供了使用上的便利和效率，但絕對不是一個產(chǎn)業(yè)化的模式。因此，要推進生物治療產(chǎn)業(yè)化，就必須盡快制定科學可行的取材于患者的生物治療制品的生產(chǎn)檢定的規(guī)范，并且探討其運行的模式。

生物治療產(chǎn)業(yè)化還面臨著被很多人忽視了的另一大障礙或挑戰(zhàn)。這一挑戰(zhàn)體現(xiàn)在臨床醫(yī)師對生物治療技術應用適應證和應用方案的正確把握上。如上所述，與其他藥物，包括抗體、細胞因子等蛋白質(zhì)藥物最大不同的是，生物治療的制劑（基因、細胞）都是“活”的，它們要通過體內(nèi)的細胞直接或相互作用后才能產(chǎn)生具有療效的生物學效應。由于國情的諸多問題，很多醫(yī)院和醫(yī)師會把生物治療當作制劑類藥物，按照病種直接給以實施，沒有考慮患者的個體化特征，基本缺乏完整的臨床綜合方案，特別是與其他治療方案的配合方案。其實，患者個體的狀態(tài)，特別是免疫狀態(tài)，以及其他配伍治療方案上的差異，對于生物治療的最后療效可以產(chǎn)生非常大的影響。臨床無個體選擇和設計的泛用，很容易將一個療效確切的生物治療技術演變?yōu)橐粋€“療效不明確”的技術。所以，即便解決了生物治療申報注冊和應用合法性的問題，如果在臨床應用中不能根據(jù)患者個體的具體情況縝密設計臨床方案，一些有效的生物治療技術仍然會很快在臨床上被“做爛”。所幸的是，這類問題在一開始就在國內(nèi)唯一批準進入臨床的、由第二軍醫(yī)大學主持開展的抗原致敏的人樹突狀細胞（APDC）聯(lián)合化療治療大腸癌的臨床驗證過程中受到研究者的密切關注。他們發(fā)現(xiàn)，這一技術的臨床療效與患者腫瘤組織中侵潤免疫細胞的種類有密切相關性，可以作為是否采用該治療方案的依據(jù)之一，換句話說，如果能夠在個體化指標的指引下應用這一技術，其療效還可以更顯著地提高。對于生物治療個體化適應證的臨床指標目前還十分空缺，也是全球生物治療產(chǎn)業(yè)化過程中的一個瓶頸問題。用什么指標和如何校訂生物治療個體化治療方案還需要開展更多的研究。

綜上所述，要推動我國生物治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，當務之急就是要加大主管部門與領域的溝通合作，消除誤區(qū)，結(jié)合國內(nèi)外現(xiàn)有法規(guī)以及生物治療自身的特點，重新制定我國生物治療審批注冊和監(jiān)管的法規(guī)，加快我國生物治療技術進入臨床驗證的速度。同時探討建立我國有利于產(chǎn)業(yè)化的生物治療制品制備和使用的體系。

建議：①生物治療技術屬于生物醫(yī)藥范疇，必須依照藥品管理的規(guī)范進行監(jiān)管。但鑒于生物治療，特別是以患者自身組織、細胞為原材料的生物治療技術的個性化特點，可以參照一些國際認證組織，如 FACT 的規(guī)范制訂體細胞治療制品生產(chǎn)、使用的規(guī)范和認證程序。我國在該類項目開展的硬件條件達標上不會存在障礙，重點是要建立可靠、可行的制品在線質(zhì)量控制和檢定的技術體系。之前，領域中普遍認為這是一個難以達到的要求。但由于技術進步，情況已發(fā)生了變化。目前一些高端的全自動在線快速檢測細胞外源因子等重要指標的技術已在國內(nèi)無錫博雅生物技術公司這類起點較高的細胞治療公司內(nèi)常規(guī)采用，積累了很好的可借鑒的經(jīng)驗。然而，要按照藥品生物制品生產(chǎn)標準建立生物治療制劑的生產(chǎn)車間/實驗室，需要很大的投入和很高的建設標準，再考慮到監(jiān)管等問題，建立獨立的“細胞治療中心”，采取企業(yè)運作模式可能更有利于該產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。②鑒于生物治療，特別是細胞治療技術高度個體化的特性及臨床應用的起點要求，要在發(fā)展生物治療技術的同時建立和完善我國生物治療臨床應用的隊伍和臨床規(guī)范，并且開展資質(zhì)認證。只有通過資質(zhì)認證的醫(yī)院科室才能夠開展生物治療技術，以推動這一產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，造福于民眾。

志謝感謝第二軍醫(yī)大學萬濤教授，四川大學魏于全教授和解放軍總醫(yī)院韓為東研究員提供相關資料，以及充滿睿智的建議。期間還得到“973”靶向基因治療的應用基礎研究（2010CB529900）項目組的支持。

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