膜型基質(zhì)金屬蛋白酶-1 作用的研究進(jìn)展

武 蕾 王景云

膜型基質(zhì)金屬蛋白酶-1(MT1-MMP)是Sato等在1994年首次從人cDNA文庫(kù)中編碼的新型基質(zhì)金屬蛋白酶，表達(dá)于細(xì)胞膜表面[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，MT1-MMP作為MMPs家族中被發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)膜型MMPs，在體內(nèi)的許多生理及病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，現(xiàn)就此內(nèi)容做一綜述。

1.MT1-MMP在體內(nèi)生理過(guò)程中的作用

1.1 MT1-MMP參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解與重塑 在細(xì)胞外基質(zhì)降解的過(guò)程中，MMPs是最主要的蛋白酶。MT1-MMP是MMPs家族中比較特殊的成員，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)有著廣泛的識(shí)別范圍,包括I、II和Ⅲ型膠原蛋白，纖維連接蛋白，玻璃連接蛋白，層粘連蛋白-1、-5和蛋白聚糖；以及更廣泛的作用底物,如CD44，組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶[2]。MT1-MMP不僅可以直接降解膠原蛋白，也能在細(xì)胞表面與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(TIMP)-2和酶原(pro)MMP-2結(jié)合形成三元聚合體，激活無(wú)活性的pro MMP-2，同時(shí)激活pro MMP-9、13降解膠原蛋白。MT1-MMP通過(guò)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解影響細(xì)胞間粘連及細(xì)胞與基質(zhì)間的粘連，細(xì)胞分化、增殖，細(xì)胞遷移等，從而影響細(xì)胞的微環(huán)境。

1.2 MT1-MMP參與信號(hào)傳導(dǎo) MT1-MMP參與細(xì)胞胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能因含有一個(gè)胞外蛋白酶結(jié)構(gòu)和一個(gè)胞內(nèi)膜性序列結(jié)構(gòu)賦予這種酶獨(dú)特的能力，通過(guò)蛋白水解作用修飾周?chē)?xì)胞外基質(zhì)環(huán)境以及密切聯(lián)系的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制[2]。

Sch roder指出四次跨膜蛋白網(wǎng)調(diào)節(jié)MT1-MMP細(xì)胞膜表面的轉(zhuǎn)運(yùn)，有效的調(diào)節(jié)MT1-MMP的細(xì)胞表面的表達(dá)，調(diào)控其功能[3]。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)血清或單核細(xì)胞趨化鞘氨醇1-磷酸，藥物封閉ERK的激活與抑制MT1-MMP依賴(lài)的細(xì)胞遷移，表明MT1-MMP參與細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)蛋白激酶(ERK)信號(hào)級(jí)聯(lián)活性[4]。MT1-MMP調(diào)控MEK 1/ERK信號(hào)，使細(xì)胞外基質(zhì)溶解，反過(guò)來(lái)又提高了其表達(dá)水平及細(xì)胞的遷移[5]。在bFGF信號(hào)通路中，刺激缺乏MT1-MMP的角膜纖維母細(xì)胞細(xì)胞株明顯抑制了JNK和p38MAP激酶的活化及由這些細(xì)胞分泌的VEGF,這暗示MT1-MMP調(diào)控bFGF信號(hào)通路[6]。

1.3 MT1-MMP調(diào)節(jié)骨代謝 MT1-MMP在骨代謝過(guò)程中具有重要的作用。MT1-MMP基因缺陷的小鼠表現(xiàn)為骨骼發(fā)育異常和變型，然而單獨(dú)缺乏MMP家族其它種類(lèi)對(duì)骨的增殖和分化影響作用很弱或無(wú)作用。Rishikesh在其研究中首次指出MT1-MMP在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞機(jī)械敏感性中起著重要的作用[7]，Stéphane通過(guò)添加MT1-MMP siRNA，發(fā)現(xiàn)在機(jī)械力作用下MT1-MMP參與成骨細(xì)胞分化過(guò)程[8]。

TNF-α 作為調(diào)節(jié)骨代謝的主要細(xì)胞因子，刺激破骨細(xì)胞的分化和激活，促進(jìn)骨吸收,MT1-MMP通過(guò)降解TNF-α 抑制骨吸收過(guò)程。TGF-β 能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞分化，維護(hù)成熟骨細(xì)胞的生存能力。休眠型TGF-β(SLC)能夠與細(xì)胞表面的整合素Avβ8高親和力的結(jié)合導(dǎo)致MT1-MMP通過(guò)自分泌及通過(guò)激活MMP-2、9、13的旁分泌方式促進(jìn)細(xì)胞釋放活性的TGF-β 而影響細(xì)胞生長(zhǎng)及基質(zhì)的重塑[9]。

2.MT1-MMP在體內(nèi)病理過(guò)程中的作用

2.1 MT1-MMP促進(jìn)腫瘤侵襲與擴(kuò)散 癌細(xì)胞通過(guò)旁分泌的方式分泌生長(zhǎng)因子促進(jìn)了細(xì)胞分泌MMPs。然而，MT1-MMP對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)有著廣泛的識(shí)別范圍，為腫瘤細(xì)胞的侵襲及擴(kuò)散提供了條件。多種人類(lèi)癌癥包括肺、結(jié)腸、肝、乳腺、腦、頭、頸、卵巢、子宮等中MT1-MMP表達(dá)均升高，提示了癌細(xì)胞通過(guò)上調(diào)MT1-MMP的表達(dá)與活性以維持其侵襲與擴(kuò)散。

MT1-MMP不僅能清除癌癥侵襲及擴(kuò)散過(guò)程的物理屏障,還能通過(guò)水解FAK影響細(xì)胞的局部黏附功能，促進(jìn)癌癥的發(fā)展。MT1-MMP通過(guò)激活proMMP-2降解基底膜的層粘連蛋白和纖維連接蛋白促使腫瘤侵襲與擴(kuò)散，這是最常見(jiàn)的途徑。MT1-MMP也可通過(guò)血紅素樣功能域與透明質(zhì)酸受體CD44H結(jié)合，形成的單層足板樣結(jié)構(gòu)與肌動(dòng)蛋白連接,導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白的收縮，促進(jìn)細(xì)胞的遷移。同時(shí)，MT1-MMP通過(guò)脫落CD44H，支持CD44H介導(dǎo)的細(xì)胞遷移[10]。侵襲偽足是肌動(dòng)蛋白富集，粘合突起物而伸入和改造的細(xì)胞外基質(zhì)，與細(xì)胞周蛋白水解及腫瘤細(xì)胞的侵襲能力有關(guān)。MT1-MMP是促進(jìn)偽足形成的關(guān)鍵因素，特別在細(xì)胞黏附受體整合素家族的活化。MT1-MMP一方面促進(jìn)侵襲偽足定向細(xì)胞遷移和入侵，另一方面作為跨膜蛋白，通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞作用，在腫瘤的侵襲及擴(kuò)散中起了重要的作用[11]。

2.2 MT1-MMP參與新生血管生成及動(dòng)脈粥樣硬化 新生血管生成的過(guò)程包括基底膜的降解，內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖，新生血管及基底膜形成一系列過(guò)程。MT1-MMP主要的功能是降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)，調(diào)控跨膜受體及可溶性因子的生物活性[12]。在血管平滑肌細(xì)胞中，MT1-MM 聯(lián)合血小板源性生長(zhǎng)因子受體-β(PDGFR-β)在細(xì)胞膜上形成復(fù)合物，通過(guò)PDGF-B結(jié)合高效誘導(dǎo)有絲分裂信號(hào)，調(diào)節(jié)血管管壁結(jié)構(gòu)[13]。MT1-MMP通過(guò)與整合素Avβ3共同發(fā)揮作用促進(jìn)血管新生，亦可通過(guò)激活Src-酪氨酸激酶上調(diào)VEGF-A表達(dá)而促進(jìn)血管的生成[14]。

MMPs是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管的并發(fā)癥，如斑塊破裂的進(jìn)展。MMPs的合成由胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子(EMMPRIN，CD147)的影響。MT1-MMP能夠促進(jìn)活化的單核細(xì)胞遷移至內(nèi)膜下，吞噬脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，MT1-MMP亦可激活pro MMP-2、9，與炎癥細(xì)胞共同參與斑塊纖維帽的降解，促進(jìn)易損斑塊的發(fā)生及發(fā)展[15]。

2.3 MT1-MMP在關(guān)節(jié)炎中的作用 隨著MT1-MMP在骨代謝過(guò)程中的研究，其在骨關(guān)節(jié)炎中的作用也成為學(xué)者們研究的范圍。骨關(guān)節(jié)炎早期發(fā)生滑膜炎，滑膜炎繼續(xù)向軟骨進(jìn)行伸展，最后覆蓋整個(gè)軟骨,引起軟骨的病變。

在骨關(guān)節(jié)炎中，MMPs是造成組織不可逆破壞的的主要介質(zhì)。研究證明，MT1-MMP不僅可直接降解軟骨及骨質(zhì)，也可以通過(guò)促進(jìn)血管的新生為血管翳提供必需的營(yíng)養(yǎng)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎中,MT1-MMP是唯一表達(dá)于軟骨細(xì)胞的MTMMPs，通過(guò)激活pro-MMP9、13，成為關(guān)節(jié)炎損傷啟動(dòng)因子中的一員[16]。在大多數(shù)RA患者中，缺乏激酶結(jié)構(gòu)及RAS結(jié)合結(jié)構(gòu)域的異常BRAF剪接變異體能夠通過(guò)CRAP激活MAPK通路，增加MT1-MMP的表達(dá)，提高膠原蛋白成纖維細(xì)胞的侵襲[17]。

3.MT1-MMP在口腔疾病中的作用

MT1-MMP是一種重要的膜型基質(zhì)金屬蛋白酶參與組織和器官發(fā)育的重塑過(guò)程，包括牙齒和根系生長(zhǎng)及牙齒萌出。大鼠切牙萌出中斷期間，MT1-MMP表達(dá)減少[18]。MT1-MMP在骨改建中的作用，表明其與牙周炎的牙槽骨吸收有關(guān)。牙周炎受影響的牙齦組織中MT1-MMP和TIMP-2的表達(dá)增加[19]?？谇击[狀細(xì)胞癌及侵襲性腫瘤細(xì)胞的周?chē)|(zhì)中均可發(fā)現(xiàn)MT1-MMP，7096和6767基因型和單倍型6727C：6767g：7096T：8153G的MMP-14基因可能有助于預(yù)測(cè)口腔鱗狀細(xì)胞癌的易感性和病變發(fā)展[20]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有定向或多向分化的潛能，廣泛用于多種疾病的治療。已有研究證明，PDGF-BB是一種有效的刺激MSC遷移和增殖的細(xì)胞因子，PDGF-BB通過(guò)MEK/ERK 1/2和PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)通路上調(diào)MT1-MMP的表達(dá)，MT1-MMP有利于避免低效移植MSC，促進(jìn)細(xì)胞的增殖[21]。

4.總結(jié)

MT1-MMP作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的膜型基質(zhì)金屬蛋白酶，成為目前許多學(xué)者的研究熱點(diǎn)。隨著研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)：MT1-MMP是一個(gè)復(fù)雜的多功能分子，其在體內(nèi)的很多生理及病理過(guò)程中具有重要的作用，因此，研究MT1-MMP在體內(nèi)的作用對(duì)我們了解機(jī)體許多疾病的發(fā)病機(jī)制及研究其治療方法具有重要的意義。

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