培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期乳腺癌的療效分析

孟兆珂

山東省泰安市腫瘤防治院藥劑科，山東泰安 271000

乳腺癌的晚期治療是臨床乳腺癌治療的棘手問題，晚期乳腺癌具有病程長，復(fù)發(fā)率高，并需要反復(fù)治療的特點(diǎn)。同時(shí)對于蒽環(huán)類、紫杉醇類藥物耐藥程度較高。筆者所在醫(yī)院腫瘤科采用培美曲塞加奈達(dá)鉑方案治療36例患者，取得滿意效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

36例均為筆者所在醫(yī)院2009年2月～2011年10月的腫瘤科門診和住院的患者。所有患者均經(jīng)過病理檢查證實(shí)為乳腺癌，年齡最小41歲，最大67歲，平均（53.3±8.9）歲。獨(dú)立病灶患者9例，多部位患者27例。其中肝轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移5例（肺轉(zhuǎn)移并胸腔積液2例），胸壁復(fù)發(fā)和皮膚轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移患者13例。

1.2 給藥方法

培美曲塞（普來樂，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，H20051288）400 mg/d+0.9%氯化鈉100 mL靜脈滴注15 min以上，奈達(dá)鉑（大連金泉寶山生物工程制藥有限公司，H20051480）25 mg/m2+0.9%氯化鈉250 mL靜脈滴注，治療前予葉酸、維生素B12及地塞米松預(yù)處理。化療前和化療期間均應(yīng)用5-羥色胺3（5-HL）拮抗劑預(yù)防消化道反應(yīng)。重復(fù)3周，至少應(yīng)用2個(gè)周期，治療結(jié)束2周后評價(jià)療效，每周期記錄不良事件。

2 結(jié)果

本組36例患者全部進(jìn)行了2個(gè)療程以上的治療，最短2個(gè)療程，最長6個(gè)療程，平均（4.8±1.8）個(gè)療程。本組患者均獲得療程內(nèi)隨訪和治療后1個(gè)月的隨訪。本組患者有效率為37.7%，腫瘤控制率為82.6%。

3 討論

在沒有血液供應(yīng)的情況下，實(shí)體瘤的病灶可長大到1～2 mm3，以后的生長有賴于新生毛細(xì)血管的支持。Kim等[1]發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)病灶能分泌血管生成的抑制因子—血管抑素和內(nèi)皮抑素，這些因子可抑制轉(zhuǎn)移病灶的生長；當(dāng)手術(shù)切除原發(fā)病灶后，循環(huán)中血管抑素和內(nèi)皮抑素的水平大幅下降，轉(zhuǎn)移病灶失去抑制，進(jìn)而快速生長。據(jù)此人們推斷：相同的情況也可能發(fā)生在人類的腫瘤個(gè)體，在有效地實(shí)施系統(tǒng)性治療以前，手術(shù)切除原發(fā)病灶有可能會刺激微轉(zhuǎn)移灶的加速生長。

Adjei等[2]研究的結(jié)果引發(fā)人們考慮：針對乳腺癌這樣一種全身性疾病，首先應(yīng)用系統(tǒng)性治療手段的效果有可能優(yōu)于將其應(yīng)用于局部治療之后。對此，美國國家乳腺癌腸癌外科輔助治療計(jì)劃（national surgical adjuvant breast and bowl project，NSABP）及歐洲腫瘤研究與治療組織（european organization for research and treatment of cancer，EORTC）設(shè)計(jì)并完成了迄今為止最大的兩項(xiàng)有關(guān)新輔助化療的多中心、隨機(jī)、前瞻性臨床研究—NSABP B-18和EORTC 10902。在NSABP B-18中，1 523例可手術(shù)乳腺癌（T1～3、N0～1、M0）病例隨機(jī)在術(shù)前或術(shù)后應(yīng)用4輪AC（多柔比星、環(huán)磷酰胺）方案化療，其9年隨訪結(jié)果顯示，新輔助化療與術(shù)后輔助化療相比，無論是無病生存率，還是總體生存率，都不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（55% vs 53%，P=0.50；69% vs 70%，P=0.80）。Celio等[3]在 EORTC 10902中，698例乳腺癌（Tlc～4b、N0～1、MO）病例應(yīng)用4輪CEF（環(huán)磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶）方案隨機(jī)進(jìn)行術(shù)前或術(shù)后化療，中位隨訪56個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，兩組的無病生存率及總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Bajetta等[4]在臨床試驗(yàn)未能證實(shí)新輔助化療的生存優(yōu)勢，采用相同的方案和相同的實(shí)施方式，術(shù)前或術(shù)后化療的遠(yuǎn)期效果相同。換而言之，實(shí)施新輔助化療可獲得與術(shù)后輔助化療相同的遠(yuǎn)期效果。Celio等[5]曾提出一種假設(shè)：腫瘤的原發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移病灶對化療的反應(yīng)是不相同的。但多數(shù)有關(guān)新輔助化療的臨床研究結(jié)果顯示，新輔助化療的療效是預(yù)后的相關(guān)因素。新輔助化療領(lǐng)域著名的多中心、隨機(jī)、前瞻性臨床研究NSABPB-18的9年隨訪資料表明，良好的療效是預(yù)后的影響因素。

新輔助化療可使乳腺癌的分期下降甚至使腫瘤消失，這會給后續(xù)治療帶來一些不利影響。有人提出：新輔助化療會使部分病理資料丟失；未在治療前獲得腋窩淋巴結(jié)病理檢查結(jié)果，治療有可能過度或不足；腫瘤定位困難；通過降級達(dá)到保乳目的的病例局部復(fù)發(fā)率略高等。但這些并非難以解決。例如：在治療前采用穿刺組織病理學(xué)而不是細(xì)胞學(xué)的確診方法，可有效避免對原位癌實(shí)施化療以及病理資料丟失；目前認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)陰性的病例也是輔助性化療的受益者，腋窩淋巴結(jié)狀況對治療決策的影響僅局限于在少數(shù)情況下，如腫瘤小于2 cm的乳腺癌病例；腫瘤內(nèi)部放置金屬標(biāo)記物，或在腫瘤表面皮膚紋身可以幫助確定腫瘤部位和邊緣；降級保乳后的局部復(fù)發(fā)率與新輔助化療的療效相關(guān)，F(xiàn)isher等報(bào)道NSABP B-18中臨床完全緩解病例的局部復(fù)發(fā)率為5%，低于全組保乳病例的局部復(fù)發(fā)率。

新輔助化療的療效反映了腫瘤對化療方案的敏感性，可用于指導(dǎo)后續(xù)的治療。療效的評判分為臨床和病理兩方面。Teicher等[6]對臨床評價(jià)可采取體檢或影像學(xué)手段，依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟的標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤完全消失為臨床完全緩解（clinical completeresponse，cCR）；腫瘤最大徑及其垂直徑乘積減少50%以上為臨床部分緩解（clinical partial response，cPR）；增加25%以上為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；減少不足50%，增加不及25%為穩(wěn)定（stabledisease，SD）。病理評價(jià)以組織病理學(xué)檢查為基礎(chǔ)，有幾種不同的分級體系。NSABP B-18使用的是Fisher分級方法：將原病灶部位無浸潤性癌殘留定義為病理完全緩解（pathologic complete response，pCR），其中又可分為無癌殘留和原位癌殘留；其他為浸潤性癌殘留（pINV）。Miller和Payne分級方法將化療反應(yīng)從病灶無反應(yīng)到完全消失分為5級，5級為無浸潤性癌殘留，可以認(rèn)為等同于Fisher分級方法的pCR，l級為病灶無變化；同時(shí)還將淋巴結(jié)的反應(yīng)進(jìn)行分類。從目前發(fā)表的文獻(xiàn)看，各種病理評價(jià)方法中的乳腺和（或）淋巴結(jié)無癌殘留，或僅原位癌殘留，與良好預(yù)后的關(guān)系密切。

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