抗癆免疫與中藥聯(lián)合治療耐藥性肺結(jié)核療效機制的研究

黃春合 李天資

右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染疾病科，廣西百色 533000

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球有近1/3的人曾經(jīng)感染結(jié)核菌，每年新發(fā)結(jié)核病患者近1000萬例，死于結(jié)核病超過200萬例，全球現(xiàn)有結(jié)核患者2000萬例，結(jié)核病已成為威脅人類生命健康的最大的傳染性疾病[1]。結(jié)核是由結(jié)核菌感染引起的慢性傳染病，雖然其病因明確，且經(jīng)全球范圍內(nèi)多方的長期努力，但是結(jié)核病仍然未得到有效控制，因防治因素、藥物因素、菌株變異，患者合并HIV、HBV、糖尿病或肝腎功能不良等因素，近年來，耐藥性結(jié)核的發(fā)病率有逐年增高的趨勢，在人群中形成感染-耐藥-復(fù)發(fā)/再傳染的惡性循環(huán)，耐藥性結(jié)核是結(jié)核病難以根本控制的原因之一，其治療時間長，治療費用高，預(yù)后不確切，其治療管理所需的人力、財力是非耐藥結(jié)核患者的3～5倍，給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，成為社會公共健康問題[2]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺結(jié)核屬于“肺癆”，近來的研究表明，抗癆、免疫和中醫(yī)藥輔助聯(lián)合治療耐藥性結(jié)核具有提高抗菌效果、增強機體免疫功能、改善中毒癥狀、縮短療程、減少復(fù)發(fā)之功效[3]，現(xiàn)綜述如下。

1 耐藥性結(jié)核

耐多藥結(jié)核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis，MDRTB）和廣泛耐藥結(jié)核病（extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB）是耐藥性結(jié)核病常見的兩種類型[4]，MDR-TB是指結(jié)核分枝桿菌對至少2種一線抗結(jié)核藥物耐藥，其中至少包括同時對異煙肼和利福平耐藥；XDR-TB是指體外試驗證實結(jié)核患者感染的結(jié)核分枝桿菌除至少對一線抗結(jié)核藥物中的異煙肼和利福平耐藥外，還同時對卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素中的任一注射類藥物和氧氟沙星、左氧氟沙星、莫兩沙星中的任一氟喹諾酮類藥物耐藥。2005年美國新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（New England Journal of Medicine）和科學(xué)（Science）等權(quán)威雜志報道了南非患有結(jié)核病的HIV感染者，由于對抗結(jié)核二線藥耐藥，導(dǎo)致大部分患者最終死于結(jié)核。報道稱在南非患有XDRTB的53例患者中，55%未接受過抗結(jié)核治療，提示他們是結(jié)核分枝桿菌的XDR-TB菌株原發(fā)感染[5-6]，從此XDR-TB病開始受到全球重視，同年美國疾病預(yù)防和控制中心（CDC）第一次將XDR-TB作為一個獨立的疾病分類學(xué)條目，2006年初，在世界衛(wèi)生組織（WHO）和美國CDC聯(lián)合調(diào)查之后，首次使用了XDR-TB的名稱。2009年4月“全球結(jié)核病控制和患者治療：耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)閣家部長級會議”在北京召開，來自全球32個國家的衛(wèi)生部長、高層決策者，涉及MDR-TB的全球和區(qū)域衛(wèi)生與開發(fā)機構(gòu)的高級代表，雙邊開發(fā)機構(gòu)開發(fā)銀行、基金會、非政府組織、私營制藥企業(yè)和診斷制劑企業(yè)、研究機構(gòu)和技術(shù)機構(gòu)的代表300余人參加會議。針對目前全球結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病的嚴(yán)峻形勢，旨在全球和耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中形成共識和承諾，加強MDR-TB的預(yù)防和管理，并開始制定與國家結(jié)核病和衛(wèi)生部門計劃相結(jié)合的MDR-TB 5年國家戰(zhàn)略計劃[7]。

2 免疫治療

抗結(jié)核菌素藥物的產(chǎn)生，曾經(jīng)挽救了成千上萬的結(jié)核病患者，但經(jīng)過近百年的抗癆治療之后，不難發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核菌素僅僅是抑菌而已，不能徹底地消滅結(jié)核病菌，結(jié)核病菌對環(huán)境適應(yīng)的變化遠遠超過了抗結(jié)核菌素的升級換代，因此支持性的免疫治療方法應(yīng)運而生[8]。有研究報道用免疫治療調(diào)節(jié)劑：中藥制劑、核糖體核糖核酸疫苗、免疫左劑左旋咪唑、磷酸喹哌類、短小棒狀桿菌、馬兜鈴酸、死卡介苗及卡介苗提取物等輔助治療結(jié)核病[3]，在對運用轉(zhuǎn)移因子、胸腺素、干擾素、白細(xì)胞介素等單因子免疫輔助治療的觀察中發(fā)現(xiàn)，有些有效果，有些沒效果，還有些有負(fù)面影響，接受治療的患者有可能出現(xiàn)其他功能或臟器的損害，認(rèn)為單因子免疫輔助治療具有“雙刃劍”的作用[9]，近期觀察效果不錯，但長期觀察者認(rèn)為沒有顯著效果，認(rèn)為免疫治療調(diào)節(jié)劑同樣存在療程的問題[10]。祖國醫(yī)藥在對結(jié)核病患者的臨床研究中，逐漸認(rèn)識到在結(jié)核病的病灶浸潤進展和干酪性壞死等病理變化，是因為機體在結(jié)核菌感染的基礎(chǔ)上，由細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)所導(dǎo)致；因此臨床上若要抑制結(jié)核菌生長，促使結(jié)核病灶穩(wěn)定，必需靠抗結(jié)核藥物，若要增強殘菌的清除，則需要調(diào)節(jié)患者機體的免疫功能；結(jié)核病患者的免疫反應(yīng)狀態(tài)與患者臨床病變類型密切相關(guān)，因此認(rèn)為，結(jié)核病免疫治療研究應(yīng)當(dāng)綜合考量，重新起步，進行活卡介苗免疫治療，微卡菌苗、復(fù)合因子免疫等輔助治療研究，必須考慮患者的臨床類型和免疫反應(yīng)特征，進行辨證施治[11]。研究認(rèn)為微卡菌苗免疫治療可有效調(diào)節(jié)患者的T細(xì)胞亞群功能，糾正患者細(xì)胞因子功能紊亂狀態(tài)，提高其抗菌能力，微卡菌苗對結(jié)核患者的T細(xì)胞亞群有調(diào)節(jié)作用，使患者的TNF水平降低，IL-2、IL-6水平增高，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生NO和HO水平增高，達到提高患者抗氧化能力，增強其抗菌、調(diào)節(jié)免疫和促進康復(fù)之功效[8]。有學(xué)者報道，注射微卡菌苗組可提高耐藥結(jié)核菌抗結(jié)核藥的敏感性。對照研究顯示，用微卡菌苗組的患者經(jīng)過4個月的聯(lián)合化療后，其痰菌陰轉(zhuǎn)率為94.2%，病灶吸收總有效達97.6%，空洞閉合縮小總有效率81.0%，隨訪1年復(fù)發(fā)率僅為3.0%，總的治療成功率為88.9%，與對照比較均有統(tǒng)計學(xué)意義[10]。研究認(rèn)為微卡菌苗可將初治涂陽患者的化療療程縮短到4個月，臨床治愈率顯著提高。微卡菌苗的作用機制為對患者T淋巴細(xì)胞亞群有明顯調(diào)節(jié)作用，對PPD反應(yīng)具有雙調(diào)節(jié)作用，使PPD皮試陰性和弱陽性反應(yīng)者PPD反應(yīng)增強，使較強反應(yīng)者的PPD反應(yīng)減弱[7]。

3 中藥輔助治療

以益氣、補血、滋陰、養(yǎng)陽等方劑，以培元固本，扶正祛邪，增強機體抗病能力和免疫功能的治療方法[3]，達到抑菌祛邪，扶正固本，促進陰陽平衡，提高抗病能力之目的。選擇據(jù)現(xiàn)代藥理研究證實有抑制結(jié)核菌作用的中藥配伍組合，綜合辨證施治手法，增強化療藥物的抗結(jié)核菌效果。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺癆多因“瘵蟲”感染或稟賦不足、酒色過度、憂思勞倦、病后失調(diào)及生活貧困，營養(yǎng)不充而致正氣虛弱，“癆蟲”乘虛而入而發(fā)病。其病機主要有3點：主要病位在肺；病理性質(zhì)主要在于陰虛；病情嚴(yán)重時，病位可由肺而遍傳五臟；病理性質(zhì)可由陰虛導(dǎo)致火旺、氣虛或陰陽兩虛。辨證時根據(jù)患者情況，用培土生金，通過健補脾胃使津液（營養(yǎng)物質(zhì)）充分輸布于肺，肺脈才得以濡養(yǎng)，則根本以固；用滋養(yǎng)肝腎，以保肝益腎類中藥拮抗、防治化療藥物的毒副反應(yīng)（肝損害、眩暈、耳鳴等），亦吻合金水相生之理，消除木火刑金之弊。用活血化瘀，針對久病多瘀、久病入絡(luò)，適當(dāng)選用一定數(shù)量的活血化瘀類中藥，以改善微循環(huán)，抑制纖維增生，利于藥物調(diào)理，促進病灶吸收，空洞閉合。邵長榮教授根據(jù)復(fù)治、耐藥肺結(jié)核患者肺臟出現(xiàn)纖維增生或干酪樣壞死，病變局部淋巴血管破壞、循環(huán)不良等特點，用“清肺、殺蟲、行瘀”的辨證治療原則，在清肺瀉火的基礎(chǔ)上加入活血化瘀，提高患者痰菌轉(zhuǎn)陰率，促進空洞閉合，用方芩部丹（黃芩、百部、丹參等組成）治療纖維空洞型、痰菌反復(fù)陽性肺結(jié)核患者110例，連續(xù)用藥1年，患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，胸片報告吸收30例，痰菌陰轉(zhuǎn)率為34.5%[9]。王群[11]報道，用中西醫(yī)結(jié)合治療24例難治性肺結(jié)核，中藥治療組，常規(guī)西藥抗結(jié)核治療，中藥用黨參、知母、龜板、黃芪、白術(shù)、百部、黃芩、沙參加減，同時給予胸腺肽注射液調(diào)節(jié)免疫，1個月為1個療程，連續(xù)治療3個療程。對照組單用西藥抗結(jié)核及調(diào)節(jié)免疫治療。結(jié)果，中藥治療組有效率達到91.7%，而對照組僅為68.7%，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。用對照研究的方法觀察，對照組強化期至少5種，鞏固期至少3種，主要藥物為百生肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、左氧氟沙星，丁胺卡那霉素等，療程24個月。治療組用中成藥肺泰膠囊（苦荬菜、黃芩、百部、枇杷葉、栝樓、川貝母、北沙參、太子參等）配合西藥治療，治療組肺泰膠囊5粒/次，3次/d，療程同對照組。結(jié)果顯示，治療組在癥狀改善的速度、病灶吸收、空洞關(guān)閉、痰菌陰轉(zhuǎn)率方面明顯優(yōu)于對照組，兩組比較有差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明肺泰膠囊具有促進病灶吸收和空洞閉合，提高免疫功能，加快改善結(jié)核中毒癥狀的作用[12]。中醫(yī)認(rèn)為，肺結(jié)核的病位在肺，但在病變的發(fā)展過程中，可累及脾腎等五臟六腑，故肺癆初期肺體受損，肺陰被耗，故采用辨證施治的方法來治療。

祖國醫(yī)學(xué)對結(jié)核病的治療積累了經(jīng)驗，對陰陽兩虛型結(jié)核患者，確立了“補虛以復(fù)其元，殺蟲以絕其根”的治療法則。中醫(yī)藥在培元固本等方面獨具優(yōu)勢，具有扶正固本以增強機體抗病能力、調(diào)節(jié)免疫功能，增強機體自然修復(fù)能力；標(biāo)本兼治迅速消除結(jié)核病常見癥狀；拮抗、防治化療藥物的毒副反應(yīng)。對肺腎陰虛型患者，用滋養(yǎng)肺腎，清火殺蟲的方藥，百合固金湯加減；對肺陰虛型患者，用滋陰潤肺，殺蟲止咳的方藥等，然而，中藥只能抑制結(jié)核菌的生長，同樣沒有殺菌作用，故中醫(yī)對結(jié)核病的治療，不宜單獨使用[13]。將中醫(yī)辨病論治、辨證施治與西醫(yī)診斷治療結(jié)合，取長補短，提高機體的抗病能力，調(diào)整機體的免疫功能，減少耐藥性的產(chǎn)生，促進康復(fù)，將成為治療耐藥性結(jié)核的新理念[14]。

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