缺血后處理降低急性心肌梗死面積的臨床應(yīng)用

宮曉謙 ，李 靖 ，李憲倫

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 研究生院，北京 100730；2.中日友好醫(yī)院 高干科；3.心內(nèi)科，北京 100029）

心肌缺血后再灌注可導(dǎo)致致命的再灌注損傷，近十年來(lái)人們致力于如何減輕這種損傷的研究，開(kāi)展試驗(yàn)比較多的一種方法是”缺血后處理”，并且在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）手術(shù)時(shí)把它運(yùn)用到臨床當(dāng)中。目前普遍認(rèn)為：后處理能夠減少缺血后的心肌細(xì)胞凋亡和攣縮，減輕缺血后冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙、微血管損傷、組織水腫以及器官功能障礙。

最近，人們對(duì)后處理機(jī)制的理解已經(jīng)上升到了可以指導(dǎo)制定治療策略的高度：缺血或者藥物后處理通過(guò)抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)化孔 （mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的開(kāi)放來(lái)減輕急性心肌梗死患者壞死心肌的面積并提高左心功能。目前，我們知道在多種動(dòng)物模型試驗(yàn)中，包括人類，后處理能夠減輕致死性心律失常，并且除了保護(hù)心肌，也能保護(hù)其他的組織器官，比如腦、腎、肝臟、肺臟、骨骼等，但要把它廣泛應(yīng)用在臨床，還需制定出更合理的后處理策略，并需要進(jìn)行大規(guī)模多中心的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)其對(duì)預(yù)后的影響。

1 由再灌注損傷理論引出的心肌保護(hù)措施的歷史

70年代Reimer等研究證實(shí)，梗死面積與缺血持續(xù)時(shí)間相關(guān)，并且提出了這樣的觀點(diǎn)：盡可能早的進(jìn)行再灌注可以挽救心肌。后來(lái)人們進(jìn)行了一系列關(guān)于早期再灌注的臨床研究，引入了PCI治療，為現(xiàn)代急性心肌梗死治療奠定了基石。隨著再灌注的應(yīng)用，新的難題和困惑產(chǎn)生了：即PCI術(shù)后心外膜冠狀動(dòng)脈再通（TIMI血流3級(jí)）的情況下，心肌梗死范圍仍有可能繼續(xù)擴(kuò)大，并且心室擴(kuò)張和重構(gòu)、心力衰竭以及惡性心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率仍較高。1960年 Jennings等提出了再灌注損傷理論。1988年vinten等發(fā)展了再灌注損傷理論，并且提出再灌注不僅可以加速心肌細(xì)胞的壞死，還可以導(dǎo)致新的損傷。有關(guān)減輕再灌注損傷的研究中，已經(jīng)被證實(shí)有效的手段包括：“缺血預(yù)處理”（短暫的重復(fù)缺血可以使心肌在后續(xù)的延長(zhǎng)缺血中得到保護(hù)，從而限制心肌梗死的范圍）、“缺血后處理”（在心肌長(zhǎng)時(shí)間缺血后再灌注早期，進(jìn)行反復(fù)缺血/再灌注處理）、“遠(yuǎn)程缺血調(diào)控”（其他器官或組織的短暫缺血再灌注可以通過(guò)在循環(huán)中釋放生化信使或激活神經(jīng)通路而對(duì)心臟產(chǎn)生保護(hù)作用）以及“藥物調(diào)控”等[1]。近年來(lái)人們作了大量概念性的試驗(yàn)，而為了盡快地應(yīng)用這項(xiàng)技術(shù)于臨床，大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)是必要的，本文將重點(diǎn)總結(jié)在缺血后處理方面的臨床試驗(yàn)研究情況。

2 缺血后處理的機(jī)制

2003年有人提出：后處理降低了冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮的活性，降低了前炎性細(xì)胞分裂素的產(chǎn)物和氧自由基的產(chǎn)物，減少了中性粒細(xì)胞附著于缺血再灌注的冠狀動(dòng)脈，從而減輕了再灌注損傷。但是因?yàn)樵囼?yàn)證明后處理也能降低細(xì)胞培養(yǎng)模型中的細(xì)胞壞死，所以有人對(duì)以上觀點(diǎn)提出質(zhì)疑。現(xiàn)在普遍認(rèn)可的機(jī)制是：促內(nèi)分泌素活化信號(hào)轉(zhuǎn)移瀑布通過(guò)某些通路，如再灌注損傷挽救激酶（reperfusion injury salvage kinase，RISK）[2，3]、 存活活化因子增強(qiáng)（survivor activating factor enhancement，SAFE）通路等作用在細(xì)胞表面受體或者是其他分子靶器官，主要通過(guò)抑制MPTP[4]來(lái)完成心肌保護(hù)。人們對(duì)缺血后處理啟動(dòng)內(nèi)生因子做了廣泛的研究，包括：腺苷酸[5]、阿片、緩激肽、NO、活性氮、降鈣素基因相關(guān)肽、環(huán)氧二十碳三酸、鞘氨醇激酶、蛋白激酶C和G、利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)激素、促紅素、脂肪細(xì)胞因子、胰島素、肽生長(zhǎng)因子、尿皮素等[6]；最近也證實(shí)有些藥物可以參與到以上機(jī)制中，比如：七氟醚[7]、纈沙坦、尼可地爾、阿托伐他汀、依達(dá)拉奉等[8]。心肌保護(hù)也和缺血后處理導(dǎo)致的離子平衡[9]以及PH[10]的變化有關(guān)。

3 缺血后處理策略

經(jīng)典后處理辦法包括4個(gè)因素：閉合開(kāi)始的時(shí)間、第1次再閉合之后的延遲時(shí)間、再閉合的次數(shù)和時(shí)限。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，再灌注損傷在冠脈開(kāi)通后幾分鐘內(nèi)即發(fā)生，所以后處理應(yīng)該在冠脈開(kāi)通后馬上實(shí)施。比如Phillip和Yang等在兔活體上做的試驗(yàn)：再灌注開(kāi)始30s內(nèi)實(shí)施后處理得到了保護(hù)效果，而再灌注60s后以及10min后開(kāi)始實(shí)施后處理均沒(méi)有得到保護(hù)效果。1992年viten等進(jìn)行的第1次后處理實(shí)驗(yàn)失敗的原因可能是由于錯(cuò)過(guò)了后處理的時(shí)間窗：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在缺血再灌注開(kāi)始后5min才實(shí)施缺血后處理。

實(shí)驗(yàn)證明，太少的周期或者每個(gè)周期持續(xù)的時(shí)間過(guò)短不能減少梗死的面積。比如老鼠3~6次周期可以起到保護(hù)作用，而豬4~8次周期可以起到保護(hù)作用；在Chiari等設(shè)計(jì)實(shí)施的針對(duì)兔子的實(shí)驗(yàn)中，每周期缺血10s鐘未能取得保護(hù)作用，而延長(zhǎng)缺血時(shí)間到30s能夠起到保護(hù)作用。Kin等設(shè)計(jì)實(shí)施的針對(duì)老鼠的實(shí)驗(yàn)中，再次閉合的時(shí)間由10s延長(zhǎng)到60s，梗死減少的面積并沒(méi)有變化。還有一些針對(duì)哺乳動(dòng)物和人類的研究把每周期閉合缺血時(shí)間設(shè)定在60~180s，均得到了心肌保護(hù)的效果。

最近張國(guó)明等[11]作了進(jìn)一步的探索，他把大鼠后處理組分為3組：第1組使用傳統(tǒng)后處理程序，20/20s×4個(gè)周期；第 2 組采用反向的后處理方法，30/10s，25/15s，15/25s，10/30s； 第 3 組用漸進(jìn)后處理方法，10/30s，15/25s，25/15s，30/10s。結(jié)論是漸進(jìn)的后處理比傳統(tǒng)后處理模式減輕再灌注損傷更為顯著。

基于以上的試驗(yàn)結(jié)果，人們開(kāi)始逐步把缺血后處理應(yīng)用于臨床。

4 缺血后處理在急性心肌梗死PCI手術(shù)中的臨床應(yīng)用

2005年，Staat首次將后處理引入急性心肌梗死的PCI治療中：這個(gè)實(shí)驗(yàn)入選者是初發(fā)ST段抬高型心梗的，胸痛不超過(guò)6h并且需要進(jìn)行血管成形術(shù)、支架植入術(shù)的患者。對(duì)照組患者在再灌注后沒(méi)有附加的干預(yù)，而后處理的患者在支架植入后的1min內(nèi)，進(jìn)行了4個(gè)周期的球囊低壓充氣1min/放氣1min的過(guò)程，球囊定位于支架的上游。再灌注的前3d肌酸激酶曲線下的面積（用以代替梗死面積）后處理組顯著低于對(duì)照組36%。這個(gè)研究證實(shí)了對(duì)于急性心肌梗死患者，致死性再灌注損傷可以導(dǎo)致明顯的心肌損害，而及時(shí)的缺血后處理介入治療能減輕由此造成的心肌的損害。在2005年Thibaut進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，急性心肌梗死患者在PCI后處理6個(gè)月后，使用砣正電子發(fā)射成像估計(jì)梗死面積，后處理組相對(duì)于對(duì)照組梗死面積較少；并且在梗死后1年，心肌收縮功能有明顯的改善。與上述實(shí)驗(yàn)類似，2009年Wang等對(duì)433個(gè)急性ST段抬高心肌梗死患做了一組回顧分析，結(jié)論是：再灌注時(shí)進(jìn)行3次以上球囊膨脹的患者相對(duì)于進(jìn)行1~2次球囊膨脹的患者，肌酸激酶釋放的峰值較低，心室收縮期容積較小，射血分?jǐn)?shù)較高。2010年lonborg等人進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)入選了118個(gè)急性心肌梗死患者，采用球囊閉合30s/開(kāi)放30s共4個(gè)周期，3個(gè)月后使用MRI分析術(shù)后心肌挽救情況，結(jié)論是后處理組心肌梗死面積比對(duì)照組降低了19%。2011年劉同庫(kù)等[12]做的1個(gè)隊(duì)列，對(duì)照組34例，后處理組30例，使用了3個(gè)周期30s閉合-開(kāi)放處理，對(duì)CK值、校正的TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）、室壁運(yùn)動(dòng)記分（wall motion score index，WMSI）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心肌呈色分級(jí)（myocardial blush grade，MBG）、再灌注心律失常等數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，得出了后處理可以減少梗死面積，提高心臟射血分?jǐn)?shù)，減少再灌注心律失常的結(jié)論。除了上述提到的，還有一些類似的實(shí)驗(yàn)不再贅述。

總之，人們進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)大多是概念性的，小規(guī)模的處理，通常實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)選取癥狀出現(xiàn)6~12h內(nèi)ST段抬高的急性心肌梗死患者，在復(fù)流1min內(nèi)閉合球囊，閉合開(kāi)通周期通常為3~4個(gè)，閉合開(kāi)通時(shí)間在30s~90s不等。大部分實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察ST段、CK值、核素顯像、LVEF等數(shù)據(jù)得出“后處理可以降低急性心肌梗死面積”的結(jié)論。也有幾個(gè)試驗(yàn)證實(shí)后處理可以縮短QT離散度，降低再灌注心律失常的發(fā)生[13]。雖然大多數(shù)試驗(yàn)得出后處理可以減輕急性心肌梗死再灌注損傷的結(jié)果，但也有人得出相反的結(jié)論：2012年Freixa等[14]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，以4個(gè)周期、每個(gè)周期60s的開(kāi)放閉合作為后處理方案，對(duì)79個(gè)ST段抬高心肌梗死的患者隨機(jī)分組研究，通過(guò)測(cè)量梗死后1周、6個(gè)月時(shí)心臟MRI以及LVEF得出：后處理組的心肌挽救面積和心肌挽救指數(shù)相對(duì)于對(duì)照組較低，心肌梗死面積和心臟射血分?jǐn)?shù)與對(duì)照組無(wú)差異，后處理可能對(duì)心肌造成潛在的損傷。

5 缺血后處理的其他臨床應(yīng)用

各個(gè)學(xué)科之間的進(jìn)步往往相互促進(jìn)，缺血后處理減輕再灌注損傷理論近年被人們廣泛應(yīng)用于各個(gè)學(xué)科：比如心胸外科 手 術(shù)[15，16]、骨 骼 肌[17]、肺 臟[16]、腦[18]、腎臟[19]、肝臟[20]等各個(gè)器官甚至細(xì)胞[21]，最近有人把缺血后處理應(yīng)用于干細(xì)胞移植的治療過(guò)程[22]。Segal等[23]報(bào)道，在心肺復(fù)蘇的初期應(yīng)用缺血后處理（模式為在開(kāi)始心肺復(fù)蘇時(shí)使用3×18s的胸外按壓/10s的中斷按壓）可能會(huì)起到保護(hù)心肌和腦的作用。并且發(fā)展出遠(yuǎn)程缺血后處理、延遲缺血后處理等模式。

綜上所述，越來(lái)越多的證據(jù)表明，致死性再灌注損傷是可以通過(guò)缺血后處理來(lái)減輕，但是仍缺乏足夠的證據(jù)來(lái)把缺血后處理應(yīng)用于降低梗死面積的臨床實(shí)踐，有必要定義最佳后處理保護(hù)方案，并且需要有實(shí)際臨床意義的大規(guī)模、多中心臨床實(shí)踐來(lái)推廣這項(xiàng)技術(shù)。先前的試驗(yàn)中，大家對(duì)于如何較好的測(cè)量臨床前期和臨床的心肌保護(hù)情況，并沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，醫(yī)生以及工程師們需要進(jìn)行探索和總結(jié)，得出更好的測(cè)量心肌保護(hù)的方法和指標(biāo)；同時(shí)也應(yīng)該尋找最佳分子信號(hào)通路、定義信號(hào)通路的相互依存關(guān)系以及適合觸發(fā)信號(hào)通路的藥物。

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