介入治療在頭頸部惡性腫瘤治療中的應(yīng)用

丁浩

介入治療是20世紀中后期發(fā)展起來的一個新興、邊緣、交叉學(xué)科，從建立之初就與腫瘤診療有機地結(jié)合起來。近些年，隨著材料科學(xué)、工藝及生物技術(shù)的發(fā)展，它已經(jīng)成為腫瘤診療的重要手段之一。介入治療的定義不斷更新，目前推薦使用的概念，在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備(血管造影機、透視機、CT、磁共振成像、B超)的引導(dǎo)下，將特制的導(dǎo)管或穿刺針插入病變區(qū)域，經(jīng)過導(dǎo)管或穿刺針進行組織病理學(xué)檢查、藥物灌注、局部栓塞、減壓引流及結(jié)構(gòu)功能重建等，以達到對腫瘤進行診療或緩解臨床癥狀的目的。從定義上可以看出，介入治療是一種特殊的手術(shù)或化療方法，具有微創(chuàng)、快速、安全和有效的特點。

1 腫瘤的介入治療

介入治療發(fā)展迅猛，目前已分成多個不同的亞學(xué)科。在腫瘤治療中，目前較為成熟和應(yīng)用最廣泛的是血管內(nèi)介入治療，即通過動脈導(dǎo)管超選擇到腫瘤的供血動脈。主要分為3種：栓塞腫瘤的供血動脈，造成腫瘤缺血、壞死的動脈栓塞術(shù)；超選擇進行化療藥物灌注，使藥物直接作用于腫瘤區(qū)域的動脈化療藥物灌注術(shù)；動脈化療與動脈栓塞技術(shù)聯(lián)合使用的化療栓塞術(shù)。理論上，超選擇進行化療藥物灌注能有效提高局部藥物濃度，如結(jié)合栓塞或以栓塞劑作為載體，化療藥物能更長時間停留在腫瘤局部或在腫瘤緩慢釋放，延長局部藥物作用時間，降低全身藥物濃度，減少不良反應(yīng)，達到提高腫瘤患者生活質(zhì)量、延長生存期的目的，是目前腫瘤介入治療的主流。

臨床實踐中，介入治療在肝臟惡性腫瘤的診治上獲得巨大發(fā)展。由于肝癌血供非常豐富，血供單一。自1974年Doyon和1976年Goldstein分別報道經(jīng)插管栓塞肝動脈治療肝癌以來，肝癌介入治療發(fā)展較快， 2011年美國癌癥治療指南(NCCN)指出， 對于不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者，介入治療可作為非手術(shù)治療的首選方法。

2 頭頸部腫瘤介入治療

頭頸部腫瘤介入化療追溯更早，幾乎同時于化療的誕生。1950年Klopp和1959年Sullivan開創(chuàng)的介入化療都針對頭頸部腫瘤。Klopp最早治療的2例頭頸部及2例腦部惡性腫瘤患者，均是經(jīng)頸外動脈插管注射氮芥，結(jié)果全部有效[1]。國內(nèi)頭頸部腫瘤介入栓塞自20世紀60年代初開展，有文獻[2]報道應(yīng)用氮芥、塞替派等動脈內(nèi)注射治療20例晚期口腔頜面惡性腫瘤，16例有效，其中15例癥狀減輕，10例腫瘤縮小。

理論上，最適于介入治療的藥物是作用較快的抗腫瘤藥物。頭頸部腫瘤的介入化療藥物除了早期使用的氮芥，常用的還有順鉑、卡鉑、絲裂霉素、氟尿嘧啶、多柔比星(阿霉素)和依托泊苷等，使用的栓塞劑包括明膠海綿碎粒、PVA 顆粒、微彈簧圈、醫(yī)用膠和碘化油等。

頭頸部腫瘤的介入化療具有一定的優(yōu)勢。最早采用經(jīng)周邊較小動脈分支將塑料管插入主要動脈進行化療的方法，由于頭頸部的分支動脈位置表淺，易于尋找，特別是顳淺動脈幾乎位于顳區(qū)皮下，僅通過觸摸動脈搏動就能定位分離，在早期介入治療的操作上具有優(yōu)勢。由于Seldinger技術(shù)的發(fā)展，目前已經(jīng)通過股動脈經(jīng)皮穿刺插入導(dǎo)管做幾乎任何部位的動脈化療或栓塞，頭頸部分支動脈表淺的優(yōu)勢已不存在，但如同肝臟供血一樣，頭面部區(qū)域的供血動脈仍相對固定。顱外頭頸部位的血液供應(yīng)主要來自雙側(cè)頸外動脈，并依次分支為甲狀腺上動脈、舌動脈、面動脈、上頜動脈、咽升動脈。例如喉的主要供血動脈來自甲狀腺上動脈，上頜骨區(qū)主要供血動脈來自頜動脈，頜和咽升動脈為最常見的鼻咽部供血動脈，加上頭面部腫瘤血供豐富，因此頭面部惡性腫瘤也適合介入治療。

頭頸部介入治療除了一般介入技術(shù)所致的并發(fā)癥和造影劑、化療藥物的不良反應(yīng)外，還有其特殊的并發(fā)癥。由于顱內(nèi)、外動脈間常有“危險吻合”,例如腦膜中動脈或面動脈可通過吻合支與眼動脈相交通；頸外動脈一些分支也供應(yīng)某些重要的腦神經(jīng)，如腦膜中動脈巖支供應(yīng)面神經(jīng)、咽升動脈的神經(jīng)腦膜支供應(yīng)第IX、XI對腦神經(jīng)等，因此，不當栓塞或栓塞劑反流移位可能導(dǎo)致暫時性或永久性失明或腦梗死等嚴重并發(fā)癥，有的甚至危及生命[3]。頭頸部腫瘤的介入治療應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證和禁忌證。

3 頭頸部腫瘤介入治療的適用范圍

3.1 作為手術(shù)前的輔助治療 位于顱底、頸咽等部位的腫瘤由于位置深在，周圍重要血管、神經(jīng)豐富，加上部分類型腫瘤自身血管豐富，如不輔助其他措施直接切除腫瘤,術(shù)中常遇到難以處理的兇猛出血。因此以栓塞為主要目的的介入治療使手術(shù)安全、出血少，更易完整切除腫瘤。

這類操作對于鼻咽纖維血管瘤、頸靜脈球體瘤、血管瘤等血供特別豐富的良性腫瘤具有優(yōu)越性，栓塞后為有效切除腫瘤創(chuàng)造了條件。

對于其他惡性腫瘤，術(shù)前多進行灌注化療和栓塞聯(lián)合應(yīng)用。羅洪等[4]報道，對5 例舌癌患者進行了根治術(shù)前的介入化療，取得一定效果。季振威[5]應(yīng)用舌動脈插管，對7例舌癌患者給予化療藥物平陽霉素和甲氨蝶呤，結(jié)果2例原發(fā)灶消失，4例原發(fā)灶縮小75%；同時發(fā)現(xiàn)，靜脈化療后需要10～14 d再行手術(shù)，而插管化療后5～7 d即可手術(shù)，縮短了可治療時間。但筆者認為，這類操作僅為根治治療的輔助手段，對于操作技術(shù)有較高要求，又存在一定的并發(fā)癥，目前報道僅限于數(shù)例或數(shù)十例，缺乏臨床獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在臨床具體工作中應(yīng)謹慎采用。

3.2 局部晚期頭頸部癌的超選擇動脈給藥 對于晚期不可切除的頭頸部癌，需要放療和化療聯(lián)合治療。近年來一系列臨床研究和薈萃分析表明，聯(lián)合化療可使放療患者的5年生存率提高5%，而同步放、化療的5年生存絕對獲益率為8%[6-8]。因此NCCN指出，同步放、化療已經(jīng)成為不可切除頭頸部癌的主要治療手段，也成為以功能保存為目的的頭頸部癌(如喉癌、下咽癌)的有效治療手段。因此有學(xué)者設(shè)想局部動脈給藥能提高局部藥物濃度，增加反應(yīng)率，從而進一步提高腫瘤治療效果[9]。Mitsudo等[10]采用經(jīng)顳淺動脈超選擇動脈內(nèi)灌注每日給藥配合同步放療治療T3期和T4期頭頸部癌，藥物包括多烯紫杉醇(總量為60 mg/m2)、順鉑(總量為150 mg/m2)，隨訪46.2個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)同步放化療后，30例患者均達到完全緩解，1年、 3年和5年總生存率分別為96.7%、83.1%，局部控制率分別為83.3%、79.7%和73.0%。Nakashima等[11]采用每周甲狀腺上動脈超選擇快速灌注順鉑 (75 mg/人)，硫代硫酸鈉系統(tǒng)解救，聯(lián)合同步放療治療晚期喉癌(4例聲門型、3例聲門上型、1例聲門下型)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均得到了完全緩解，不良反應(yīng)輕微，無栓塞并發(fā)癥發(fā)生，顯示良好的器官保留優(yōu)勢。

荷蘭癌癥研究所進行了一項多中心、隨機、III期臨床試驗[12]，比較晚期頭頸部癌傳統(tǒng)放、化療和動脈內(nèi)給藥放、化療的療效。將239例不可切除頭頸部癌病例隨機分組，對照組在放療第1、22、43天給予3個療程的順鉑化療(100 mg/m2)；研究組在放療第1、8、15、22天進行順鉑腫瘤供血動脈給藥(150 mg/m2)，同時硫代硫酸鈉系統(tǒng)解救。中位隨訪期為33個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間局部控制率、無疾病生存率、總生存率均無區(qū)別，提示以順鉑為基礎(chǔ)的初治晚期頭頸部癌動脈化療并沒有顯示明顯的生存率提高。但研究組和對照組2級以上腎毒性分別為1%和9% (P≤0.000 1)，顯示介入化療在減少腎臟不良反應(yīng)方面具有一定優(yōu)勢。

3.3 晚期頭頸區(qū)域腫瘤出血的對癥治療 出血是局部晚期頭頸部癌患者死亡的主要原因，常規(guī)治療手段往往難以奏效。Sesterhenn等[13]對7例晚期頭頸部癌出現(xiàn)急性或亞急性出血患者采用介入手段止血，結(jié)果顯示止血均取得成功，且無神經(jīng)并發(fā)癥。止血后患者的中位生存期為20周，因此作者建議，介入治療應(yīng)成為晚期頭頸部癌急性出血的標準治療。

3.4 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤的姑息治療 復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤由于多數(shù)患者已失去手術(shù)及放療機會，同時由于采用放療和手術(shù)治療，復(fù)發(fā)區(qū)域瘢痕粘連，血供較差，傳統(tǒng)靜脈全身化療，藥物難以迅速有效進入腫瘤區(qū)域。介入治療不失為一種可行的姑息治療方法，且對于合并肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移者，可同時將原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶一并處理。高德義等[14]采用介入治療復(fù)發(fā)性鼻咽癌14例，經(jīng)鼻鏡檢查，發(fā)現(xiàn)鼻咽腫物明顯縮小，頸部淋巴結(jié)縮小或松解，患者自覺癥狀明顯改善10例，有效率71.4%；4例腫瘤變化不大，臨床癥狀無明顯改善，占28.6%。 但這類患者情況不一，缺乏統(tǒng)一的入組標準，無法進行臨床試驗，目前僅見個案報道和經(jīng)驗總結(jié)。

總之，目前介入技術(shù)在頭頸部腫瘤的治療中尚處于發(fā)展階段，隨著技術(shù)的完善，不良反應(yīng)和并發(fā)癥會進一步減少。由于介入化療能提高局部藥物濃度，減少全身藥物濃度，對于不適于系統(tǒng)化療和復(fù)發(fā)性頭頸部癌不失為有益的嘗試。另外，介入化療理論上能提高腫瘤的反應(yīng)率，在以功能保存為目的的頭頸部癌治療中具有前景，但其療效仍有待大規(guī)模、多協(xié)作的臨床試驗。

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