自發(fā)性腦出血早期血腫擴(kuò)大的研究進(jìn)展

曹昌權(quán) 方 明 劉維州

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是全球范圍內(nèi)腦血管疾病中致殘率、致死率最高的疾病，而在腦卒中的入院患者中，腦出血占10%～30%，3個(gè)月內(nèi)的病死率為20%～30%，且有早期神經(jīng)功能不穩(wěn)定和惡化的傾向及風(fēng)險(xiǎn)［1］。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，ICH是一短暫、迅速、單向的過(guò)程，最多不超過(guò)1 h，即可依靠機(jī)體自身防御機(jī)制使出血終止。然而近年來(lái)利用頭部CT對(duì)腦出血進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，部分患者早期血腫繼續(xù)擴(kuò)大，表現(xiàn)為早期神經(jīng)功能惡化，且常常導(dǎo)致患者死亡［2，3］。探討自發(fā)性腦出血早期血腫擴(kuò)大的相關(guān)因素及防治措施對(duì)臨床實(shí)踐有著重要的指導(dǎo)意義，因而日益引起人們的高度重視。本文就自發(fā)性ICH后早期血腫擴(kuò)大的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ICH早期血腫擴(kuò)大的概念和判定標(biāo)準(zhǔn)

ICH早期血腫擴(kuò)大目前尚無(wú)明確的定義，一般認(rèn)為是ICH患者腦內(nèi)血腫在病程早期由于持續(xù)活動(dòng)性出血而不斷擴(kuò)大的現(xiàn)象和過(guò)程。血腫體積的測(cè)定有多種方法，目前臨床應(yīng)用最廣泛的是按多田公式［4］計(jì)算血腫體積。血腫擴(kuò)大的判定有賴(lài)于CT檢查。動(dòng)態(tài)頭顱CT觀察對(duì)血腫擴(kuò)大的判定行之有效，但目前仍無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Fujii等提出的標(biāo)準(zhǔn)是血腫體積超過(guò)原有體積的50%且大于2 ml，或血腫增大超過(guò)20 ml［5］。Brott等認(rèn)為血腫體積增大超過(guò)33%即可判定為早期血腫擴(kuò)大［2］。臨床應(yīng)用較多的Kazui等采用的標(biāo)準(zhǔn)是 V2－V1≥12.5 ml或 V2／V1≥1.4（V1、V2分別為第1次和第2次頭顱CT掃描的血腫體積）［6］。

2 ICH早期血腫擴(kuò)大的發(fā)生機(jī)制

早期血腫擴(kuò)大的機(jī)制非常復(fù)雜，目前尚不十分明確，有待進(jìn)一步研究探討。一般認(rèn)為血腫擴(kuò)大是由于原出血血管破裂部位的持續(xù)出血或再出血，但部分情況下血腫的擴(kuò)大是出血灶周?chē)X組織多個(gè)部位的繼發(fā)性出血所致，表現(xiàn)為多個(gè)小血管破裂出血［7］。

3 ICH早期血腫擴(kuò)大發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間

3.1 發(fā)生率

由于ICH早期血腫擴(kuò)大的判定標(biāo)準(zhǔn)不同，發(fā)病后首次頭顱CT檢查的時(shí)間間隔不一致，早期血腫擴(kuò)大的發(fā)生率各家報(bào)道不一。一項(xiàng)前瞻性研究中Brott等發(fā)現(xiàn)，腦出血發(fā)病24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT，有38%的患者可見(jiàn)血腫擴(kuò)大［2］。國(guó)內(nèi)劉萍等報(bào)道血腫擴(kuò)大的發(fā)生率為14.5%［8］。不少學(xué)者推測(cè)，早期血腫擴(kuò)大的實(shí)際發(fā)生率應(yīng)高于文獻(xiàn)報(bào)道，因?yàn)椴糠只颊哂捎诓∏檫^(guò)重或在早期手術(shù)而無(wú)法進(jìn)行CT隨訪。

3.2 發(fā)生時(shí)間

ICH早期血腫擴(kuò)大的發(fā)生時(shí)間，不同的研究結(jié)果較為一致。一般認(rèn)為血腫擴(kuò)大的高發(fā)時(shí)間是發(fā)病后6 h內(nèi)，少數(shù)發(fā)生在6～24 h，24 h后幾乎不再出現(xiàn)血腫擴(kuò)大［9］。極少數(shù)病例24 h后仍有血腫擴(kuò)大，多認(rèn)為是早期再出血所致。

4 ICH早期血腫擴(kuò)大的相關(guān)因素

引起ICH后早期血腫擴(kuò)大的相關(guān)因素較多，國(guó)內(nèi)外學(xué)者的意見(jiàn)并不一致，一般認(rèn)為是多種原因、多種機(jī)制綜合所致［10］，主要包括如下幾點(diǎn)：

4.1 首次頭顱CT檢查距發(fā)病時(shí)間

正如前面所述，ICH后活動(dòng)性出血的持續(xù)時(shí)間多發(fā)生在發(fā)病后6 h內(nèi)，6～24 h部分患者可繼續(xù)出血，24 h后很少見(jiàn)。因此，發(fā)病就診越早，首次頭顱CT檢查距發(fā)病時(shí)間就越短，復(fù)查CT時(shí)越易發(fā)現(xiàn)血腫擴(kuò)大［10］。首次CT檢查時(shí)間過(guò)晚，許多患者在CT檢查時(shí)血腫已趨于穩(wěn)定，故血腫擴(kuò)大現(xiàn)象已經(jīng)停止。

4.2 早期血壓升高

高血壓病是ICH發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是否會(huì)導(dǎo)致早期血腫擴(kuò)大仍有爭(zhēng)議。國(guó)外研究認(rèn)為ICH后早期血壓增高與血腫體積擴(kuò)大、神經(jīng)功能惡化密切相關(guān)［11］。Ohwaki回顧分析了76例高血壓腦出血患者后發(fā)現(xiàn)，收縮壓與血腫擴(kuò)大獨(dú)立相關(guān)［12］。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究認(rèn)為血壓升高，尤其是收縮壓升高與血腫擴(kuò)大相關(guān)［13］。然而也有研究表明，血壓升高與血腫擴(kuò)大無(wú)顯著相關(guān)性［14］。

4.3 出血部位

出血部位對(duì)ICH早期血腫擴(kuò)大有很大影響。Brott等認(rèn)為，丘腦、殼核出血時(shí)血腫擴(kuò)大的發(fā)生率較其它部位高，而靠近外囊的出血不易擴(kuò)大［2］?？赡芘c丘腦鄰近腦室系統(tǒng)，血腫易于破入腦室或局部有更大的順應(yīng)性，出血后難于止血有關(guān)。

4.4 血腫形態(tài)與大小

Mayer等報(bào)道不規(guī)則形態(tài)血腫較易發(fā)生血腫擴(kuò)大，而圓形、類(lèi)圓形血腫較為穩(wěn)定，預(yù)后較好［14］。這可能與不規(guī)則血腫有多處小動(dòng)脈活動(dòng)性出血以及不規(guī)則血腫張力小，對(duì)破裂血管壓迫止血力弱甚至血腫有分隔，可導(dǎo)致血腫周?chē)鷫翰畈痪庥嘘P(guān)。Barras等認(rèn)為大的血腫更不規(guī)則，密度更不均一，更容易出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，密度不均是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。血腫體積越大，血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)越高，血腫體積是ICH患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素［16］。

4.5 凝血功能障礙

近年研究發(fā)現(xiàn)，ICH早期血腫擴(kuò)大患者纖維蛋白原水平、抗凝血酶Ⅲ水平、α2－抗纖溶酶活性和血小板計(jì)數(shù)顯著下降［16］。Fujii等通過(guò)單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，血腫擴(kuò)大與凝血功能障礙密切相關(guān)［5］。ICH本身對(duì)凝血系統(tǒng)的影響極其微弱，出血后3 h內(nèi)凝血系統(tǒng)被激活，其激活程度與出血量有關(guān)，當(dāng)凝血酶生成不足時(shí)血腫容易擴(kuò)大。Davis等研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝病、長(zhǎng)期酗酒患者可導(dǎo)致凝血功能、血小板聚集功能下降，ICH后更易發(fā)生血腫擴(kuò)大［17］。血小板在凝血、止血中也起著重要作用，ICH前給予抗血小板治療是患者出現(xiàn)血腫擴(kuò)大、病情加重的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［18］。Cucchiara等認(rèn)為與口服抗凝藥有關(guān)的腦出血比自發(fā)性腦出血更容易出現(xiàn)血腫擴(kuò)大［19］。

4.6 早期盲目使用甘露醇

石義亭等研究發(fā)現(xiàn)，24 h內(nèi)應(yīng)用甘露醇的ICH患者早期血腫擴(kuò)大發(fā)生率明顯提高，臨床病情也明顯加重，并發(fā)癥多，病死率高［20］。甘露醇誘發(fā)早期血腫擴(kuò)大的機(jī)制可能如下［21］：（1）ICH后一定程度的顱內(nèi)壓增高，對(duì)繼續(xù)出血有壓迫止血作用，不恰當(dāng)?shù)亟档惋B內(nèi)壓可能會(huì)導(dǎo)致該作用減弱；（2）甘露醇使血腫外的腦組織脫水后可使血腫－腦組織間壓力梯度迅速增大，腦組織對(duì)血腫的支撐力驟降，導(dǎo)致繼續(xù)出血；（3）由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血發(fā)生短時(shí)的高血容量，使血壓進(jìn)一步升高加重活動(dòng)性出血或使血液粘稠度下降影響血栓形成和加固，致使繼續(xù)出血風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，作者認(rèn)為甘露醇可通過(guò)破裂及滲透性增強(qiáng)的血管，滲漏至顱內(nèi)血腫，導(dǎo)致血腫內(nèi)滲透壓增加，血腫內(nèi)血漿及組織間液聚集增多，也可能是血腫擴(kuò)大的機(jī)制之一。

4.7 其它因素

研究表明，既往有腦梗死病史、纖維蛋白原降解產(chǎn)物≥1.41 g／L和HbIc≥5.1%與血腫擴(kuò)大顯著相關(guān)，而血糖水平與血腫增大的關(guān)系尚不明確［6］。膽固醇水平與血腫擴(kuò)大呈負(fù)相關(guān)，肌酐水平與血腫擴(kuò)大呈正相關(guān)［22］。年齡越大，血腫擴(kuò)大的比例越高［21］。上述因素并非ICH早期血腫擴(kuò)大肯定的危險(xiǎn)因素，仍需深入探究血腫擴(kuò)大具體原因。

5 ICH早期血腫擴(kuò)大的防治策略

由于ICH早期血腫擴(kuò)大的病因及發(fā)病機(jī)制不同，因此沒(méi)有單一的干預(yù)措施對(duì)所有的患者均有效，目前仍根據(jù)患者的具體情況采用相應(yīng)的個(gè)體化防治策略，以盡可能降低血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)。

5.1 早期控制血壓

ICH后血壓升高非常常見(jiàn)，普遍認(rèn)為非常高的血壓多數(shù)需要處理。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)ICH患者高血壓病的控制應(yīng)比腦梗死更積極，發(fā)病早期有效降壓對(duì)預(yù)防ICH后早期血腫擴(kuò)大至關(guān)重要［23］。當(dāng)前各治療指南推薦的降壓目標(biāo)值差異很大，臨床醫(yī)生必須根據(jù)目前尚不完整的療效證據(jù)進(jìn)行個(gè)體化血壓管理。一般認(rèn)為理想的血壓水平既要降低血壓防治破裂血管繼續(xù)出血，又要避免過(guò)度降壓影響腦灌注，但至今尚無(wú)前瞻性研究證據(jù)可用來(lái)確定ICH急性期血壓調(diào)控的合理水平。這里作者建議具體的血壓管理方案仍參照2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)關(guān)于自發(fā)性ICH治療指南［24］或2006年《中國(guó)腦血管病防治指南》［25］。不過(guò)，于2005年啟動(dòng)的急性腦出血強(qiáng)化降低血壓實(shí)驗(yàn)［26］結(jié)果顯示快速降壓可減輕急性ICH血腫擴(kuò)大，收縮壓降至130～140 mm Hg水平可能會(huì)對(duì)ICH后血腫擴(kuò)大提供最大的保護(hù)［27］。

5.2 超早期止血

傳統(tǒng)的觀點(diǎn)不主張對(duì)ICH患者使用止血藥治療。但目前有充分的證據(jù)表明早期血腫擴(kuò)大并不少見(jiàn)，而且已有研究認(rèn)為，發(fā)病后3～4 h內(nèi)進(jìn)行止血治療能阻止血腫擴(kuò)大，改善預(yù)后［28］。尤其對(duì)存在凝血功能障礙、肝功能異常和有長(zhǎng)期飲酒史者，應(yīng)使用各種止血藥進(jìn)行治療。當(dāng)然，如同腦梗死患者的溶栓治療一樣，止血治療應(yīng)分秒必爭(zhēng)，越早用藥，效果越好［29］，24 h后再進(jìn)行止血治療通常意義不大。至于止血?jiǎng)┑倪x擇，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)證實(shí)止血芳酸等抗纖溶劑僅能起到穩(wěn)定血凝塊作用，不能激活凝血，而ICH血腫擴(kuò)大與血液纖溶活動(dòng)無(wú)關(guān)，故臨床應(yīng)用有限［30］。目前研究較多、最有潛力的藥物是重組活化凝血因子Ⅶ，該藥是止血的天然始動(dòng)因子，對(duì)于凝血功能異?；蛘Ｕ叨寄艽龠M(jìn)血管損傷局部止血，而且起效快、半衰期短，是ICH超早期止血治療的理想藥物［31］。

5.3 早期規(guī)范甘露醇的應(yīng)用

ICH早期應(yīng)嚴(yán)格掌握甘露醇使用的適應(yīng)征，發(fā)病24 h內(nèi)無(wú)顱內(nèi)高壓征象者避免盲目應(yīng)用，以防血腫擴(kuò)大或加重活動(dòng)性出血。若患者出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀，則需權(quán)衡利弊酌情使用甘露醇等滲透性利尿劑。有學(xué)者建議使用半常規(guī)劑量的甘露醇，可達(dá)到既能降低顱內(nèi)壓，又不至引發(fā)ICH血腫擴(kuò)大的目的［13］。

5.4 超早期手術(shù)

對(duì)ICH早期血腫擴(kuò)大患者施行超早期手術(shù)治療，可及早中止血腫對(duì)周?chē)X組織的壓迫和由血腫分解產(chǎn)物引起的繼發(fā)性腦損傷，從而使患者早日康復(fù)。研究表明最佳手術(shù)時(shí)間為發(fā)病后6～24 h內(nèi)，手術(shù)方法推薦微創(chuàng)手術(shù)，可明顯降低病死率，改善預(yù)后［32，33］。但一項(xiàng)小樣本隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病4 h內(nèi)接受手術(shù)治療患者再出血風(fēng)險(xiǎn)較高［34］。目前尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明手術(shù)治療優(yōu)于保守治療，仍需積極探討更為有效的治療方法［1］。

5.5 其它

ICH患者早期應(yīng)絕對(duì)臥床休息，保持情緒穩(wěn)定，減少不必要搬動(dòng)，遇有頭痛、煩躁不安、頻繁呃逆或肢體抽搐時(shí)立即予以對(duì)癥處理。另外，患者發(fā)病24 h內(nèi)尚需密切觀察意識(shí)、瞳孔、各項(xiàng)生命體征和神經(jīng)功能缺損變化，當(dāng)病情呈進(jìn)行性加重趨勢(shì)時(shí)，及時(shí)復(fù)查頭顱CT，明確血腫有無(wú)擴(kuò)大，以便采取相應(yīng)的治療措施。

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