慢傳輸型便秘發(fā)病機制的研究*

馮 雯 范一宏 呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

慢傳輸型便秘(slow transit constipation，STC)是一類以胃腸道傳輸功能障礙為主要表現(xiàn)的頑固性便秘，腸內(nèi)容物從結(jié)腸近端到結(jié)直腸遠端的通過時間減慢。STC 臨床主要表現(xiàn)為排便次數(shù)減少、無便意和排便困難，是功能性便秘中較常見的類型。STC 的病因復(fù)雜，機制尚不十分清楚，主要與腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)、Cajal 間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)、平滑肌、神經(jīng)遞質(zhì)等有關(guān)。本文就STC 發(fā)病機制的研究作一綜述。

一、ENS

胃腸功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)主要依賴三個系統(tǒng)，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和ENS，其調(diào)節(jié)機制復(fù)雜，其中ENS 起主要作用［1］。ENS 是由大量神經(jīng)元構(gòu)成的巨大神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，具有獨特性、組織連接復(fù)雜性和神經(jīng)細胞類型多樣性等特點，可獨立對胃腸功能行局部調(diào)節(jié)。

1.ENS 相關(guān)解剖結(jié)構(gòu):ENS 主要分布于肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢，腸肌間神經(jīng)叢或Auerbach's 神經(jīng)叢圍繞整個消化道，主要支配平滑肌，負責(zé)腸道運動和調(diào)節(jié)鄰近器官的神經(jīng)元;黏膜下神經(jīng)叢或Meissner's 神經(jīng)叢主要支配腸黏膜，含感覺細胞，可與肌間神經(jīng)叢神經(jīng)元聯(lián)系。這兩個神經(jīng)叢互相聯(lián)系，共同調(diào)控胃腸功能［2］。掃描電鏡和透射電鏡研究發(fā)現(xiàn)，ENS 在結(jié)構(gòu)和功能上是由類似中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形細胞的神經(jīng)膠質(zhì)所包裹，除ENS 神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)外，腸壁還含有ICC。ICC 將肌間神經(jīng)叢與胃腸平滑肌細胞間的結(jié)締組織分隔開，并與腸神經(jīng)元之間形成緊密連接，其中肌內(nèi)ICC 與ENS 關(guān)系最為密切。消化道動力調(diào)控的基礎(chǔ)是ENS、平滑肌細胞和ICC 三者共同組成的胃腸道運動模式［3］。ICC 發(fā)揮胃腸電活動起搏點的作用，在ENS 與腸道平滑肌之間起“橋梁”和“紐帶”的作用。

2.ENS 病變是STC 重要的發(fā)病機制之一:張燕等［4，5］和李紅巖等［6］觀察大黃對STC 大鼠結(jié)腸傳輸功能的影響，光鏡下可見大黃組黏膜慢性炎癥，肌間神經(jīng)叢神經(jīng)細胞空泡變性;電鏡下大黃組與對照組相比結(jié)腸肌間神經(jīng)叢超微結(jié)構(gòu)有明顯病理改變，大黃組神經(jīng)節(jié)數(shù)量減少，神經(jīng)元退行性變明顯。平滑肌細胞內(nèi)灶狀退行性變，正常肌纖維結(jié)構(gòu)破壞。表明結(jié)腸黏膜慢性炎癥、平滑肌和肌間神經(jīng)叢退行性變是STC的發(fā)病機制。范一宏等［7］觀察外源性GDNF 對STC 大鼠結(jié)腸肌間神經(jīng)叢超微結(jié)構(gòu)的影響，STC組表現(xiàn)為神經(jīng)元胞體腫脹變形，部分明顯擴張形成空泡。神經(jīng)纖維軸突內(nèi)線粒體腫脹破裂，嵴狀結(jié)構(gòu)不完整。表明肌間神經(jīng)叢退行性改變是STC 的發(fā)病機制之一，外源性GDNF 能修復(fù)受損的神經(jīng)細胞，改善腸道傳輸功能。Bassotti 等［8］證實STC 患者腸神經(jīng)細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、ICC 明顯減少，腸神經(jīng)元的減少可能與細胞凋亡增加有關(guān)。Hanani 等［9］對168例不同年齡患者腸肌間神經(jīng)節(jié)進行研究，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加，正常神經(jīng)節(jié)減少，神經(jīng)退行性變增多，可能引起結(jié)腸動力紊亂。

二、ICC

1.ICC 概述:1893年，西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Cajal 首先發(fā)現(xiàn)胃腸道中存在一種具有獨立功能的特殊間質(zhì)細胞，與胃腸道和神經(jīng)末梢纖維在解剖上有較緊密的聯(lián)系，后被命名為ICC。ICC 以網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)存在于胃腸道，在胃腸道平滑肌內(nèi)，ICC 主要分布于腸肌叢、黏膜下叢和深肌層，ICC 形成3～5個細胞厚的薄細胞層，細胞突起以縫隙連接相互聯(lián)系成ICC網(wǎng)絡(luò)并與平滑肌細胞聯(lián)系。ICC 按部位可分為四類:黏膜下ICC，位于黏膜下環(huán)肌層表面;肌間ICC，位于環(huán)肌與縱肌之間;肌內(nèi)ICC，存在于環(huán)肌和縱肌內(nèi);深肌叢ICC，處于環(huán)狀肌層內(nèi)。研究證實肌間ICC、黏膜下ICC、深肌叢ICC 是胃腸道的起搏細胞，而肌內(nèi)ICC 主要作為神經(jīng)遞質(zhì)的中介者。

2.ICC 結(jié)構(gòu):在光鏡下，ICC 的特征是核大，呈卵圓形，核周胞質(zhì)少，胞質(zhì)向不同方向發(fā)出2～5個長突起，使ICC 呈紡錘狀或星狀。在電鏡下，ICC 的特征表現(xiàn)為［1］:①線粒體數(shù)量多，體積大;②大量中間絲;③缺乏肌動纖維;④有胞膜小凹;⑤ICC 間3 級神經(jīng)纖維間有突觸樣結(jié)構(gòu);⑥發(fā)育良好的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng);⑦與平滑肌形成縫隙連接。

3.ICC 與ENS 的關(guān)系:梁國剛等［10］在電鏡下發(fā)現(xiàn)ICC相互之間、與平滑肌細胞間可見縫隙連接。ICC 胞體多與神經(jīng)末梢和神經(jīng)束伴隨存在，胞體靠近神經(jīng)纖維，與神經(jīng)纖維末梢聯(lián)系密切，形成突觸樣連接(synaptic-like contacts)，距離僅為20 nm 左右;ICC 的突起與臨近ICC 相互間形成縫隙連接;大量ICC 突起與平滑肌細胞聯(lián)系緊密，可見縫隙連接，形成完整的神經(jīng)-ICC-平滑肌網(wǎng)絡(luò)形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。神經(jīng)遞質(zhì)通過多條信號通路作用于胃腸道ICC。研究［11］發(fā)現(xiàn)，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)NO 作用于ICC 的機制是激活I(lǐng)CC 內(nèi)的cGMP 酶，使GTP 轉(zhuǎn)變成cGMP，cGMP 增多可激活cGMP 依賴性蛋白激酶，ICC 內(nèi)的Ca2+濃度升高，釋放某些介質(zhì)，使相鄰的平滑肌細胞內(nèi)Ca2+濃度降低，導(dǎo)致平滑肌舒張，從而抑制胃腸道運動功能。

4.ICC 病變是STC 重要發(fā)病機制之一:ICC 是消化道內(nèi)的一群特殊細胞，與肌間神經(jīng)叢和腸平滑肌細胞密切相關(guān)，是胃腸道慢波的起搏細胞。近年研究表明，臨床上有些動力紊亂疾病如STC 與ICC 網(wǎng)絡(luò)減少或缺失有關(guān)。Lee 等［12］對STC 患者乙狀結(jié)腸標本的研究發(fā)現(xiàn)，各層組織中ICC 數(shù)量均減少。Lyford 等［13］發(fā)現(xiàn)，STC 患者盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸內(nèi)ICC 的分布相對均勻，但ICC 數(shù)量明顯減少。Wedel等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，STC 患者除縱肌外，全層ICC 數(shù)量均顯著減少，且腸肌叢神經(jīng)節(jié)密度和大小均顯著降低，說明STC 患者ENS和ICC 同時發(fā)生變化。在組織學(xué)上，ICC 突起連接雜亂或不能相互連接形成網(wǎng)絡(luò)。除外層縱肌外，STC 患者全結(jié)腸ICC 顯著減少［15，16］。Kashyap 等［17］運用Ano 1和Kit 標記STC 患者和健康者的腸道組織，結(jié)果顯示STC 患者ICC 數(shù)量明顯減少。國內(nèi)童衛(wèi)東等［18］應(yīng)用c-kit 多克隆抗體免疫組化染色技術(shù)，對12例STC 患者和8例對照組患者乙狀結(jié)腸組織中ICC 的分布進行測定，結(jié)果顯示STC 患者乙狀結(jié)腸縱肌層、肌間叢、環(huán)肌層、黏膜下環(huán)肌層表面區(qū)域均表現(xiàn)為ICC陽性面積明顯減少。特別是環(huán)肌層和黏膜下環(huán)肌層表面區(qū)域更為明顯，部分患者幾乎未見ICC 分布。殘存的ICC 形態(tài)亦出現(xiàn)異常，往往表現(xiàn)為突起變短、變鈍。上述研究結(jié)果表明，ICC 數(shù)量和體積的減少以及形態(tài)異常，可能與STC 的發(fā)病有關(guān)。

三、腸道平滑肌

平滑肌屬不隨意肌，具有緩慢持久、不易疲勞的特點，其病變直接影響腸道收縮功能。在光鏡下，平滑肌纖維呈長梭形，細胞中央有一個桿狀或橢圓形的核，常呈扭曲狀，無橫紋;在電鏡下，平滑肌纖維內(nèi)無肌原纖維，可見大量密斑、密體、中間絲、細肌絲和粗肌絲。大量ICC 突起與平滑肌細胞聯(lián)系緊密，形成縫隙連接，ICC 通過激活胞內(nèi)Ca2+通道而產(chǎn)生起搏電流，并傳遞至平滑肌細胞，引起平滑肌細胞收縮。研究發(fā)現(xiàn)，STC 患者結(jié)腸平滑肌內(nèi)有大量包涵體形成，提示STC 患者結(jié)腸平滑肌存在一定程度的病變［19］。國內(nèi)多項研究［4～6］觀察大黃對STC 大鼠結(jié)腸傳輸功能的影響，在電鏡下可見大黃組與對照組相比平滑肌細胞出現(xiàn)退行性變，正常肌纖維結(jié)構(gòu)破壞。孫建華等［20］用復(fù)方地芬諾酯建立STC 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)STC 大鼠結(jié)腸平滑肌厚度較正常組明顯減少。

四、其他

神經(jīng)遞質(zhì)異常亦是STC 重要的發(fā)病機制之一。多項研究表明STC 患者結(jié)腸組織中多種神經(jīng)遞質(zhì)與正常組織存在明顯差異。Tomita 等［21，22］的研究發(fā)現(xiàn)STC 患者結(jié)腸對乙酰膽堿的收縮反應(yīng)明顯低于正常人，膽堿能神經(jīng)減少，但NO介導(dǎo)的非腎上腺素能非膽堿能(NANC)抑制性神經(jīng)反射增強。這些改變可能在STC 患者結(jié)腸動力紊亂中起重要作用。STC 患者結(jié)腸肌間神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)元如膽堿能神經(jīng)減少。King 等［23］運用熒光免疫組化法檢測33例結(jié)直腸癌患者、11名健康兒童和51例STC 患者結(jié)腸組織中NOS、血管活性腸肽(VIP)和P 物質(zhì)(SP)含量，結(jié)果顯示兒童組中不同部位NOS、VIP 的密度無明顯差異，乙狀結(jié)腸SP 神經(jīng)纖維密度高于近端結(jié)腸，1/3 的STC 患兒近端結(jié)腸SP 或VIP 密度減少。丁義江等［24］的研究發(fā)現(xiàn)STC 患者結(jié)腸突觸素、SP和VIP 陽性面積均較對照組明顯減少。Liu 等［25］發(fā)現(xiàn)女性STC 患者乙狀結(jié)腸中，SP 介導(dǎo)的環(huán)肌收縮顯著減少。Bassotti 等［26］發(fā)現(xiàn)STC 患者結(jié)腸組織中肥大細胞數(shù)量明顯多于正常組織，可能與STC 患者結(jié)腸傳輸功能受損有關(guān)。

五、小結(jié)

綜上所述，胃腸神經(jīng)-ICC-平滑肌網(wǎng)絡(luò)形成一個完整的功能體，作為胃腸動力的基本功能單位，在胃腸動力變化中起重要作用。許多胃腸道動力性疾病可能與胃腸神經(jīng)-ICC-平滑肌網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變或破壞有關(guān)。ENS、ICC和平滑肌的改變可能是STC 發(fā)病的關(guān)鍵因素。隨著神經(jīng)胃腸病學(xué)、胃腸動力學(xué)等相關(guān)學(xué)科研究的不斷深入和發(fā)展，對STC 的認識將取得新進展，并為其治療提供新的思路。

1 Gariepy CE.Developmental disorders of the enteric nervous system:genetic and molecular bases［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2004，39 (1):5-11.

2 Wood JD.Effects of bacteria on the enteric nervous system:implications for the irritable bowel syndrome［J］.J Clin Gastroenterol，2007，41 Suppl 1:S7-S19.

3 林琳，姜柳琴，張紅杰，等.慢傳輸運動小鼠結(jié)腸組織中Cajal 間質(zhì)細胞的改變［J］.胃腸病學(xué)，2006，11(8):462-467.

4 張燕，李紅巖，郭伶俐，等.大黃對大鼠結(jié)腸動力的影響［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，33 (3):187-190.

5 張燕，李紅巖.便秘大鼠結(jié)腸超微結(jié)構(gòu)的改變［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2005，28 (2):63-65.

6 李紅巖，張燕，卞紅磊.慢傳輸型便秘大鼠結(jié)腸肌間神經(jīng)叢變化的研究［J］.河北醫(yī)藥，2009，31 (18):2384-2386.

7 范一宏，周鈺，李延玲，等.外源性膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對慢傳輸型便秘大鼠結(jié)腸肌間神經(jīng)叢超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.中華消化雜志，2009，29 (12):845-846.

8 Bassotti G，Villanacci V，Maurer CA，et al.The role of glial cells and apoptosis of enteric neurones in the neuropathology of intractable slow transit constipation［J］.Gut，2006，55 (1):41-46.

9 Hanani M，F(xiàn)ellig Y，Udassin R，et al.Age-related changes in the morphology of the myenteric plexus of the human colon［J］.Auton Neurosci，2004，113 (1-2):71-78.

10 梁國剛，李毅，齊清會.大鼠小腸神經(jīng)-Cajal 間質(zhì)細胞-平滑肌網(wǎng)絡(luò)的超微結(jié)構(gòu)研究［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009，31 (1):5-8.

11 Salmhofer H，Neuhuber WL，Ruth P，et al.Pivotal role of the interstitial cells of Cajal in the nitric oxide signaling pathway of rat small intestine.Morphological evidence［J］.Cell Tissue Res，2001，305 (3):331-340.

12 Lee JI，Park H，Kamm MA，et al.Decreased density of interstitial cells of Cajal and neuronal cells in patients with slow-transit constipation and acquired megacolon［J］.J Gastroenterol Hepatol，2005，20 (8):1292-1298.

13 Lyford GL，He CL，Soffer E，et al.Pan-colonic decrease in interstitial cells of Cajal in patients with slow transit constipation［J］.Gut，2002，51 (4):496-501.

14 Wedel T，Spiegler J，Soellner S，et al.Enteric nerves and interstitial cells of Cajal are altered in patients with slowtransit constipation and megacolon［J］.Gastroenterology，2002，123 (5):1459-1467.

15 Farrugia G.Interstitial cells of Cajal in health and disease［J］.Neurogastroenterol Motil，2008，20 Suppl 1:54-63.

16 Wang LM，McNally M，Hyland J，et al.Assessing interstitial cells of Cajal in slow transit constipation using CD117 is a useful diagnostic test［J］.Am J Surg Pathol，2008，32 (7):980-985.

17 Kashyap P，Gomez-Pinilla PJ，Pozo MJ，et al.Immunoreactivity for Ano1 detects depletion of Kit-positive interstitial cells of Cajal in patients with slow transit constipation［J］.Neurogastroenterol Motil，2011，23 (8):760-765.

18 童衛(wèi)東，劉寶華，張連陽，等.慢傳輸性便秘乙狀結(jié)腸Cajal 間質(zhì)細胞分布的免疫組化觀察［J］.大腸肛門病雜志，2005，11 (1):9-11.

19 Knowles CH，Nickols CD，Scott SM，et al.Smooth muscle inclusion bodies in slow transit constipation［J］.J Pathol，2001，193 (3):390-397.

20 孫建華，郭慧，陳璐，等.電針“天樞”穴對慢傳輸型便秘大鼠結(jié)腸平滑肌結(jié)構(gòu)及Cajal 間質(zhì)細胞的影響［J］.針刺研究，2011，36 (3):171-175.

21 Tomita R，F(xiàn)ujisaki S，Ikeda T，et al.Role of nitric oxide in the colon of patients with slow-transit constipation［J］.Dis Colon Rectum，2002，45 (5):593-600.

22 Tomita R.Regulation of the peptidergic nerves (substance P and vasoactive intestinal peptide)in the colon of women patients with slow transit constipation:an in vitro study［J］.Hepatogastroenterology，2008，55 (82-83):500-507.

23 King SK，Sutcliffe JR，Ong SY，et al.Substance P and vasoactive intestinal peptide are reduced in right transverse colon in pediatric slow-transit constipation［J］.Neurogastroenterol Motil，2010，22 (8):883-892，e234.

24 丁義江，哈楠林，丁曙晴，等.結(jié)腸慢傳輸型便秘與突觸素和P 物質(zhì)及血管活性腸肽的臨床研究［J］.中華胃腸外科雜志，2004，7 (6):485-487.

25 Liu L，Shang F，Morgan MJ，et al.Cyclooxygenasedependent alterations in substance P-mediated contractility and tachykinin NK1 receptor expression in the colonic circular muscle of patients with slow transit constipation［J］.J Pharmacol Exp Ther，2009，329 (1):282-289.

26 Bassotti G，Villanacci V，Nascimbeni R，et al.Colonic mast cells in controls and slow transit constipation patients［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，34 (1):92-99.