心臟震波治療研究進展

劉君萌 于瑋瑋 何青

冠心病作為威脅人類健康的主要疾病之一，引起醫(yī)學工作者及研究者的廣泛關注。隨著治療藥物及技術的進展，冠心病患者的生存率已明顯提高，但同時也有更多患者步入疾病晚期，出現(xiàn)頑固性心絞痛或缺血性心肌病。這部分患者藥物治療效果通常并不理想，并且已沒有機會接受介入治療(PCI)或外科手術(CABG)，生活質(zhì)量嚴重下降。運動訓練、體外反搏、交感神經(jīng)調(diào)節(jié)、激光打孔及干細胞移植等方法，都曾先后嘗試用于這部分患者治療，并行有效性及安全性的研究，然而其中部分用于臨床但有一定的局限性，部分臨床證實無效，部分有效性仍未得到證實。瑞士STORZMEDICAL公司研制并生產(chǎn)的一項針對嚴重冠心病及缺血性心肌病的新型超聲治療儀——體外心臟震波治療(cardiac shock wave therapy，CSWT)系統(tǒng)，通過促進治療靶區(qū)域新生血管生成及側(cè)支循環(huán)的建立，增加心肌血流灌注，從而達到治療心絞痛和改善心肌功能的目的。2003年的歐洲心臟病年會上首次報告了CSWT的有效性及安全性。隨后歐洲、日本及中國等多個研究中心分別進行了 CSWT相關的動物實驗及臨床試驗，對CSWT改善心肌缺血及心臟功能的機制進行了探討，結(jié)果提示CSWT通過刺激缺血心肌局部細胞因子釋放，增加局部的血流灌注，改善臨床心絞痛癥狀和心功能狀態(tài)，不失為嚴重冠心病尤其是缺血性心臟病晚期的一項補充治療方法。

1 CSWT應用范圍及安全性

CSWT的操作首先是通過實時超聲心動圖精確定位心臟缺血節(jié)段，完成能量的聚焦過程，再依靠心電圖的R波門控技術進行觸發(fā)，在心肌電活動的絕對不應期內(nèi)，向設定的治療靶區(qū)域釋放脈沖式聲能量。最后通過儀器下端的水墊及超聲耦合劑向患者胸腔內(nèi)傳導震波能量，并可調(diào)節(jié)水墊的高度而更改震波聚焦點的位置，同時減少聲能的衰減。CSWT所采用的是一種高頻的脈沖式聲波，其能量為體外碎石震波治療的1/10，目前各個臨床試驗中多選擇能量等級0.09 mJ/mm2，200點擊數(shù)/點，9～18點/區(qū)域;常規(guī)療程3個月，每月第1周作為治療周，每個治療周內(nèi)隔日接受CSWT治療共3次，國內(nèi)試驗中有短療程方法，將3個治療周9次治療連續(xù)進行，總療程1個月，隨訪1年療效及安全性與標準方法相近［1］。

歐洲及日本的試驗中，入選者均為有頑固性心絞痛的穩(wěn)定型嚴重冠心病患者;國內(nèi)的一項研究則擴大適用人群，納入了不能接受PCI或CABG的不穩(wěn)定心絞痛及無癥狀缺血病例，包括了急性心肌梗死(AMI)后1個月、PCI術后2周的患者［1］，但由于樣本量所限，并未針對這部分患者進行亞組分析;另外的兩項研究中將CSWT用于缺血性心力衰竭的治療［2］，而上述各項試驗結(jié)果顯示接受CSWT治療的患者均有獲益，罕見治療相關不良反應［3］。個別患者出現(xiàn)治療中胸痛癥狀，減低能量級別后可以緩解［1］;少數(shù)患者可于治療第1周出現(xiàn)偶發(fā)室性期前收縮，對血流動力學無影響［4］。Khattab 等［5］試驗的10例患者中，有1例患者因疼痛不能耐受而終止，1例患者因第6次治療后出現(xiàn)肌鈣蛋白T輕度升高而提前終止，1例患者于治療結(jié)束后4周于院外死亡。

目前尚未有CSWT在急性冠狀動脈綜合征(ACS)或AMI方面的臨床研究。日本幾項動物實驗研究中，通過建立慢性心肌缺血、AMI及缺血-再灌注損傷豬模型，觀察到CSWT治療后，左心室容積參數(shù)、射血分數(shù)均有改善，梗死邊緣區(qū)域的室壁增厚比率及心肌血流灌注增加，而在心肌梗死模型中，這項獲益僅見于早期治療組(心肌梗死后3 d)，而晚期治療組(心肌梗死后4周)則較對照組沒有差異。基于上述研究結(jié)果，日本的一項試驗正嘗試將CSWT應用于成功接受PCI治療的AMI患者［6］。

2 CSWT對于缺血心肌的治療

改善心肌缺血狀況是CSWT的主要治療目的。冠狀動脈嚴重病變，大血管的再血管化治療不再可行時，藥物治療起到關鍵的作用。平衡心肌的供氧和需氧矛盾仍是解決臨床癥狀的關鍵。凡是可以促進毛細血管再生、增加微循環(huán)形成的方法，理論上都可以增加心肌的供氧，改善缺血癥狀。

多項隨機單盲或雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn)CSWT能明顯改善頑固性心絞痛患者的臨床癥狀［5-10］，評價指標包括加拿大心血管學會心絞痛(CCS)分級、紐約心功能(NYHA)分級、西雅圖心絞痛量表(SAQ)、歐洲生活質(zhì)量問卷及硝酸酯類用量等，但目前尚缺乏大樣本、長期隨訪的統(tǒng)計資料。最近發(fā)表的一項對照研究中納入了86例有主觀癥狀的晚期嚴重冠心病患者［11］，主要表現(xiàn)為反復心絞痛發(fā)作、胸悶氣短等，其中43例接受CSWT治療，治療組與對照組在年齡、高血壓、糖尿病或CABG/PCI手術史的構成比上不存在統(tǒng)計學差異，隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，治療組患者主觀癥狀改善(CCS及NYHA分級)，活動耐量提高，但缺乏缺血改善的客觀定量評價指標。

早期動物實驗研究觀察到，低能量震波(0.003～0.890 mJ/mm2)具有促進血管再生及組織灌注的作用［12］，接受CSWT治療的缺血區(qū)域或梗死邊緣帶，冠狀動脈造影下可視血管數(shù)量、心肌活檢毛細血管密度均較對照組增加，心內(nèi)膜及心外膜的區(qū)域心肌血流改善［6］。而各項臨床試驗中多采用心肌核素顯像、6 min步行試驗、運動缺血閾值，定量判定心肌缺血及灌注情況，上述指標的改善多見于接受CSWT治療3個月以后，并有試驗顯示通常第12個月時達到最佳療效［13］。德國埃森大學臨床醫(yī)學院和意大利圣心天主教大學羅馬醫(yī)學院聯(lián)合進行的臨床研究中，分別有23例德國患者及19例意大利患者入選，接受標準CSWT治療后2～3 h，第3、6個月進行隨訪，心肌核素檢查顯示治療6個月后患者心肌灌注增加。國內(nèi)最近的研究中分別入選了25例及55例患者，接受標準及短周期的CSWT治療，隨訪1年中發(fā)現(xiàn)在治療的第3個月，無論采用何種治療方法，治療組靜息或負荷心肌核素顯像結(jié)果均較對照組及治療前有明顯改善［1，9］，標準治療法在核素心肌顯像評價時可能優(yōu)于短周期治療法［9］。

2010 年日本一項雙盲、安慰劑對照研究中，納入了8例已接受CABG或PCI術及強化藥物治療，但仍有頑固性心絞痛、不宜再次行CABG或PCI治療的患者，采取標準CSWT及安慰劑交叉治療的試驗方法，選用6 min步行試驗、最大運動耐受量(Watts)、峰耗氧量(peak VO2)等客觀量化指標進行評價，CSWT治療組上述指標均有改善，但安慰劑組未獲益［7］。2012年瑞士一項隨機、單盲、安慰劑對照研究入選了21例患者，采用心肺運動試驗(cadiopulmonary exercise text，CPX)作為客觀評價指標，治療組(11例)接受標準CSWT治療，治療結(jié)束時患者最大運動耐受量(Watts)、缺血閾值(氧耗量)等CPX指標較治療前改善［10］;而安慰劑組治療前后CPX結(jié)果無差別，但該試驗中安慰劑組基礎CPX平均值絕對值優(yōu)于治療組，研究者并未就此差異進行統(tǒng)計學分析，使得治療組在試驗開始前具備更大的改善空間，可能因此造成結(jié)果偏倚。

3 CSWT對于功能狀態(tài)的改善

臨床上我們常?？梢钥吹接捎趪乐氐墓跔顒用}病變引起心肌缺血進而影響心功能，使生活質(zhì)量明顯下降。CSWT通過改善心臟的缺血，而改善心臟功能，并提高生活質(zhì)量。

3.1 對于心肌功能的研究

在慢性缺血的動物實驗中，觀察到接受CSWT治療區(qū)域的室壁增厚比率改善。在AMI豬模型中，比較了梗死區(qū)、梗死邊緣帶及正常心肌接受CSWT治療后的效果差別，結(jié)果僅于梗死邊緣帶觀察到室壁增厚比率以及區(qū)域心肌血流的改善［14］，由此推測CSWT可能具有恢復冬眠心肌功能的作用。臨床試驗中多采用靜息態(tài)及多巴酚丁胺負荷超聲心動圖評價靶區(qū)域心肌收縮功能，研究發(fā)現(xiàn)接受標準CSWT治療的患者，在治療結(jié)束時即可觀察到治療區(qū)域的心肌運動幅度增加，而心肌功能的改善持續(xù)至隨訪結(jié)束(6～12個月)，國內(nèi)改良的短周期CSWT治療亦可觀察到類似的效果。在國內(nèi)的試驗中還引入了收縮期峰值變應率(peak systolic strain rate，PSSR)作為心肌功能的客觀觀察指標［1，4］。組織多普勒變應率是反應組織變形能力的治療，PSSR評價心肌缺血的敏感度86%，特異度可達90%。無論接受標準或短周期CSWT治療的患者，在治療第6個月始可觀察到多巴胺負荷PSSR較治療前及對照組改善，并且在第12個月這種差異更具有確定性(P=0.001)［1］。

3.2 對心臟整體功能的影響

早在動物試驗中就觀察到標準CSWT治療能改善左心室舒張末容積、內(nèi)徑及射血分數(shù)［14-16］。而心室重構是導致心功能降低原因之一，臨床觀察到ACS患者即使實現(xiàn)冠狀動脈再通后，也不能完全地終止心室重構的過程，主要原因之一是存在缺血再灌注損傷。Ito等［15］試驗中治療組在缺血再灌注損傷發(fā)生3 h后接受標準CSWT，第4周結(jié)束時治療組左心室容積參數(shù)較對照組顯著改善，左心室射血分數(shù)升高，并且觀察到治療區(qū)域eNOS活性及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達增加。最近一項慢性缺血的模型研究中，在接受CSWT治療后180 d才觀察到左心室功能改善，但發(fā)現(xiàn)治療區(qū)域內(nèi)血管密度增加，而纖維化面積、CD40陽性細胞、凋亡細胞核以及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)等炎癥因子、氧化應激因子的mRNA表達減少［16］。因此認為CSWT具有對抗缺血或再灌注損傷介導的心室重構作用，并且隨著隨訪時間延長，其改善心臟功能療效的顯著性增加。但對于心肌梗死的模型，這項獲益僅見于早期治療組(心肌梗死后3 d)，晚期治療組與安慰劑對照組及治療前并無差別［14］。2011年國內(nèi)類似動物實驗重復驗證了心肌梗死發(fā)生后早期接受CSWT治療的獲益。而2012年國內(nèi)一項隨機雙盲試驗納入25例患者，這部分患者均曾罹患AMI，但因缺乏適應證、經(jīng)濟、技術或其他原因未能接受PCI或CABG治療，并且心肌梗死已超過3個月、仍有頑固性心絞痛及顯著活動受限，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)接受CSWT治療組仍能使射血分數(shù)改善［9］。其他針對頑固性心絞痛的臨床觀察、安慰劑對照及隨機雙盲試驗中，接受標準CSWT的患者心功能分級(NYHA)降低，而6 min步行試驗、CPX均有提高，超聲心動評價左心室容積參數(shù)改善、射血分數(shù)增加［5-10］。俄羅斯一項研究中將CSWT應用于左心室射血分數(shù)＜40%，并且不能接受PCI或CABG的缺血性心臟病患者，共納入24例，隨訪6個月，在治療結(jié)束時(3個月)觀察到心功能分級、6 min步行試驗改善，第6個月時左心室射血分數(shù)較治療前升高［3］。國內(nèi)針對缺血性心力衰竭的安慰劑對照研究中，入選了50例左心室射血分數(shù)＜50%患者，其中25例接受標準CSWT治療，隨訪至少4個月以上，結(jié)果顯示治療組臨床癥狀及心功能明顯改善，超聲心動測量左心室舒張末內(nèi)徑及容積減小，左心室射血分數(shù)增加;而對照組治療前后并無顯著差異［2］。而在一項雙盲、安慰劑對照研究中，研究者還通過MRI測量了治療前后患者左心室射血分數(shù)及左心室舒張末容積，發(fā)現(xiàn)接受CSWT后患者左心室射血分數(shù)增加，但左心室舒張末容積及血清B型腦利鈉肽變化的差異無統(tǒng)計學意義［7］。但該研究僅入選了8例患者，樣本量過小。

3.3 對患者社會功能的作用

以往試驗對于療效的評價僅集中于軀體健康及功能的衡量，但根據(jù)生物-心理-社會醫(yī)學模式理論，疾病的轉(zhuǎn)歸應包括心理健康及社會功能的恢復。瑞士最新研究納入了心理問卷、患者健康自我評定及社會功能作為 CSWT治療的觀察指標［10］，由于CSWT對于軀體癥狀改善非常顯著，治療組自我評定“健康百分比”在CSWT治療后提升，但其社會功能在治療前后沒有差別。該試驗不足之處在于樣本較小，心理問卷過于簡單，而心理及社會功能的界定受患者、醫(yī)生及研究者的主觀因素影響，故有待進一步評估。

3.4 對預后的影響

目前尚無關于CSWT對晚期冠心病患者預后影響的研究發(fā)表。現(xiàn)有各項研究中最長隨訪時間在1年左右，共有2例死亡，未見明確心血管不良事件(MACE)發(fā)生率報告。因此，CSWT對預后的影響，有待于進一步的臨床研究的觀察。

4 CSWT 方法作用機制探討和臨床展望

目前臨床及臨床前期研究提示CSWT是一種有效的嚴重冠心病的補充治療方法，但臨床證據(jù)還十分有限，尤其是作用機制并不完全清楚［17-18］。一般認為CSWT臨床治療效果與震波產(chǎn)生的空穴效應、增加局部NO合成及促進血管生長因子合成與表達有關。NO是早期炎性反應的參與者，并在調(diào)節(jié)血管舒縮功能及促進血管再生、側(cè)支循環(huán)建立等方面具有重要的作用。Gotte等在簡單的體外實驗條件下，成功地應用較高能量的震波(0.89 mJ/mm2，1000點擊數(shù))介導溶液中的左旋精氨酸與H2O2，通過非酶催化的方式迅速生成NO，并且證明NO生成量與震波的能量水平及點擊數(shù)有關。體內(nèi)的NO合酶(nitric oxide synthase，NOS)至少有3種異構體，包括神經(jīng)元型NOS(neuronal NOS，nNOS)、內(nèi)皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)以及誘導型NOS(inducible NOS，iNOS)。eNOS主要見于血管內(nèi)皮細胞，參與調(diào)節(jié)局部血管舒縮及新生血管形成，而iNOS是由炎性反應介導的中間產(chǎn)物。體外震波可以上調(diào)eNOS活性，同時抑制iNOS合成，迅速增加治療區(qū)局部NO濃度。Ciampay和Mariotto等［17］研究發(fā)現(xiàn)，低能量震波(0.003～0.11 mJ/mm2，500～1000點擊數(shù))可以顯著上調(diào)nNOS及eNOS的mRNA轉(zhuǎn)錄因子活性，增加細胞內(nèi)nNOS及eNOS表達，抑制iNOS相關的mRNA轉(zhuǎn)錄，阻斷炎性反應。

血管生長因子的表達與血管新生過程密切相關。震波刺激可以上調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細胞VEGF及其受體 Flt-1(又稱為 vascular endothelial growth factor receptor-1)基因片段轉(zhuǎn)錄活性。針對慢性缺血的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，低能震波能夠上調(diào)基質(zhì)細胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1，SDF-1)mRNA轉(zhuǎn)錄活性及VEGF陽性的內(nèi)皮細胞數(shù)量，顯著增加了內(nèi)皮前體細胞的歸巢過程［19］，而接受震波治療的靶區(qū)域VEGF表達顯著增加。在Nurzynska等［20］的體外對照實驗研究中，分別從正常人和缺血性心臟病患者心肌活檢中獲取心肌細胞，測定震波刺激前后VEGF-2等標記物的水平，發(fā)現(xiàn)震波治療在不影響細胞凋亡率的基礎上，促進原始內(nèi)皮細胞的增殖及分化。

在心肌缺血動物模型研究中，對于缺血局部心肌的VEGF及eNOS進行了mRNA和(或)蛋白水平測定，發(fā)現(xiàn)接受CSWT后，缺血區(qū)域的VEGFmRNA轉(zhuǎn)錄上調(diào)，VEGF及eNOS表達增加［14-15］。因此推測震波可能通過促進NO合成及血管生成因子表達，改善了缺血局部的血流灌注。而Fu等［16］研究發(fā)現(xiàn)，CSWT還可以促進多種細胞及炎癥因子表達，并認為其改善左心室功能及抗心室重構作用與此有關。

2012 年衛(wèi)生部北京醫(yī)院開展了CSWT對嚴重冠心病患者治療效果的研究，采用自身對照方式，對治療前后CCS分級、NYHA分級、SAQ、6 min步行試驗、負荷核素心肌顯像(MPI)或負荷超聲心動圖等多項指標進行比較。目前已完成3例患者CSWT治療后的3個月隨訪，其心絞痛癥狀、6 min步行試驗及核素MPI評價缺血節(jié)段均有明顯改善，且未發(fā)現(xiàn)治療相關不良反應。初步的結(jié)果顯示CSWT具有一定的臨床療效，我們將繼續(xù)密切觀察后續(xù)患者的療效。希望為嚴重冠心病患者，尤其是療效不佳的頑固性心絞痛、老年、終末期患者探索一條新的治療途徑。

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