• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    胰腺黏液性囊性腫瘤

    2012-01-22 00:57:27張蓓蓓湛先保李兆申
    中華胰腺病雜志 2012年2期
    關(guān)鍵詞:上皮胰腺惡性

    張蓓蓓 湛先保 李兆申

    ·綜述與講座·

    胰腺黏液性囊性腫瘤

    張蓓蓓 湛先保 李兆申

    2010年WHO將胰胰黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasms,MCNs)分為3種亞型:MCN伴低或中等級別異型增生;MCN伴高級別異型增生;MCN伴浸潤性癌[1]。良性病變占絕大多數(shù),但仍約20%[2]可進(jìn)展為癌。近年來由于影像技術(shù)的進(jìn)步及對該病認(rèn)識的深入,MCNs的檢出率逐漸升高。本文試從MCNs的病理學(xué)特征、起源分化、與性激素關(guān)系及分子標(biāo)記物等方面做一綜述。

    一、胰腺M(fèi)CNs的病理學(xué)特征、起源分化及性激素對其影響

    光鏡下MCNs由高柱狀產(chǎn)黏液上皮細(xì)胞及上皮下卵巢樣基質(zhì)組成[3]。目前認(rèn)為MCNs柱狀上皮來源于導(dǎo)管上皮[4]。免疫組化顯示,上皮角蛋白CK7、CK8、CK18、CK19和上皮膜抗原表達(dá)陽性率較高,CK20和CA19-9次之。上皮和基質(zhì)均表達(dá)CD10[5]。胰腺M(fèi)CNs腫瘤標(biāo)本不同部位可呈現(xiàn)不同程度的良性、交界性及惡性增殖性改變[6],即由于原位癌或浸潤性癌散在分布于腫瘤組織中,病變部位和正常組織之間分界可截然突變[6]。取材應(yīng)首先選擇乳頭狀突起或結(jié)節(jié)部位[6]。目前認(rèn)為MCAs上皮的高增殖活性比例超過30%時傾向于向惡變進(jìn)展[7]。

    腫瘤上皮有時可能顯示胃、腸和胰腺分化,這種現(xiàn)象在卵巢及腹膜后部位發(fā)生的MCNs中也可見到。大量文獻(xiàn)報告MCNs易發(fā)生在40~50歲的女性人群,并有診斷為MCNs的孕婦在懷孕期間腫瘤迅速增大破裂而行剖宮產(chǎn)術(shù)[8]及MCNs存在于乳腺中[9]的病例報道,這些均提示MCNs好發(fā)于女性及雌激素對MCNs發(fā)生發(fā)展的影響。但一項(xiàng)小樣本回顧性分析對比50歲前后的女性MCNs患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)腫瘤的大小、部位、良惡性比例和治療結(jié)果等指標(biāo)間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。

    MCNs另一特征性病理表現(xiàn)為卵巢樣基質(zhì)[6]。卵巢樣基質(zhì)由緊密排列的梭形細(xì)胞組成,常有不同程度的黃素化(iuteinized),特征為單個或成簇的上皮樣細(xì)胞,細(xì)胞核呈圓形或卵圓形,含有豐富的透明或嗜酸性胞質(zhì)。有時這些細(xì)胞類似于卵巢門細(xì)胞(ovarian hilus cell)。從腺瘤到癌,間質(zhì)黃素化呈減少趨勢。體積大的MCNs間質(zhì)可能出現(xiàn)纖維化,細(xì)胞成分不豐富。罕見情況下MCNs出現(xiàn)具有肉瘤樣間質(zhì)或肉瘤樣的附壁結(jié)節(jié)。波紋蛋白、視網(wǎng)膜蛋白、酪氨酸羥化酶、SMA、α-抑制素、黑素A、CD99和Bcl-2等免疫表型[11]呈陽性。MCNs中卵巢樣基質(zhì)可能是殘余的原始間充質(zhì)細(xì)胞過度生長所致[12]。曾有文獻(xiàn)報道一位65歲女性患者同時罹患漿液性囊腺瘤(SCNs)和MCNs,據(jù)此病例可推測兩類疾病組織起源可能相同[11]。采用孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)、抑制素、CD10、波紋蛋白等抗體分析SCNs及MCNs的免疫表型,發(fā)現(xiàn)SCNs及MCNs均含有PR陽性間質(zhì)細(xì)胞[11]。男性患者病理檢查時若發(fā)現(xiàn)存在雌、孕激素受體陽性可有助于確診,也提示了腫瘤微環(huán)境如性激素對MCNs作用的線索,但目前對男性發(fā)生卵巢樣基質(zhì)的病理生理機(jī)制仍不明了[6]。IPMN同為產(chǎn)黏液腫瘤上皮細(xì)胞,起源于胰腺導(dǎo)管上皮,兩者鑒別主要依靠前者存在卵巢樣基質(zhì)。而IPMN男性發(fā)病率高于女性[13]。如果嚴(yán)格以卵巢樣基質(zhì)作為病理診斷依據(jù),則MCNs較IPMNs患病比例有下降趨勢[6]。對卵巢樣基質(zhì)的研究可能解釋MCNs患者性別傾向性及性激素對疾病發(fā)展的影響[5]。但仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究性激素對MCNs的性別、年齡的影響。

    二、MCNs相關(guān)基因改變

    MCNs相關(guān)基因突變與胰腺導(dǎo)管上皮癌類似,發(fā)生于12p號染色體的K-ras基因突變不僅出現(xiàn)在疾病早期,惡性進(jìn)展過程中其突變頻率似有增加(良性突變率20%,惡性90%)[6]?;蚴录睦鄯e效應(yīng)可能是良性病變向惡性進(jìn)展的原因[14]在MCNs、IPMNs、上皮內(nèi)瘤變中,MCNs與胰腺導(dǎo)管腺癌具有相似的基因突變譜,而IPMN和上皮內(nèi)瘤變組織學(xué)類似,但基因突變譜不同,提示MCNs與胰腺導(dǎo)管上皮癌在腫瘤發(fā)生方面可能存在共性[15]。最近研究IPMN存在GNAS基因突變,而其他胰腺囊性良惡性腫瘤均無此突變,提示此突變可作為IPMN與MCNs的鑒別靶點(diǎn)[16]。 MCNs良惡性腫瘤中共表達(dá)Pdx1(作為同源轉(zhuǎn)錄因子在胚胎胰腺發(fā)育中起作用)[17],說明腫瘤進(jìn)展與胚胎發(fā)育的某些行為存在共同之處。另有關(guān)于p53在MCNs上皮的惡性改變時表達(dá)陽性[15]及TP5基因突變參與細(xì)胞異型性增生和惡變[18]的研究報告。在動物模型的研究中還得出K-ras和p53對癌癥發(fā)展起協(xié)同作用的結(jié)論,但p53對浸潤性癌變并不是必要的[19]。在浸潤性MCNs中發(fā)現(xiàn)上皮SMD4/DPC4失活[6],且SMD4突變發(fā)生在疾病的晚期[14],但在卵巢樣基質(zhì)中未改變,這說明卵巢樣基質(zhì)作為腫瘤成份并未參與腫瘤的進(jìn)展[14]。在鑒別腫瘤良惡性方面最近有關(guān)于端粒酶活性、DNA特征和突變的研究[6],其中端粒酶只在惡性及潛在惡性的胰腺囊性腫瘤中特異表達(dá),而良性或假性囊腫則不表達(dá)[20]。伴有肉瘤樣間質(zhì)的MCNs中還發(fā)現(xiàn)6q、9p、8p等位基因缺失[5]。對MCNs全基因組的分析顯示[5],將正常導(dǎo)管上皮與MCNs進(jìn)行對比,發(fā)現(xiàn)有114個基因表達(dá)均增加至少3倍。在胰腺實(shí)性腫塊(胰腺癌、實(shí)性假乳頭狀瘤、內(nèi)分泌性腫瘤)囊性變的回顧性研究中還有懷疑囊變?yōu)镸CNs的報道[21]顯示各腫瘤與MCNs之間的分子聯(lián)系。有研究選擇了在胰腺癌中過表達(dá)的5種miRNAs (miR-21,miR-155,miR-221,miR-17-3p,miR-191)對其在胰腺囊性腫瘤(SCNs、MCNs、IPMN及其他)囊液中的表達(dá)進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)黏液性囊液中miR-21、miR-221、miR-17-3p表達(dá)量明顯上調(diào),并對miR-21數(shù)據(jù)做ROC曲線分析,其特異性達(dá)到76%,敏感性80%[22],其在胰腺腫瘤惡變中可能作為一種標(biāo)記物。在胰腺炎、胰腺癌的研究中已發(fā)現(xiàn)特異性的miRNAs[23]其在MCNs腫瘤發(fā)生發(fā)展中是否起作用, 沒有突破性進(jìn)展。

    三、腫瘤分子標(biāo)記物

    目前MCNs腫瘤標(biāo)記物可從血清及FNA收集的囊液中獲得。血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物主要有CEA、CA 72-4、CA19-9、CA15-3等。一些文獻(xiàn)回顧性分析了腫瘤標(biāo)記物對MCNs診斷的價值,如囊液CEA水平可隨腫瘤進(jìn)展而升高,并推薦初始穿刺液CEA水平低的患者可經(jīng)過一段時間重復(fù)穿刺來排除惡性病變[24]。血清腫瘤標(biāo)記物CEA、CA 19-9升高,囊液CEA、CA19-9、TGA-72、CA15-3或黏蛋白樣癌相關(guān)抗原(MCA)水平較高而淀粉酶水平較低[24]均提示MCNs。在不同病例研究中所得出的諸如CEA、CA 19-9水平作為區(qū)分良惡性病變的數(shù)值存在較大變異。在對9例淋巴樣上皮囊腫病變的手術(shù)標(biāo)本的研究中還發(fā)現(xiàn)78%的囊腫存在產(chǎn)黏液細(xì)胞,同時表達(dá)CEA、CA19-9[25],需注意鑒別。淀粉酶雖不能作為腫瘤標(biāo)記物,對于鑒別囊液與導(dǎo)管系統(tǒng)相通性判斷上有較大提示作用。鑒于上述腫瘤標(biāo)記物的敏感性和特異性對疾病診斷尚不理想,研究人員正試圖尋找一些新型標(biāo)記物,以提高疾病診斷或作為治療的靶點(diǎn)。

    1.Claudin家族:Claudin是細(xì)胞間緊密連接的固有蛋白成分,已證實(shí)在許多腫瘤中都有表達(dá)改變[26]。Borka的研究中觀察到Claudin-1、Claudin-4和Claudin-7不僅存在于胰腺正常導(dǎo)管上皮,在良性、交界性及惡性MCNs中也均有表達(dá)。在MCNs良性及惡性腫瘤中,Claudin-1、Claudin-2、Claudin-4和Claudin-7均陽性[26]。MCNs和IPMNs均被認(rèn)為是可進(jìn)展為胰腺導(dǎo)管上皮癌的癌前病變。采用外科手術(shù)標(biāo)本對MCNs及IPMNs患者Claudin-2、Claudin-4、Claudin-18表達(dá)水平及組織病理亞型與其關(guān)系的分析結(jié)果顯示,MCNs中Claudin-4低水平表達(dá),IPMN中表達(dá)水平最高。兩者Claudin-2表達(dá)水平均隨組織學(xué)惡變進(jìn)展而下降,Claudin-4和Claudin-8增強(qiáng)。提示Claudin不同亞型的不同表達(dá)水平有可能作為鑒別此兩種病變及病變進(jìn)展的腫瘤學(xué)分子標(biāo)志物[27]。

    2.表皮生長因子受體(EGFR)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK):在一項(xiàng)檢測EGFR和MAPK及兩者磷酸化產(chǎn)物的研究中發(fā)現(xiàn),EGFR、磷酸化EGFR、MAPK及磷酸化MAPK在MCNs中表達(dá)量分別為12%、0、33%、27%,而在SCNs患者中分別為100%、54%、100%、69%。EGFR轉(zhuǎn)錄在MCNs及SCNs中分別增加2.5和53.5倍。以上數(shù)據(jù)的顯著差異說明EGFR和MAPK的表達(dá)亦可能作為鑒別MCNs和SCN的標(biāo)記物或治療的靶點(diǎn)[28]。

    3.Chemokine(C-C motif) ligand 20(CCL20)和C-C chemokine receptor type 6(CCR6):CCL20屬于CC-炎癥趨化家族,已報道CCL在炎癥細(xì)胞招募方面起作用,在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹突細(xì)胞中CCL均有表達(dá),并已證實(shí)在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、肝細(xì)胞癌、前列腺癌、結(jié)直腸腺癌、肺癌、口腔鱗癌中也有表達(dá)。CCR6為G耦聯(lián)7次跨膜蛋白的趨化因子受體。CCL20在樹突細(xì)胞中通過CCR6選擇性傳遞信號。有研究觀察到CCL20在MCNs中表達(dá)低下,在胰腺癌中表達(dá)上調(diào)。CCR6在MCNs、慢性胰腺炎、胰腺癌中表達(dá)均上調(diào)。即CCL20表達(dá)僅限于胰腺癌,而CCR6在潛在惡性病變MCNs、高危惡性炎癥病變(慢性胰腺炎)及胰腺癌中均轉(zhuǎn)錄表達(dá),由此推斷CCL20及CCR6可能參與了腫瘤惡變進(jìn)程[29]。CCL的進(jìn)一步研究,如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等,可能為明確MCNs向惡變進(jìn)展提供線索。

    4.粘蛋白(MUC):Roggin等[5]對22例MCNs粘蛋白特征進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)在MCNs中檢出了MUC1(通常出現(xiàn)在IPMN中),這種粘蛋白在非浸潤性MCNs中表達(dá)陰性,而在浸潤性癌中表達(dá)陽性。另外,MUC5AC廣泛表達(dá)于所有MCNs中,MUC6只在浸潤性癌中表達(dá)陽性。但其他對粘蛋白的研究結(jié)果并沒有如此樂觀,MUC作為腫瘤標(biāo)記物其敏感性及特異性并不理想[5]。對粘蛋白表達(dá)低下或陰性的現(xiàn)象有研究解釋為目前檢測方法中蛋白酶的干擾導(dǎo)致了粘蛋白的降解。MUCM1、MUC5AC粘蛋白在胰腺導(dǎo)管腺癌中檢出率93%,正常成人或胚胎胰腺組織均不能檢出。在該項(xiàng)研究中利用常規(guī)檢測發(fā)現(xiàn)至少3例穿刺獲得的黏液性囊液MUCM1陰性,而采用放免法復(fù)測為陽性。與血清相比,囊液可能包含各種酶(淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶)和其他生化成分如膽酸、血清蛋白等。這些成分干擾測定并可能導(dǎo)致一些虛假的結(jié)果。根據(jù)此項(xiàng)研究提示,腫瘤病變極有可能存在特異性標(biāo)記物,但限于目前檢測手段存在未知因素的干擾,尚未有研究報告[30]。

    5.鈣連接蛋白(S100 P):多個研究發(fā)現(xiàn)S100 P是胰腺癌的早期標(biāo)志物,并參與腫瘤進(jìn)展過程。并有研究報告鈣連接蛋白S100 P在MCNs中的水平是正常導(dǎo)管上皮的102倍[5]。

    [1] Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 4th ed. Lyon: IARC, 2010: 280.

    [2] Crippa S, Salvia R, Falconi M, et al. Mucinous cystic neoplasm of the pancreas is not an aggressive entity: lessons from 163 resected patients. Ann Surg,2008,247:571-579.

    [3] Goh BK, Tan YM, Cheow PC, et al. A review of mucinous cystic neoplasms of the pancreas defined by ovarian-type stroma: clinicopathological features of 344 patients. World J Surg,2006,30,2236-2245.

    [4] Hruban RH, Fukushima N. Pancreatic adenocarcinoma: update on the surgical pathology of carcinomas of ductal origin and PanINs. Mod Pathol,2007,20:S61-S70.

    [5] Roggin KK, Chennat J, Matthews JB, et al. Pancreatic cystic neoplasm. Curr Probl Surg ,2010,47:459-510.

    [6] Sakorafas GH, Smyrniotis V, Sarr MG, et al. Primary pancreatic cystic neoplasms revisited: Part II. Mucinous cystic neoplasms. Surg Oncol,2011,20:e93-e101.

    [7] Dubova EA, Podgornova MN, Shchegolev AI. The clinical and morphological characteristics of mucinous cystic tumors of the pancreas. Arkh Patol,2010,72:30-32.

    [8] Nguyen BN, Edgecombe A, Gomes M,et al. Comparative immunohistochemical study of the stroma of serous and mucinous cystic neoplasms: possible histopathogenetic relationship of the 2 entities. Pancreas,2011,40: 37-41.

    [9] Sentani K, Tashiro T,Uaroka N,et al. Primary mammary mucinous cystadenocarcinoma: Cytological and histological findings. Diagn Cytopathol, 2011,10:21638.

    [10] Moore KA, Ito H, Clancy TE,et al. Impact of menopausal status on the behavior of pancreatic cystic neoplasms in women. Curr Surg,2005,62:258-261.

    [11] Naganuma S, Honda K, Noriki S, et al. Ruptured mucinous cystic neoplasm with an associated invasive carcinoma of pancreatic head in a pregnant woman: report of a case and review of literature. Pathol Int,2011,61:28-33.

    [12] Yamao K, Yanagisawa A, Takahashi K, et al. Clinicopa-thological features and prognosis of mucinous cystic neoplasm with ovarian-type stroma: a multi-institutional study of the Japan pancreas society.Pancreas,2011,40:67-71.

    [13] Sarr MG, Schnelldorfer T, Lombardo KMR, et al. Advances in our understanding of cystic neoplasms of the pancreas. Am J Surg,2007,194:S100-103.

    [14] Jimenez RE, Warshaw AL, Taylor DZ,et al. Sequential acacumulation of K-ras mutations and p53 overexpression in the progression of pancreatic mucinous cystic neoplasms to malignancy.Ann Surg,1999,230:501-511.

    [15] Recavarren C, Labow DM, Liang J, et al. Histologic characteristics of pancreatic intraepithelial neoplasia associated with different pancreatic lesions.Hum Pathol,2011,42:18-24.

    [16] Wu J, Matthaei H, Maitra A,et al. Recurrent GNAS mutations define an unexpected pathway for pancreatic cyst development. Sci Transl Med, 2011,3:92ra66.

    [17] Park JY, Hong SM, Klimstra DS, et al. Pdx1 expression in pancreatic precursor lesions and neoplasms. Appl Immunohistochem Mol Morphol,2011,19:444-449.

    [18] Testini M, Gurrado A, Lissidini G, et al. Management of mucinous cystic neoplasms of the pancreas.World J Gastroenterol,2010,16:5682-5692.

    [19] Yeo TP, Hruban RH, Leach SD, et al. Pancreatic cancer. Curr Probl Cancer,2002,26:176-275.

    [20] Yeh TS, Cheng AJ, Chen TC, et al. Telomerase activity is a useful marker to distinguish malignant pancreatic cystic tumors from benign neoplasms and pseudocysts. J Surg Res,1999,87:171-177.

    [21] Paik KY, Choi SH, Heo JS,et al. Solid tumors of the pancreas can put on a mask through cystic change. World J Surg Oncol, 2011, 9:79.

    [22] Ryu JK, Matthaei H, Dal Molin M, et al. Elevated microRNA miR-21 levels in pancreatic cyst fluid are predictive of mucinous precursor lesions of ductal adenocarcinoma.Pancreatology, 2011,11:343-350.

    [23] Lee KH, Lotterman C, Karikari C, et al. Epigenetic silencing of MicroRNA miR-107 regulates cyclin-dependent kinase 6 expression in pancreatic cancer. Pancreatology,2009,9: 293-301.

    [24] Nasr JY, McGrath K. Pancreatic cyst aspirate CEA levels: two′s the charm. JOP,2011,12: 44-46.

    [25] Raval JS, Zeh HJ, Moser AJ, et al. Pancreatic lymphoepithelial cysts express CEA and can contain mucous cells: potential pitfalls in the preoperative diagnosis. Mod Pathol,2010,23:1467-1476.

    [26] Borka K. Claudin expression in different pancreatic cancers and its significance in differential diagnostics. Magy Onkol, 2009, 53:273-278.

    [27] Lee JH, Kim KS, Kim TJ, et al. Immunohistochemical analysis of claudin expression in pancreatic cystic tumors. Oncol Rep, 2011,25:971-978.

    [28] Kuboki Y, Shiratori K, Hatori T, et al. Association of epidermal growth factor receptor and mitogen-activated protein kinase with cystic neoplasms of the pancreas. Mod Pathol, 2010,23: 1127-1135.

    [29] Rubie C, Frick VO, Ghadjar P,et al.CCL20/CCR6 expression profile in pancreatic cancer. J Transl Med,2010,8:45.

    [30] Forgue-Lafitte ME, Arambam R, Bara J. Proteases present in some pancreatic cyst fluids may affect mucin immunoassay by degrading antibodies and antigens. Pancreas,2010,39:1070-1076.

    10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.02.025

    上海市教委科研創(chuàng)新重點(diǎn)項(xiàng)目(11ZZ72)

    200433 上海,第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科

    湛先保,Email:xianbaozhan@yahoo.com

    2011-05-23)

    (本文編輯:呂芳萍)

    猜你喜歡
    上皮胰腺惡性
    同時多層擴(kuò)散成像對胰腺病變的診斷效能
    惡性胸膜間皮瘤、肺鱗癌重復(fù)癌一例
    卵巢惡性Brenner瘤CT表現(xiàn)3例
    CXXC指蛋白5在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義
    甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化回聲與病變良惡性的相關(guān)性
    手部上皮樣肉瘤1例
    哪些胰腺“病變”不需要外科治療
    多層螺旋CT在甲狀腺良惡性病變診斷中的應(yīng)用
    18例異位胰腺的診斷與治療分析
    FHIT和PCNA在膀胱尿路上皮癌中的表達(dá)及相關(guān)性
    色综合色国产| 少妇熟女aⅴ在线视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 寂寞人妻少妇视频99o| 在线观看av片永久免费下载| 日韩欧美精品v在线| a级一级毛片免费在线观看| 最近中文字幕2019免费版| 日本-黄色视频高清免费观看| 精品酒店卫生间| 精品人妻偷拍中文字幕| 哪个播放器可以免费观看大片| 精品一区二区免费观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产成人精品婷婷| 亚洲内射少妇av| 日韩大片免费观看网站| 免费av毛片视频| 一级毛片 在线播放| 午夜激情久久久久久久| ponron亚洲| 国产黄色免费在线视频| 在线观看av片永久免费下载| 最近中文字幕2019免费版| 人体艺术视频欧美日本| 国产精品一区二区在线观看99 | 免费av不卡在线播放| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 美女黄网站色视频| 国产精品av视频在线免费观看| 97超视频在线观看视频| 婷婷六月久久综合丁香| 乱码一卡2卡4卡精品| 韩国av在线不卡| 女人被狂操c到高潮| 午夜精品一区二区三区免费看| 插逼视频在线观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 好男人视频免费观看在线| 精品久久久久久成人av| 大香蕉久久网| 亚洲av男天堂| 国产在视频线精品| 免费人成在线观看视频色| 免费观看av网站的网址| av免费在线看不卡| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲av在线观看美女高潮| 岛国毛片在线播放| 亚洲怡红院男人天堂| 国产av国产精品国产| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲无线观看免费| 亚洲自拍偷在线| 欧美一区二区亚洲| 亚洲精品国产av蜜桃| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产一区二区三区av在线| 在线观看美女被高潮喷水网站| 韩国高清视频一区二区三区| 少妇高潮的动态图| 日本wwww免费看| 在线观看免费高清a一片| 国产91av在线免费观看| 欧美三级亚洲精品| 一边亲一边摸免费视频| 青春草国产在线视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| freevideosex欧美| 嫩草影院新地址| 欧美97在线视频| 国产日韩欧美在线精品| 91久久精品国产一区二区成人| 好男人在线观看高清免费视频| 乱码一卡2卡4卡精品| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久热精品热| 亚洲av免费在线观看| 青青草视频在线视频观看| 日本一二三区视频观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 人妻一区二区av| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 最近最新中文字幕免费大全7| 成人漫画全彩无遮挡| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产高清三级在线| 午夜免费观看性视频| 色网站视频免费| 街头女战士在线观看网站| 亚洲av成人精品一二三区| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产淫片久久久久久久久| 乱码一卡2卡4卡精品| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲国产高清在线一区二区三| av网站免费在线观看视频 | 91久久精品国产一区二区三区| 久久精品久久精品一区二区三区| 精品久久久精品久久久| 久久久久久久国产电影| 国产伦理片在线播放av一区| 三级国产精品欧美在线观看| 我要看日韩黄色一级片| 欧美3d第一页| 大陆偷拍与自拍| 美女黄网站色视频| 超碰av人人做人人爽久久| 嫩草影院新地址| 亚洲精品日韩av片在线观看| 久久久久久久久大av| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久精品国产亚洲av天美| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲av国产av综合av卡| 99久久精品热视频| 国产精品av视频在线免费观看| 日本与韩国留学比较| av国产免费在线观看| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲自拍偷在线| 欧美bdsm另类| 欧美日韩在线观看h| 五月伊人婷婷丁香| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 91久久精品国产一区二区成人| 麻豆av噜噜一区二区三区| 韩国av在线不卡| 男女国产视频网站| 最近视频中文字幕2019在线8| 久久精品久久精品一区二区三区| 国模一区二区三区四区视频| 大片免费播放器 马上看| 久久精品综合一区二区三区| 中国国产av一级| 亚洲高清免费不卡视频| 久久99热6这里只有精品| 国产精品一区www在线观看| 久久久久久久国产电影| 日韩欧美一区视频在线观看 | 午夜福利在线在线| 看非洲黑人一级黄片| 久久99热这里只有精品18| 亚洲国产av新网站| 亚洲18禁久久av| 亚洲国产欧美在线一区| 综合色av麻豆| 国产精品女同一区二区软件| 久久97久久精品| 好男人视频免费观看在线| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 好男人在线观看高清免费视频| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 嫩草影院精品99| 能在线免费看毛片的网站| 性色avwww在线观看| 91精品国产九色| 午夜视频国产福利| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲精品视频女| av免费观看日本| 18禁在线播放成人免费| 精品人妻熟女av久视频| 一级av片app| 91精品一卡2卡3卡4卡| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲成人精品中文字幕电影| 高清午夜精品一区二区三区| 欧美bdsm另类| 色哟哟·www| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲国产最新在线播放| 如何舔出高潮| 免费黄色在线免费观看| 又爽又黄无遮挡网站| 国产单亲对白刺激| 91精品国产九色| 男人狂女人下面高潮的视频| 色视频www国产| 国产乱来视频区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 永久免费av网站大全| 亚洲av免费在线观看| 色播亚洲综合网| 亚洲精品一区蜜桃| 欧美人与善性xxx| 国产乱人视频| 亚洲av男天堂| 卡戴珊不雅视频在线播放| 97精品久久久久久久久久精品| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲美女搞黄在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 午夜福利视频精品| av专区在线播放| 日韩中字成人| 在线免费十八禁| 天天一区二区日本电影三级| 国产精品日韩av在线免费观看| 晚上一个人看的免费电影| 国内精品美女久久久久久| 舔av片在线| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲自拍偷在线| 久久国内精品自在自线图片| 波多野结衣巨乳人妻| 99久久精品热视频| 99久国产av精品| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 免费看光身美女| 丰满人妻一区二区三区视频av| 久久久久性生活片| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 三级毛片av免费| av专区在线播放| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 性插视频无遮挡在线免费观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 在线免费十八禁| 亚洲色图av天堂| 亚洲国产欧美人成| 亚洲在线自拍视频| 久久这里只有精品中国| 国产单亲对白刺激| 久久久午夜欧美精品| 国产精品久久视频播放| 18+在线观看网站| av免费在线看不卡| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 日韩亚洲欧美综合| 亚洲成人av在线免费| 国产精品女同一区二区软件| 少妇的逼水好多| 国产成人免费观看mmmm| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 久久午夜福利片| 国产亚洲精品av在线| 在线免费观看的www视频| 99久国产av精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 2022亚洲国产成人精品| 五月天丁香电影| 免费无遮挡裸体视频| 97在线视频观看| 又爽又黄a免费视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 男人和女人高潮做爰伦理| 国内精品一区二区在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 高清毛片免费看| 免费看a级黄色片| 国内精品宾馆在线| 国产有黄有色有爽视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲av国产av综合av卡| 日韩亚洲欧美综合| 高清午夜精品一区二区三区| 久久午夜福利片| 国产成人一区二区在线| 男女国产视频网站| 日韩欧美一区视频在线观看 | 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产av不卡久久| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产美女午夜福利| 我的老师免费观看完整版| 一二三四中文在线观看免费高清| 日本熟妇午夜| 国产黄色小视频在线观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚州av有码| 免费黄网站久久成人精品| 蜜臀久久99精品久久宅男| 在线 av 中文字幕| 国产一级毛片七仙女欲春2| av卡一久久| 亚洲性久久影院| 久久久久久国产a免费观看| 老女人水多毛片| av国产免费在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 午夜福利在线在线| 午夜激情欧美在线| 国产爱豆传媒在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产黄片美女视频| 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲无线观看免费| 激情 狠狠 欧美| 成人一区二区视频在线观看| 精品午夜福利在线看| 日日啪夜夜爽| 国产成人91sexporn| 免费看日本二区| 午夜福利在线在线| 久久久久性生活片| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 在线 av 中文字幕| 我的老师免费观看完整版| 一区二区三区乱码不卡18| 看免费成人av毛片| 欧美激情在线99| 中文资源天堂在线| 偷拍熟女少妇极品色| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 有码 亚洲区| 黄色欧美视频在线观看| 国产 亚洲一区二区三区 | 久热久热在线精品观看| 中文欧美无线码| 秋霞在线观看毛片| 亚洲真实伦在线观看| 久久久久精品性色| ponron亚洲| 日韩亚洲欧美综合| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 青春草视频在线免费观看| 亚洲综合色惰| 精品人妻一区二区三区麻豆| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲精品国产av蜜桃| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 天堂俺去俺来也www色官网 | 麻豆成人午夜福利视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲综合精品二区| 国产午夜福利久久久久久| videossex国产| 久久久久久久久久久免费av| 大片免费播放器 马上看| 99久久九九国产精品国产免费| 日本av手机在线免费观看| 亚洲性久久影院| 中国国产av一级| 看黄色毛片网站| 欧美另类一区| 国产亚洲精品av在线| 综合色av麻豆| av在线亚洲专区| 乱人视频在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| av在线播放精品| 日本熟妇午夜| 久久韩国三级中文字幕| 黄色日韩在线| 日韩欧美精品免费久久| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 精品熟女少妇av免费看| 亚洲精品日本国产第一区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 久久久精品欧美日韩精品| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产视频首页在线观看| 国产亚洲精品av在线| 激情 狠狠 欧美| 欧美日本视频| 久久99热这里只频精品6学生| 一个人看视频在线观看www免费| 日本免费a在线| 国产精品99久久久久久久久| 免费观看无遮挡的男女| 国产黄片美女视频| 最近手机中文字幕大全| 永久网站在线| 国产片特级美女逼逼视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产美女午夜福利| 久久99精品国语久久久| 欧美成人精品欧美一级黄| 永久免费av网站大全| 国模一区二区三区四区视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 久久精品国产亚洲av天美| 伊人久久精品亚洲午夜| 男女国产视频网站| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲av国产av综合av卡| 丰满少妇做爰视频| 女人久久www免费人成看片| 一区二区三区四区激情视频| 十八禁网站网址无遮挡 | 亚洲最大成人av| 又爽又黄a免费视频| 国产黄频视频在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 欧美bdsm另类| 国产成人aa在线观看| 亚洲成人av在线免费| 一级毛片久久久久久久久女| 观看免费一级毛片| 日本色播在线视频| 亚洲成人久久爱视频| 国产男女超爽视频在线观看| 久久久精品94久久精品| 精品久久久久久久久久久久久| 日日啪夜夜撸| 午夜福利视频1000在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 一边亲一边摸免费视频| 久久久久久久久久久丰满| 国产黄频视频在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 欧美激情国产日韩精品一区| 高清av免费在线| 天堂影院成人在线观看| 高清视频免费观看一区二区 | 高清在线视频一区二区三区| 日本与韩国留学比较| 51国产日韩欧美| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产精品一二三区在线看| 精品人妻视频免费看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产成年人精品一区二区| 免费人成在线观看视频色| 国产高清国产精品国产三级 | 国产成人午夜福利电影在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 女人久久www免费人成看片| 午夜老司机福利剧场| 永久网站在线| 人妻系列 视频| 美女主播在线视频| 丝袜喷水一区| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲欧美日韩东京热| 欧美成人a在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲乱码一区二区免费版| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲av福利一区| 18+在线观看网站| 国产高清有码在线观看视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲成人精品中文字幕电影| 日日啪夜夜爽| 久久久久久国产a免费观看| 人妻一区二区av| 国产精品久久久久久av不卡| 午夜福利网站1000一区二区三区| 美女高潮的动态| 亚洲av成人精品一二三区| 国产日韩欧美在线精品| 一级二级三级毛片免费看| 久久久久久久久久久免费av| 国产淫片久久久久久久久| 国产黄频视频在线观看| 又爽又黄a免费视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产成人一区二区在线| 能在线免费看毛片的网站| 男的添女的下面高潮视频| 欧美3d第一页| 色吧在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 中文字幕久久专区| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 免费大片黄手机在线观看| 国产在视频线精品| 2022亚洲国产成人精品| 日本三级黄在线观看| 国产成人精品婷婷| 麻豆成人av视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 日韩欧美 国产精品| 女人被狂操c到高潮| 99热网站在线观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 男女视频在线观看网站免费| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 99热全是精品| 日本wwww免费看| 成人欧美大片| 久久6这里有精品| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产视频内射| 亚洲伊人久久精品综合| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 91精品伊人久久大香线蕉| 人妻夜夜爽99麻豆av| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲怡红院男人天堂| 日韩一区二区视频免费看| 国产av国产精品国产| 日本黄大片高清| 天堂俺去俺来也www色官网 | 午夜精品国产一区二区电影 | 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲电影在线观看av| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 免费黄频网站在线观看国产| 中国国产av一级| 大陆偷拍与自拍| 久久人人爽人人片av| 亚洲怡红院男人天堂| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 在线观看免费高清a一片| 日韩欧美 国产精品| 极品教师在线视频| 亚洲自偷自拍三级| 久久精品国产亚洲av涩爱| 插阴视频在线观看视频| 2022亚洲国产成人精品| 国产在视频线在精品| 国产高清国产精品国产三级 | 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲四区av| 精品人妻视频免费看| 99热这里只有是精品50| 国产黄色小视频在线观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 成人二区视频| 亚洲国产欧美在线一区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产在视频线精品| 免费看a级黄色片| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 久久久精品欧美日韩精品| 久久久久久久久久人人人人人人| 韩国av在线不卡| 久久久久久久久大av| 欧美日本视频| 99久久精品国产国产毛片| 欧美日韩在线观看h| 亚洲人成网站高清观看| 日本爱情动作片www.在线观看| av在线蜜桃| 午夜福利成人在线免费观看| 色哟哟·www| 亚洲经典国产精华液单| 少妇熟女欧美另类| 99久久中文字幕三级久久日本| 人妻一区二区av| 毛片女人毛片| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久久精品免费免费高清| 色播亚洲综合网| 亚洲精品视频女| 午夜久久久久精精品| 免费大片18禁| 国产午夜福利久久久久久| 国产一级毛片在线| 国产黄a三级三级三级人| 精品酒店卫生间| 午夜激情欧美在线| 最近最新中文字幕免费大全7| av在线亚洲专区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 日韩中字成人| 亚洲在线自拍视频| 免费观看无遮挡的男女| 午夜日本视频在线| 国产高清三级在线| 成人午夜高清在线视频| 久久久久久九九精品二区国产| 色尼玛亚洲综合影院| 一级二级三级毛片免费看| 日本黄大片高清| 精品久久久久久成人av| or卡值多少钱| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美日韩亚洲高清精品| 丰满乱子伦码专区| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 91精品国产九色| 夫妻午夜视频| 插逼视频在线观看| 如何舔出高潮| a级毛片免费高清观看在线播放| 老司机影院毛片| 干丝袜人妻中文字幕| 国产亚洲91精品色在线| 少妇高潮的动态图| 人妻系列 视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲色图av天堂| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 免费av观看视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美bdsm另类| 国产精品不卡视频一区二区| 精品欧美国产一区二区三| 搡女人真爽免费视频火全软件| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲性久久影院| 精品人妻熟女av久视频| 99久久中文字幕三级久久日本| 黄色配什么色好看| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲自偷自拍三级| 黄色日韩在线| 免费看日本二区| 一级毛片电影观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 美女xxoo啪啪120秒动态图|