阿爾茨海默病的影像學(xué)診斷現(xiàn)狀進(jìn)展

許松云單守勤馮玉奎董洪強(qiáng)姜濤于慶潭

(1.濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院影像科，266071；2.青島401醫(yī)院影像科，266071)

阿爾茨海默病的影像學(xué)診斷現(xiàn)狀進(jìn)展

許松云1單守勤1馮玉奎1董洪強(qiáng)1姜濤2于慶潭1

(1.濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院影像科，266071；2.青島401醫(yī)院影像科，266071)

阿爾茨海默病(AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其高發(fā)病率和較差預(yù)后為老齡化社會帶來很大的負(fù)擔(dān)。由于早期臨床干預(yù)可以改善其預(yù)后，故早期診斷就顯得尤為重要，本文就該病早期診斷的神經(jīng)影像學(xué)進(jìn)展予以綜述。

阿爾茨海默?。淮殴舱癯上?；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；體層攝影術(shù)

隨著人們壽命的延長，老年人群癡呆的患病率迅速上升，在60歲以上的人群中年齡每增加4～5歲癡呆患病率增加1倍，80歲以上年齡組逾1/3者患有癡呆。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是所有年齡組癡呆性疾病中的最常見類型。目前我國約有400萬癡呆患者，其中主要是AD病人；在美國，每年死于AD的人數(shù)超過10萬，成為繼心臟病、腫瘤和卒中之后的第四位死亡原因[1-2]。

AD的特征性病理改變包括：神經(jīng)斑(neuritic plaque)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)和基底前腦膽堿能神經(jīng)元(basal forebrain cholinergic neurons)丟失。AD確診需要腦組織活檢或尸檢，廣泛應(yīng)用的2個病理標(biāo)準(zhǔn)是Khachaturian標(biāo)準(zhǔn)和CERAD標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床資料、實驗室檢查和影像學(xué)表現(xiàn)作出的診斷[3]。除一系列生化標(biāo)記外，近年來神經(jīng)影像學(xué)在AD的診斷和鑒別診斷中的作用也越來越顯著。檢查方法主要包括兩方面，即AD的結(jié)構(gòu)影像學(xué)及功能影像學(xué)檢查。

1 AD的結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查

1.1 常規(guī)CT和MRI檢查方法 AD患者在CT和MRI上主要表現(xiàn)為腦萎縮，按照其累及部位的不同可分為灰質(zhì)和白質(zhì)萎縮，前者表現(xiàn)為腦溝和腦裂增寬、加深；后者主要是腦室擴(kuò)大。由于對AD診斷的敏感性和特異性較低，僅用于粗略評價大腦的萎縮程度并初步排除某些可引起癡呆的其他疾病，如正常顱壓性腦積水和顱內(nèi)腫瘤等[4]。

1.2 CT和MRI的定量檢查方法 包括線性和體積測量兩種。AD患者腦損害最早局限于內(nèi)嗅皮質(zhì)(entorhinal cortex)，然后擴(kuò)展到海馬和新皮質(zhì)，因此測量早期患者的內(nèi)嗅皮質(zhì)可能有益。線性測量內(nèi)嗅皮質(zhì)厚度提示AD患者內(nèi)嗅皮質(zhì)受累最早，萎縮最重[5]。因此，其對鑒別AD患者與正常老年人有一定價值。海馬萎縮的線性測量也能鑒別AD患者和健康對照者，其中以顳角寬度這一指標(biāo)敏感性較高。盡管線性測量具有簡單、易行、快速的優(yōu)點，但體積測量方法更為準(zhǔn)確。目前，應(yīng)用最為廣泛的測量法是半自動軌跡界限法(semiautomated tracing threshing method)，用于測量最早受損腦區(qū)——內(nèi)顳葉結(jié)構(gòu)，有助于疾病的早期診斷。研究顯示[6]，輕度認(rèn)知功能障礙患者內(nèi)顳葉結(jié)構(gòu)的萎縮預(yù)示著將進(jìn)展為AD。內(nèi)嗅皮質(zhì)體積的減小是AD患者敏感性的預(yù)測指標(biāo)，其準(zhǔn)確性達(dá)84%左右。最近一項研究顯示，正常人進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能障礙或AD，其海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)及整個大腦每年的萎縮率比生理退化者嚴(yán)重；輕度認(rèn)知功能障礙轉(zhuǎn)化為AD者，其腦萎縮程度比輕度認(rèn)知功能障礙穩(wěn)定者嚴(yán)重；AD進(jìn)展迅速者腦萎縮程度比進(jìn)展緩慢者嚴(yán)重[7]。另一項測量腦萎縮的方法基于體元的形態(tài)測量(voxel-based morphometry，VBM)法顯示，輕度認(rèn)知功能障礙患者內(nèi)顳葉灰質(zhì)減少是其特征，而更廣泛的皮質(zhì)灰質(zhì)減少可能是AD的特點。

由于解剖性測量結(jié)果受個體差異、年齡、病程以及疾病嚴(yán)重程度等多種因素的影響，因此使其對AD的診斷受到一定程度的限制，應(yīng)結(jié)合臨床和腦功能影像學(xué)綜合分析，作出判斷。

2 AD的功能影像學(xué)檢查

腦的功能影像學(xué)檢查能夠幫助我們觀察到AD患者主要的病理學(xué)特征——神經(jīng)元丟失、神經(jīng)原纖維纏結(jié)沉積、膽堿能耗竭、老年斑等，有利于理解AD的病理生理學(xué)機(jī)制。由于大腦局部病變早期常是血流及代謝活動的改變，后期才是結(jié)構(gòu)的變化，所以要早期發(fā)現(xiàn)大腦局部的變化，功能影像學(xué)技術(shù)在辨認(rèn)疾病早期的病理變化上較傳統(tǒng)CT和MRI有一定的優(yōu)勢[8]。功能影像學(xué)技術(shù)包括單光子發(fā)射計算機(jī)體層顯像技術(shù)(SPECT)和正電子發(fā)射計算機(jī)體層顯像技術(shù)(PET)以及功能性磁共振成像(fMRI)、磁共振波譜成像(MRS)等。

2.1 SPECT檢測技術(shù) SPECT可通過檢測腦組織對親脂性的示蹤劑如99mTC-六甲基丙烯氨 (HMPAO)或N-異丙基-P-碘苯丙氨的攝取情況來評價相對腦血流灌注量，進(jìn)而反映腦功能情況。

SPECT研究顯示[9]，最終演變?yōu)锳D的輕度認(rèn)知功能障礙患者后扣帶回皮質(zhì)低灌注，該部位的低灌注預(yù)示著進(jìn)展為AD的危險性很大。和正常組織相比，AD患者顳頂葉的灌注減低，基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦基本不受影響，這是AD的特征性表現(xiàn)，在疾病早期可發(fā)現(xiàn)此變化，且灌注異常和認(rèn)知障礙相平行。

2.2 PET檢測 PET是一種借助掃描放射性示蹤劑在人體內(nèi)活動，獲取細(xì)胞活動或代謝信息，并用以成像的核醫(yī)學(xué)檢查方法，也是目前應(yīng)用最廣泛的分子影像學(xué)技術(shù)。是根據(jù)神經(jīng)元活動與葡萄糖代謝和腦血流密切相關(guān)的特性，通過靜脈注射放射性核素如18氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)評估大腦的葡萄糖代謝和腦血流灌注。根據(jù)探測的γ射線形成腦的PET影像[10]。

PET在AD的神經(jīng)影像學(xué)方面主要有兩種運(yùn)用：用于測定靜息狀態(tài)下腦代謝以及激活狀態(tài)下腦代謝。靜息狀態(tài)下，PET觀察顯示輕度認(rèn)知功能障礙患者低代謝區(qū)僅局限在內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬部位，內(nèi)嗅皮質(zhì)低代謝能有效地將輕度認(rèn)知功能障礙患者從正常人中區(qū)分出來，內(nèi)嗅皮質(zhì)代謝率較低的正常人發(fā)展為輕度認(rèn)知功能障礙的危險性增加。而AD患者則表現(xiàn)為新皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)及后扣帶回部位的腦血流減少、葡萄糖代謝降低，左、右可不對稱。兩側(cè)枕葉、中央前、后回、皮質(zhì)下基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦等部位葡萄糖代謝影響相對較小。代謝降低出現(xiàn)在頂葉、顳葉皮質(zhì)，然后擴(kuò)展到額葉前區(qū)。典型的過程首先影響頂葉上部，然后向前、向后擴(kuò)展，影響頂葉前部、顳葉上部及額葉前區(qū)。這些低代謝區(qū)與認(rèn)知缺損相關(guān)[11-12]。

PET測定大腦的葡萄糖代謝率主要反映神經(jīng)突觸活性。AD患者葡萄糖代謝缺陷的嚴(yán)重程度與尸檢發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元脫失及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生的程度密切相關(guān)，與認(rèn)知障礙的程度相平行。

和SPECT相比，PET反映的代謝缺陷更準(zhǔn)確，能敏感地發(fā)現(xiàn)更早期的AD患者。在患者沒有明顯認(rèn)知障礙、行為改變前，只是主訴記憶力下降時，PET檢查就能發(fā)現(xiàn)這些患者的顳頂葉及扣帶回區(qū)域葡萄糖代謝率降低，以扣帶回最為顯著[13]。

用認(rèn)知激活試驗研究PET的代謝改變，分析代謝與認(rèn)知功能的關(guān)系，可有助于發(fā)現(xiàn)AD患者局部腦組織代謝降低與行為、語言、視覺空間功能障礙的相關(guān)性。

有研究顯示[2]，在認(rèn)知激活試驗執(zhí)行相同任務(wù)時，早期AD患者同與年齡匹配的正常對照組相比，被激活腦區(qū)范圍加大，局部腦血流增加。推測患者系通過代償機(jī)制來彌補(bǔ)受累區(qū)域的功能。

最近，新的PET示蹤劑18F-FDDNP作為分子影像探針，具有高度脂溶性，能透過血腦屏障，聚積于大腦皮質(zhì)的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)沉積區(qū)域，主要是結(jié)合到Aβ1-40上，通過PET顯像，其診斷準(zhǔn)確率達(dá)70%～90%，在認(rèn)知功能下降的臨床征象出現(xiàn)前，18F-FDDNP-PET就能對AD患者進(jìn)行早期診斷。并能動態(tài)觀察疾病的變化和藥物干預(yù)后的療效[14]。

由于PET的檢查費用高、過程繁瑣且有放射性，使其臨床應(yīng)用受到一定限制，不過其診斷價值越來越被廣泛認(rèn)可。

2.3 磁共振波譜(MRS)檢測 外加磁場對電子的作用會引起原子核位置的微小變化，即“化學(xué)位移”。后者可使原來具有固定的共振原子核所產(chǎn)生的頻率發(fā)生少許變化，以波譜形式表現(xiàn)出來，即MRS，將MRI提供的窨信息及MRS提供的化學(xué)信息綜合即得到磁共振波譜成像[15]。MRS是利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，無創(chuàng)性地測量活體腦組織中的某些化學(xué)物質(zhì)，提供相關(guān)代謝信息的功能性成像技術(shù)。目前通過1H-MRS或31P-MRS技術(shù)對活體特定區(qū)域腦組織的代謝和生化進(jìn)行研究，常用觀察指標(biāo)有N-乙酰天冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌醇(inositol)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)、谷氨酰酸(Gln)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)等。N-乙酰天冬氨酸主要位于神經(jīng)元的線粒體內(nèi)，被認(rèn)為是神經(jīng)元和神經(jīng)軸突的內(nèi)源性標(biāo)志物；膽堿與細(xì)胞膜磷脂代謝有關(guān)，反映腦組織內(nèi)總的膽堿含量；肌醇是磷脂酰肌醇和二磷酸磷脂酰肌醇的前體物，是腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物；總肌酸包括肌酸和磷酸肌酸，含量比較穩(wěn)定，被用作為對照物[16]。

聯(lián)合應(yīng)用MRI測量海馬容積和MRS測定代謝物可能進(jìn)一步提高對AD的早期診斷率，但MRS由于技術(shù)的原因，目前在AD的鑒別診斷方面特異度仍較低，僅作為輔助研究工具。

2.4 fMRI檢查 應(yīng)用MR成像技術(shù)檢測大腦在接受各種刺激和任務(wù)時，腦功能區(qū)的活動引起的腦灌注變化，用于皮質(zhì)活動的功能定位，對局部區(qū)域腦的活動進(jìn)行評價[17]。目前fMRI技術(shù)以磁對比劑或以血氧水平依賴(blood-oxygenation-level-dependent，BOLD)對比增強(qiáng)成像的敏感效應(yīng)為基礎(chǔ)。由于fMRI具有較好的時間空間分辨力、無創(chuàng)性和可重復(fù)性的特點，且沒有放射性，可與認(rèn)知功能檢查同時進(jìn)行，是評價記憶障礙患者的一個極具潛力的方法。

2.5 灌注成像檢查(MR perfusion imaging，MRP) MR灌注成像是利用靜脈團(tuán)注射磁性對比劑來測量相對腦血流量(rCBF)、相對腦血容量(rCBV)和平均通過時間(MTT)等血流動力學(xué)參數(shù)，用于觀察腦的微循環(huán)灌注量[18]。常用的對比劑可分為內(nèi)源性(如動脈水)和外源性(如Gd-DTPA)兩種。磁共振灌注成像和SPECT、PE的檢查結(jié)果有可比性，但是MR灌注成像具有檢查時間較短，無需注入放射性核素，可以重復(fù)檢查等優(yōu)點。近期新開發(fā)的動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于臨床，該技術(shù)保留了對比劑增強(qiáng)灌注成像的優(yōu)勢，同時不需要對比劑，實現(xiàn)真正無創(chuàng)性檢查，而且與SPECT、PET結(jié)果較為一致：AD組右側(cè)頂下小葉、雙側(cè)扣帶回后部及雙側(cè)額中回出現(xiàn)低灌注，與正常對照組比較，MCI組的右側(cè)頂下小葉低灌注。

2.6 磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像 (diffusion-weighted imaging，DWI) 是通過測量水分子擴(kuò)散運(yùn)動的情況來反映組織細(xì)胞水平的變化。用表觀擴(kuò)散系數(shù) (apparent diffusion coefficient，ADC)描述組織擴(kuò)散運(yùn)動的改變。

有研究顯示[19]，AD患者在海馬、顳葉、扣帶回和頂葉白質(zhì)的ADC高于正常對照組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，可能與軸索變性、髓鞘脫失，減少了對水分子擴(kuò)散的束縛有關(guān)。但DWI測量海馬區(qū)ADC值的敏感性不高，使其應(yīng)用受限。最近，有報道報告DWI技術(shù)能幫助預(yù)測輕度認(rèn)知功能障礙患者向AD進(jìn)展的狀況。

新近在DWI技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展的擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)可以跟蹤腦白質(zhì)纖維束的變化，發(fā)現(xiàn)AD患者整個腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)除了運(yùn)動束相對不受累外，其他部位均遭受破壞，但作為診斷工具，對早期AD的診斷價值不大。

3 結(jié)論

今天，在全世界任何角落，AD都不會被認(rèn)為是一種單純的神經(jīng)科疾病，其帶來的社會問題和潛在影響值得社會矚目。隨著醫(yī)學(xué)影像革命浪潮的到來，影像學(xué)對這種病變的準(zhǔn)確診斷和早期發(fā)現(xiàn)已經(jīng)具有不可替代的地位。隨著影像學(xué)有關(guān)新技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，并結(jié)合臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理學(xué)測試及生物學(xué)指標(biāo)，必將提高AD診斷的準(zhǔn)確率及早期檢出率，為指導(dǎo)治療提供幫助。

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