細(xì)胞因子與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

張魏巍, 傅 強(qiáng), 李志樑

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院心內(nèi)科, 廣州 510282）

心力衰竭（heart failure, 簡稱心衰, HF）是一種復(fù)雜的臨床癥候群。隨著其發(fā)病率和死亡率的逐年增加, 人們對其發(fā)病機(jī)制及病理生理過程的研究亦不斷深入。在20世紀(jì)60至70年代, HF被認(rèn)為是心肌“機(jī)械泵”的衰竭, 據(jù)此理論對HF的患者給予強(qiáng)心、利尿治療。到80年代, 隨著心衰神經(jīng)內(nèi)分泌激素模型的闡述, HF的治療發(fā)展到應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等的新階段; 使HF的治療不再局限于癥狀的改善, 而是從其病理生理過程中去干預(yù)、延緩其進(jìn)展。到90年代, 自腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）被發(fā)現(xiàn)在 HF患者循環(huán)中明顯升高以來, 細(xì)胞因子與心衰關(guān)系的研究成為熱點(diǎn), 并逐步提出了 HF的“細(xì)胞因子假說”[1]。

1 HF病程中炎癥免疫反應(yīng)激活及細(xì)胞因子產(chǎn)生的機(jī)制

HF中免疫反應(yīng)的激活是細(xì)胞因子產(chǎn)生的基礎(chǔ)。但免疫激活的機(jī)制目前還不明確, 主要有以下幾種假說。（1）衰竭心肌本身作為抗原激活免疫反應(yīng), 是細(xì)胞因子的初始來源。心肌梗死或心肌機(jī)械應(yīng)力刺激下產(chǎn)生大量細(xì)胞因子, 參與到衰竭心肌的重構(gòu)中[2,3]。但是細(xì)胞因子并不是局限在心肌組織, 循環(huán)中同樣存在大量的細(xì)胞因子, 且相關(guān)實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)TNF-α從心肌組織向周圍釋放的證據(jù)[4]。（2）缺血缺氧應(yīng)激。HF患者心臟泵出的有效循環(huán)血量不能滿足機(jī)體的需要, 繼發(fā)機(jī)體器官缺血、缺氧。機(jī)體組織暴露于缺氧環(huán)境中誘發(fā)了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。（3）Anker等提出“內(nèi)毒素-細(xì)胞因子”假說。慢性 HF患者由于腸系膜靜脈充血, 增加了腸壁的滲透性, 進(jìn)而腸道細(xì)菌增殖、移位并釋放大量內(nèi)毒素; 轉(zhuǎn)移到循環(huán)的內(nèi)毒素與 CD14結(jié)合, 激活免疫反應(yīng)[5,6]。（4）繼發(fā)于神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活和自主神經(jīng)功能紊亂[4,7,8]。此外, 有研究表明循環(huán) Tregs活性和PBMCs上Foxp3的表達(dá)可以抑制CD4+CD25+T細(xì)胞增值和減弱促炎細(xì)胞因子分泌的功能; 而在慢性HF患者循環(huán)中, Tregs活性和PBMCs上Foxp3表達(dá)明顯降低, 并且獨(dú)立于HF的病因，提示Tregs功能失調(diào)可能是CHF患者免疫激活的機(jī)制[9]。還有單核細(xì)胞激活、TLR受體-NF-κB通路等亦有參與到炎癥免疫反應(yīng)的激活中[10]。

需要指出的是, 炎癥免疫激活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生是繼發(fā)于HF、還是為HF的誘因, 目前并不清楚。但是其在HF病理生理過程中的作用已不容置疑。

2 細(xì)胞因子在心肌重構(gòu)中的作用

心肌重構(gòu)是 HF的根本機(jī)制。在宏觀上表現(xiàn)為心肌重量增加、心室擴(kuò)張、心肌收縮力下降、室壁變薄等; 在微觀上貫穿著心肌胚胎基因的激活、心肌細(xì)胞的生長、凋亡、自我吞噬、細(xì)胞外基質(zhì)的沉積等。間質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）被認(rèn)為是最重要的間質(zhì)重構(gòu)介質(zhì)[11]。動物實(shí)驗(yàn)表明, TNF-α和白細(xì)胞介素（interleukin, IL）-1β可以調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞增殖及以MMP為主的心肌間質(zhì)重構(gòu)酶的活性[12,13], 從而促進(jìn)心肌重構(gòu)。NF-κB是多種炎癥細(xì)胞因子發(fā)揮作用的下游通路之一, 研究顯示, 核因子（nuclear factor, NF）-κB p65的持續(xù)激活可以通過促炎、促纖維化、促凋亡而加速心肌重構(gòu)[14]。

心肌組織中存在大量炎癥細(xì)胞因子的表達(dá), 同時(shí), 機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)中亦存在細(xì)胞因子水平的變化,并已有大量研究對其在 HF的嚴(yán)重性、預(yù)后及治療等方面的作用進(jìn)行探討。

3 循環(huán)中細(xì)胞因子與HF的關(guān)系

3.1 循環(huán)中細(xì)胞因子水平在HF中的變化

SOLVD和 VEST[15]等一系列經(jīng)典臨床研究發(fā)現(xiàn), HF患者外周血中各種促炎細(xì)胞因子水平明顯升高, 主要包括TNF-α, IL-6, IL-1β及其受體, 并且其水平變化與心功能分級密切相關(guān)。近年, IL-9及IL-1受體家族成員ST2等細(xì)胞因子亦被發(fā)現(xiàn)在HF患者血漿中水平明顯升高, 而 IL-33/ST2信號也已明確參與到心肌纖維化、心肌重構(gòu)過程中[16,17]。同時(shí), 大量研究亦發(fā)現(xiàn), HF特別是心功能嚴(yán)重惡化的患者,血漿中抗炎細(xì)胞因子水平亦有顯著變化, 包括 IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）, IL-10, IL-5, IL-7, 干擾素（interferon, IFN）-γ及IL-6-gp130信號通路等[4,18]。在一些環(huán)境下, TNF-α也可以發(fā)揮心肌保護(hù)的作用,特別在NF-κB參與的下游通路中[4]。

隨著對 HF中炎癥免疫反應(yīng)研究的深入, 人們發(fā)現(xiàn), 在HF早期、甚至無癥狀左室收縮功能不全患者的外周血中即可檢測到細(xì)胞因子水平的變化, 并且與左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）及病情發(fā)展密切相關(guān)[19]。Hudzik等[20]觀察了血漿中IL-6水平與無癥狀左室收縮功能障礙的程度關(guān)系, 發(fā)現(xiàn)IL-6水平和LVEF及發(fā)展為HF的時(shí)間呈顯著的負(fù)性相關(guān)。

3.2 促炎細(xì)胞因子與HF預(yù)后的預(yù)測

2003年的 Health ABC研究觀察血漿 IL-6,TNF-α及 C-反應(yīng)蛋白（c-reactive protein, CRP）水平與冠心病、猝死、充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）等心血管事件的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn), 血漿IL-6水平與三個終點(diǎn)事件發(fā)生均密切相關(guān), TNF-α水平與冠心病和CHF密切相關(guān), CRP水平與CHF密切相關(guān)。聯(lián)合檢測IL-6, TNF-α和CRP可以顯著提高心血管事件的預(yù)測效率[21]。Framingham心臟研究和近期另一組Health ABC研究[22,23]觀察了老年無HF病史群體, 發(fā)現(xiàn)血漿IL-6, TNF-α及CRP水平與發(fā)展為 CHF的幾率呈明顯正性相關(guān)。 Niizeki等[24]同時(shí)檢測7種CHF的預(yù)測標(biāo)志物（包括腦鈉肽、尿酸、鈉、血紅蛋白、肌酐、肌酐清除率、hs-CRP）在CHF患者血漿中的水平, 并提出聯(lián)合檢測可以有效增加心臟事件預(yù)測的準(zhǔn)確性。近年來成為心血管疾病研究熱點(diǎn)之一的 PTX3, 亦被提出是心臟事件的獨(dú)立預(yù)測因素[25]。

可以看出, 對循環(huán)細(xì)胞因子水平進(jìn)行檢測有助于 HF等心血管事件發(fā)生的預(yù)測; 而細(xì)胞因子的聯(lián)合檢測較單一細(xì)胞因子可以明顯提高預(yù)測的準(zhǔn)確性、增加HF不良預(yù)后的預(yù)測效能、有助于HF的危險(xiǎn)分層。

3.3 細(xì)胞因子應(yīng)用于HF的治療

衰竭心肌本身可以檢測到細(xì)胞因子表達(dá)的變化;HF患者循環(huán)中亦存在細(xì)胞因子水平的變化, 并且與心功能、預(yù)后、危險(xiǎn)分層密切相關(guān)。這些均提示, 抗炎治療可能成為HF治療的新方向。而其他炎癥性疾病抗炎治療的明確療效為HF的抗炎治療提供了良好的應(yīng)用平臺。

隨著“細(xì)胞因子假說”的建立, 特異性抗細(xì)胞因子的治療成為研究熱點(diǎn)。RENAISSANCE,RECOVER和ATTACH試驗(yàn)[26,27]分別觀察益賽普（重組人TNF受體蛋白）和英夫利息單抗（免疫球蛋白-G1的人鼠嵌合單克隆抗體）用于HF治療的療效, 均以沒有臨床療效而告終?？筎NF治療的失敗引發(fā)了學(xué)者們的思考, 對其治療失敗的解釋也眾說紛紜。包括藥物劑量、人群納入、藥物相互作用, 或其治療中補(bǔ)體的介入, 誘發(fā)細(xì)胞溶解, 進(jìn)而加重HF心衰進(jìn)展[28,29]等。

其實(shí), 特異性抗TNF-α治療的失敗卻從另一方面證實(shí)了“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡”這一概念[15]。首先,HF中細(xì)胞因子的產(chǎn)生是一個復(fù)雜的過程, 機(jī)制仍尚未明了。接著, 細(xì)胞因子按照其對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制, 又可分為促炎和抗炎兩類, 且兩者在某些情況下又可相互轉(zhuǎn)化。其次, 在細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用的信號通路亦錯綜復(fù)雜。再者, 與HF病理生理過程密切相關(guān)的新的細(xì)胞因子、及其信號通路、受體不斷被發(fā)現(xiàn)。除此之外, HF中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在機(jī)體的平衡狀態(tài)還與機(jī)體其他系統(tǒng)、反應(yīng)等密切相關(guān)[30]。如此龐大復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò), 其平衡在HF中發(fā)揮關(guān)鍵作用。單一的細(xì)胞因子抗體不可能改善不平衡的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò), 甚至?xí)埂疤炱健眱A斜的更為嚴(yán)重。

于是, 研究者們將思路轉(zhuǎn)到廣譜抗炎、免疫調(diào)節(jié)治療策略。增強(qiáng)自身對損傷心肌的耐受性、調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)、穩(wěn)定機(jī)體的炎癥狀態(tài), 成為目前CHF抗炎治療的新視點(diǎn)。并在某些方面取得肯定的結(jié)果。

有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 服用他汀類藥物可以降低HF患者循環(huán)中TNF-α, IL-6等炎癥細(xì)胞因子的水平, 改善心臟功能[31]。在一個小規(guī)模、前瞻性臨床研究中發(fā)現(xiàn), 給予免疫吸附治療可以在一定程度上改善LVEF、減少左室內(nèi)徑[32]。Celacade療法應(yīng)用于輕度HF患者, 可以在一定程度上改善HF癥狀[33]。

綜合看來, 廣譜抗炎、免疫調(diào)節(jié)治療較特異性抗TNF-α治療顯示出較為明朗的應(yīng)用前景。但是, 免疫調(diào)節(jié)治療距離真正應(yīng)用到臨床還很遙遠(yuǎn)。

綜上所述, 細(xì)胞因子在 HF這一復(fù)雜病理生理過程中發(fā)揮了重要調(diào)節(jié)作用, 通過與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、內(nèi)皮功能等多系統(tǒng)相互作用, 影響HF的發(fā)病和進(jìn)展。HF患者循環(huán)中發(fā)現(xiàn)了大量的細(xì)胞因子及其受體和下游信號等。它們與左室收縮功能、心功能情況密切相關(guān), 聯(lián)合檢測循環(huán)中細(xì)胞因子的水平能顯著提高 HF預(yù)后預(yù)測和危險(xiǎn)分層的準(zhǔn)確性。而針對HF炎癥免疫激活的治療, 目前試驗(yàn)取得的結(jié)果并不令人滿意。仍應(yīng)繼續(xù)深入認(rèn)識“細(xì)胞因子假說”、完善“細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡”, 以將其用于臨床, 為HF的診斷、治療等提供依據(jù)。

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